Prevención del cáncer de seno (mama) (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Prevención del cáncer de seno (mama) (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Intervenciones con pruebas suficientes de riesgo menor de cáncer de mama

Moduladores selectivos del receptor de estrógeno: beneficios

Sobre la base de pruebas sólidas, el tamoxifeno y el raloxifeno reducen la incidencia de cáncer de mama en las mujeres posmenopáusicas; el tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer de mama en las mujeres premenopáusicas de riesgo alto. Los efectos que se observan con el tamoxifeno y el raloxifeno permanecen por varios años después de la descontinuación del tratamiento activo; se observa una mayor duración del efecto con el tamoxifeno que con el raloxifeno.[4]

Los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (MSRE) redujeron todas las fracturas, lo que se observó, principalmente, con el raloxifeno, pero no con el tamoxifeno. Se observó una reducción de las fracturas vertebrales (34 %) y una pequeña reducción de las fracturas extravertebrales (7 %).[4]

Magnitud del efecto: el tamoxifeno redujo la incidencia de cáncer de mama en mujeres de riesgo alto de cerca de 30 a 50 % al cabo de 5 años de tratamiento, pero solo para el cáncer positivo al receptor de estrógeno (RE-positivo) y el carcinoma ductal in situ (CDIS). La reducción en el cáncer de mama invasivo RE-positivo se mantuvo aproximadamente en este nivel durante por lo menos 16 años después de comenzar el tratamiento y 11 años después del cese del tamoxifeno. No hubo pérdida del efecto entre los años 10 y 16 después de comenzar el tamoxifeno (por 5 años) en comparación con los años 0 a 10. No hubo ningún efecto en la mortalidad por cáncer de mama.[5]

Diseño del estudio: ECA.
Validez interna: buena.
Congruencia: buena.
Validez externa: buena.

Moduladores selectivos del receptor de estrógeno: perjuicios

Sobre la base de pruebas sólidas, el tratamiento con tamoxifeno aumenta el riesgo de cáncer de endometrio, el cual fue obvio en los primeros 5 años de seguimiento, pero no más allá; de episodios vasculares trombóticos (es decir, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular y trombosis venosa profunda) y de cataratas. Muchos de estos riesgos se reducen luego de descontinuar el tratamiento activo con tamoxifeno. Sobre la base de pruebas sólidas, el raloxifeno también aumenta el riesgo de embolia pulmonar venosa y de trombosis venosa profunda, pero no de cáncer de endometrio.

Magnitud del efecto: en un metanálisis, se mostró un RR de 2,4 (IC 95 %, 1,5–4,0) para el cáncer de endometrio y 1,9 (IC 95 %, 1,4–2,6) para episodios tromboembólicos venosos. En el metanálisis, se mostró que el cociente de riesgos instantáneos (CRI) del cáncer de endometrio fue de 2,18 (IC 95 %, 1,39–3,42) para el tamoxifeno y de 1,09 (IC 95 %, 0,74–1,62) para el raloxifeno. En general, el CRI de episodios tromboembólicos venosos fue de 1,73 (IC 95 %, 1,47–2,05). Los perjuicios fueron mucho más altos para las mujeres mayores de 50 años que para las mujeres más jóvenes.

Diseño del estudio: ECA.
Validez interna: buena
Congruencia: buena.
Validez externa: buena.

Inhibidores o inactivadores de la aromatasa: beneficios

Sobre la base de pruebas sólidas, los inhibidores o inactivadores de la aromatasa (IA) reducen la incidencia de cánceres de mama nuevos en las mujeres posmenopáusicas con un riesgo mayor.

Magnitud del efecto: luego de una mediana de seguimiento de 35 meses, las mujeres de 35 años o más con al menos un factor de riesgo (> 60 años, riesgo de Gail a 5 años >1,66 % o CDIS con mastectomía) y que tomaron 25 mg de exemestano diario tuvieron menor riesgo de cáncer de mama invasivo (CRI, 0,35; IC 95 %, 0,18–0,70). La reducción del riesgo absoluto en 35 meses consistió en evitar 21 cánceres en un total de 2280 participantes. El número que es necesario tratar fue de alrededor de 100.[6]

Diseño del estudio: un ECA.
Validez interna: buena.
Congruencia: un estudio de mujeres sin antecedentes de cáncer de mama, pero congruentes con los ECA de mujeres con antecedentes de este cáncer.
Validez externa: buena en las mujeres que satisficieron los criterios de inclusión.

Inhibidores o inactivadores de la aromatasa: perjuicios

Sobre la base de pruebas razonables de un solo ECA con 4560 mujeres por más de 35 meses, el exemestano se relaciona con sofocos y fatiga, pero no con fracturas, osteoporosis o episodios cardiovasculares, en comparación con el placebo.[6,7]

Magnitud del efecto: el aumento absoluto de los sofocos fue de 8 % y el aumento absoluto de la fatiga fue de 2 %.

Diseño del estudio: un ECA.
Validez interna: buena.
Congruencia: buena.
Validez externa: buena en las mujeres que satisfacen los criterios de inclusión.

Mastectomía profiláctica: beneficios

Sobre la base de pruebas sólidas, la mastectomía profiláctica bilateral reduce el riesgo de cáncer de mama en mujeres con antecedentes familiares marcados y la mayoría disminuye su ansiedad por el riesgo de cáncer de mama. No hay estudios que examinen los resultados de los cánceres de mama en mujeres que se someten a mastectomía profiláctica contralateral luego de una cirugía por cáncer de mama ipsilateral.

Magnitud del efecto: el riesgo de cáncer de mama luego de una mastectomía profiláctica bilateral en mujeres con riesgo alto se reduce hasta en 90 %, pero es posible que los diseños de estudios publicados sobreestimaran el resultado.

Diseño del estudio: pruebas obtenidas de estudios de cohortes, y de casos y controles.
Validez interna: buena.
Congruencia: buena.
Validez externa: buena.

Ooforectomía profiláctica o ablación ovárica: beneficios

Sobre la base de pruebas sólidas, las mujeres premenopáusicas con mutaciones en el gen BRCA que se someten a ooforectomía profiláctica tienen una incidencia más baja de cáncer de mama. De modo similar, la ooforectomía o ablación ovárica se relaciona con una disminución de la incidencia del cáncer de mama en las mujeres premenopáusicas normales y en aquellas con mayor riesgo de cáncer de mama como consecuencia de la irradiación torácica.

Magnitud del efecto: la incidencia del cáncer de mama disminuye en 50 %, pero es posible que los diseños de estudios publicados sobreestimaran el resultado.

Diseño del estudio: estudios de observación, de cohortes o de casos y controles.
Validez interna: buena.
Congruencia: buena.
Validez externa: buena.

Ooforectomía profiláctica o ablación ovárica: perjuicios

Sobre la base de pruebas sólidas, la castración puede causar un inicio abrupto de los síntomas menopáusicos, como sofocos, insomnio, ansiedad y depresión. Los efectos a largo plazo incluyen disminución de la libido, sequedad vaginal y reducción de la densidad mineral ósea.

Magnitud del efecto: casi todas las mujeres presentan algunas perturbaciones del sueño, cambios de humor, sofocos y desmineralización ósea, pero la gravedad de estos síntomas varía mucho.

Diseño del estudio: estudios de observación, de cohortes o de casos y controles.
Validez interna: buena.
Congruencia: buena.
Validez externa: buena.

Bibliografía

Boyd NF, Martin LJ, Rommens JM, et al.: Mammographic density: a heritable risk factor for breast cancer. Methods Mol Biol 472: 343-60, 2009. [PUBMED Abstract]
McCormack VA, dos Santos Silva I: Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15 (6): 1159-69, 2006. [PUBMED Abstract]
Col: Breast cancer and breastfeeding: collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries, including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease. Lancet 360 (9328): 187-95, 2002. [PUBMED Abstract]
Cuzick J, Sestak I, Bonanni B, et al.: Selective oestrogen receptor modulators in prevention of breast cancer: an updated meta-analysis of individual participant data. Lancet 381 (9880): 1827-34, 2013. [PUBMED Abstract]
Cuzick J, Sestak I, Cawthorn S, et al.: Tamoxifen for prevention of breast cancer: extended long-term follow-up of the IBIS-I breast cancer prevention trial. Lancet Oncol 16 (1): 67-75, 2015. [PUBMED Abstract]
Goss PE, Ingle JN, Alés-Martínez JE, et al.: Exemestane for breast-cancer prevention in postmenopausal women. N Engl J Med 364 (25): 2381-91, 2011. [PUBMED Abstract]
Maunsell E, Goss PE, Chlebowski RT, et al.: Quality of life in MAP.3 (Mammary Prevention 3): a randomized, placebo-controlled trial evaluating exemestane for prevention of breast cancer. J Clin Oncol 32 (14): 1427-36, 2014. [PUBMED Abstract]

Descripción de las pruebas

Incidencia y mortalidad

Con un cálculo de 268 600 casos previstos, el cáncer de mama será la neoplasia maligna extracutánea diagnosticada con mayor frecuencia en las mujeres de los Estados Unidos en 2019.[1] También en 2019, el cáncer de mama causará la muerte de casi 41 760 mujeres, por lo que ocupará el segundo lugar tras el cáncer de pulmón como causa de mortalidad por cáncer en las mujeres. El cáncer de mama también se presenta en los hombres y se calcula que, en 2019, se diagnosticarán 2670 casos nuevos.[1] A pesar de una tendencia previa a largo plazo de un aumento gradual en la incidencia del cáncer de mama en las mujeres, los datos del Surveillance, Epidemiology, and End Results Program revelan una disminución de la mortalidad por cáncer de mama de 1,8 % por año de 2007 a 2016.[1,2]

El principal factor de riesgo del cáncer de mama es la edad avanzada. La probabilidad de que una mujer de 30 años reciba un diagnóstico de cáncer en los siguientes 10 años es de 1 en 250, mientras que la probabilidad de una mujer de 70 años es de 1 en 27.[3]

La incidencia de cáncer de mama y el riesgo de mortalidad también varían según la ubicación geográfica, la cultura, la raza y la posición socioeconómica. En comparación con otras etnias, las mujeres blancas tienen una incidencia más alta de cáncer de mama que se puede atribuir, en parte, a la conducta de someterse a exámenes de detección. No obstante, las tasas de incidencia de cáncer de mama aumentaron un poco en las mujeres negras: 0,3 % por año entre 2005 y 2014, lo que derivó en una convergencia de las tasas de las personas de raza negra con las de raza blanca.[4,5]

El examen de detección por mamografía disminuye la mortalidad por cáncer de mama al identificar los casos para su tratamiento en estadio temprano. Sin embargo, los exámenes de detección también identifican más casos que se volverían sintomáticos en la vida de una mujer, por lo tanto, los exámenes de detección aumentan la incidencia de los cánceres de mama. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Sobrediagnóstico en el sumario del PDQ Exámenes de detección del cáncer de mama).

Características etiológicas y patogénicas del cáncer de mama

El cáncer de mama se forma cuando se presenta una serie de mutaciones genéticas.[6] Inicialmente, las mutaciones no cambian el aspecto histológico del tejido, pero las mutaciones acumuladas producirán hiperplasia, displasia, carcinoma in situ y, a la larga, cáncer invasivo.[7] Mientras más tiempo vive una mujer, se presentan más mutaciones somáticas y mayores son las probabilidades de que estas produzcan poblaciones celulares que se convertirán en neoplasias malignas. El estrógeno y la progestina causan crecimiento y proliferación de células mamarias al parecer mediante factores de crecimiento, como el factor de crecimiento transformante (FCT)-α.[8] Es posible que estas hormonas, sean endógenas o exógenas, promuevan promover la formación y la proliferación de células de cáncer de mama.

Las variaciones internacionales en las tasas de cáncer de mama se pueden explicar por las diferencias de las características genéticas, los factores reproductivos, la alimentación, el ejercicio y el patrón de sometimiento a los exámenes de detección. Algunos de estos factores son modificables, como lo prueba la observación de que los inmigrantes japoneses en los Estados Unidos aumentan el riesgo de cáncer de mama de los índices bajos de Japón a los índices altos de los Estados Unidos en dos generaciones.[9-11]

Estrógeno endógeno

Muchos de los factores de riesgo de cáncer de mama indican que una exposición más prolongada a los estrógenos endógenos cumple una función en la formación de la enfermedad. Las mujeres que presentaron la menarquia a los 11 años o más tienen alrededor de 20 % más de probabilidades de cáncer de mama que las que lo hicieron a los 14 años o más.[12-14] Las mujeres que presentan menopausia tardía también presentan un aumento de riesgo. Las mujeres con cáncer de mama tienden a tener concentraciones más altas de estrógeno y andrógeno endógenos.[14-18]

Por el contrario, las mujeres que presentan menopausia prematura tienen un riesgo menor de cáncer de mama. Tras la ablación ovárica, el riesgo de cáncer de mama se puede reducir hasta en 75 % según la edad, el peso y la cantidad de partos; la reducción más marcada se presenta en las mujeres jóvenes, delgadas y nulíparas.[19-22] La extirpación de un ovario reduce también el riesgo de cáncer de mama, pero en un menor grado que la extirpación de ambos ovarios.[23]

Otros cambios hormonales también influyen en el riesgo de cáncer de mama. (Para obtener más información, consultar las subsecciones sobre Embarazo temprano y Lactancia en la sección de este sumario sobre Factores con pruebas suficientes de menor riesgo de cáncer de mama).

La interacción de las concentraciones de estrógeno endógeno, las concentraciones de insulina y la obesidad, que inciden en el riesgo de cáncer, no se comprende del todo, pero indica estrategias de intervención para disminuir el riesgo. Es probable que los factores de riesgo reproductivos interaccionen con genotipos predisponentes. Por ejemplo, en el Nurses’ Health Study,[24] se observaron relaciones entre la edad del primer parto, la menarquia y la menopausia, y la formación del cáncer de mama solo en mujeres sin antecedentes familiares de este cáncer en la madre o una hermana.

Riesgo heredado

El riesgo de cáncer de mama aumenta en las mujeres con antecedentes familiares, sobre todo si afecta a familiares de primer grado.[24] A fin de cuantificarlo, se presentaron los siguientes modelos de evaluación del riesgo derivados de bases de datos, estudios de cohortes y de casos y controles:

Hay alelos anormales específicos que se relacionan con alrededor de 5 % de los cánceres de mama. (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Genetics of Breast and Gynecologic Cancers). Las mutaciones en los genes BRCA se heredan de forma autosómica dominante y tienen penetrancia muy alta como causa del cáncer, a menudo a una edad más temprana.[25-27] Los antecedentes familiares y la localización de la mutación en el gen BRCA1 o BRCA2 quizás contribuyan al riesgo de presentación del cáncer entre quienes tienen una predisposición heredada al cáncer de mama.[28] El riesgo de por vida de cáncer de mama es de 55 a 65 % para las portadoras de la mutación en BRCA1 y de 45 a 47 % para las portadoras de la mutación en BRCA2.[29,30] En comparación, el riesgo de por vida de cáncer de mama para la población general es de 12,4 %.[31]

Algunas mujeres heredan una susceptibilidad a mutágenos o factores de crecimiento, que aumenta el riesgo de cáncer de mama.[32,33] (Para obtener más información, consultar la subsección Exposición a la radiación ionizante en la sección de este sumario sobre Factores con pruebas suficientes de un riesgo mayor de cáncer de mama).

Aumento de la densidad de la mama

El uso generalizado de exámenes de detección con mamografía ha revelado cantidades variables de tejido denso detectado mediante mamografías y que las mujeres con una proporción mayor de tejido denso tienen una incidencia más alta de cáncer de mama. La densidad mamográfica también introduce una variable de confusión para la identificación de cánceres mediante esa tecnología. El grado del aumento del riesgo se describió en un informe de 3 estudios de casos y controles anidados de poblaciones sometidas a exámenes de detección con 1112 pares de casos y controles emparejados. En comparación con las mujeres con una densidad menor de 10 % del tejido mamario, las mujeres con densidad de 75 % o más en su mama presentaron un aumento en el riesgo de cáncer de mama (oportunidad relativa [OR], 4,7; intervalo de confianza [IC] 95 %, 3,0–7,4), ya sea que el cáncer se hubiera identificado en un examen de detección (OR, 3,5; IC 95 %, 2,0–6,2) o menos de 12 meses después de un examen de detección con resultado negativo (OR, 17,8; IC 95 %, 4,8–65,9). El aumento de riesgo de cáncer de mama, ya sea identificado mediante un examen de detección u otro medio, persistió durante un mínimo de 8 años luego de entrar al estudio; el riesgo fue mayor en las mujeres más jóvenes que en las de mayor edad. En el caso de las mujeres más jóvenes que la mediana de edad de 56 años, 26 % de todos los cánceres de mama y 50 % de todos los cánceres detectados menos de 12 meses después de un examen negativo se identificaron en mujeres con una densidad de 50 % o más en las mamografías.[34,35]

Las mujeres con mamas densas tienen un aumento del riesgo que es proporcional al grado de densidad. Este aumento del riesgo relativo (RR) oscila entre 1,79 en las mujeres con una densidad ligeramente mayor y 4,64 en las mujeres con mamas muy densas, en comparación con mujeres que presentan la densidad más baja.[36] No hay aumento del riesgo de mortalidad por cáncer de mama en mujeres con tejido de mama denso.[37]

Factores con pruebas suficientes de mayor riesgo de cáncer de mama

Terapia con hormonas

A partir de una revaluación de 1997 de 51 estudios epidemiológicos en los que participaron más de 150 000 mujeres, la terapia con hormonas (TH) exógenas después de la menopausia mostró estar relacionada con un mayor riesgo de cáncer de mama.[38]

El Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study, respaldó esta conclusión en 2002.[39] En este estudio, se asignó al azar a 2763 mujeres con cardiopatía coronaria y una media de edad de 67 años a recibir terapia con estrógeno y progestina o placebo. Tras una media de seguimiento de 6,8 años, el RR de cáncer de mama fue de 1,27 (IC 95 %, 0,84–1,94). Si bien no reviste significación estadística, el cálculo del RR es congruente con el estudio mucho más grande Women’s Health Initiative (WHI), que también se publicó en 2002.

En el WHI se investigó el efecto de las hormonas y las intervenciones alimentarias en las cardiopatías y el riesgo de cáncer de mama.[40] Se asignó al azar a mujeres entre 50 y 79 años con el útero intacto a recibir estrógeno conjugado combinado con progestina continua (n = 8506) o placebo (n = 8102). El ensayo se cerró antes de tiempo debido a que la combinación de TH no disminuyó el riesgo de cardiopatía coronaria, pero aumentó el riesgo de accidente cerebrovascular y cáncer de mama. Se observó un aumento de la tasa de cáncer de mama invasivo (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 1,24; IC 95 %, 1,02–1,50), pero no de cáncer de mama in situ en todos los subgrupos de mujeres. La combinación de cánceres relacionados con TH presentó grados, características histológicas, y expresión del receptor de estrógeno (RE), receptor de progesterona, y HER2/neu similares, con una tendencia hacia un tamaño más grande y una mayor incidencia de metástasis a los ganglios linfáticos en el grupo de TH combinada.[41] Un seguimiento prolongado con una media de 11 años mostró una mayor mortalidad específica por cáncer de mama en el grupo de TH (25 vs. 12 muertes, 0,03 vs. 0,01 % por año; CRI, 1,95; IC 95 %, 1,0–4,04; P = 0,049). La TH combinada también se relacionó con un porcentaje más alto de mamografías anormales.[42]

El estudio de observación WHI se realizó de forma paralela con el ensayo controlado aleatorizado (ECA) de la WHI, en el que se inscribió a mujeres posmenopáusicas entre 50 y 79 años. Se llevó a cabo un análisis en el estudio de observación del WHI para examinar más a fondo el pronóstico de las mujeres con diagnóstico de cáncer de mama que tomaban TH combinada, y los riesgos según el tiempo entre la menopausia y el inicio de la TH. Luego de una mediana de seguimiento de 11,3 años, la incidencia anualizada de cáncer de mama en las mujeres que usaron estrógeno más progestina fue de 0,60 %, en comparación con 0,42 % para aquellas que no las usaron (CRI, 1,55; IC 95 %, 1,41–1,70). La supervivencia después del diagnóstico de cáncer de mama fue similar para las usuarias de TH combinada como para las que no la usaron. El número de muertes por cáncer de mama fue más alto entre las usuarias de TH combinada que entre las que no la usaron, pero la diferencia no tuvo significación estadística (CRI, 1,3; IC 94 %, 0,90–1,93). Los riesgos fueron mayores en las mujeres que iniciaron la TH durante la menopausia; los riesgos disminuyeron, pero continuaron, con la prolongación del tiempo entre la menopausia y el inicio de la TH combinada. La mortalidad por todas las causas luego del diagnóstico de cáncer de mama tuvo mayor significación estadística en las usuarias de TH combinada que en las que no las usaron (CRI, 1,87; IC 95 %, 1,37–2,54). En general, estos hallazgos fueron congruentes con los resultados del ECA.[43]

En el WHI, también se estudió a mujeres que se sometieron a una histerectomía y, por lo tanto, no tenían riesgo de cáncer de endometrio, el cual se relaciona con la terapia de estrógeno sin oposición. Se asignó al azar a mujeres entre 50 y 79 años (N = 10 739) a recibir estrógenos equinos conjugados (EEC) o placebo. Este ensayo también se terminó antes de tiempo debido al riesgo elevado de accidente cerebrovascular y a la ausencia de mejora del índice global de beneficio en función del riesgo.[44,45] Luego de un promedio de 6,8 años de seguimiento, la incidencia de cáncer de mama fue menor en el grupo que recibió EEC (0,26 % por año vs. 0,33 %; CRI, 0,77; IC 95 %, 0,59–1,01). El índice global de beneficio en función del riesgo fue ligeramente peor para los EEC.[44] Se incluyó a 78 % de las participantes del ensayo en un seguimiento prolongado con una mediana de 11,8 años.[45,46] Los resultados del estudio inicial persistieron, con una reducción similar de cáncer de mama en las mujeres que recibían EEC (CRI, 0,77; IC 95 %, 0,62–0,95) [45,46] y una disminución de la mortalidad por cáncer de mama (6 vs. 16 muertes; CRI, 0,37; IC 95 %, 0,13–0,91). La mortalidad por todas las causas fue también menor en el grupo de EEC (0,046 vs. 0,076 % por año; CRI, 0,62; IC 95 %, 0,39–0,97). Tras la descontinuación de los EEC, disminuyó el riesgo de accidente cerebrovascular en el período posterior a la intervención. Durante todo el período completo de seguimiento, no hubo ninguna diferencia en la incidencia de cardiopatía coronaria, trombosis venosa profunda, accidente cerebrovascular, fractura de cadera o cáncer colorrectal.[45] La incidencia de cáncer de mama fue similar en las mujeres que iniciaron los EEC o el placebo en los primeros 5 años posteriores al inicio de la menopausia (CRI, 1,06; IC 95 %, 0,74–1,51).

Se diseñó un ensayo danés de TH con 1006 mujeres que comenzaban la menopausia para evaluar los resultados cardiovasculares. Se administró una combinación de TH (estradiol trifásico sin noretisterona) a 407 mujeres con útero intacto y estradiol a 95 que se habían sometido a histerectomía. No se trató a los controles (407 con útero intacto y 97 con histerectomía). A los 10 años hubo contaminación considerable. Solo la mitad de las mujeres asignadas al grupo de TH todavía seguían usando la TH prescrita y 22 % de los controles había comenzado TH. Los resultados cardiovasculares favorecieron a las mujeres que usaron TH y no hubo diferencia en la incidencia de cáncer de mama.[47]

Los estudios de observación aumentaron la información obtenida en los ECA.

En el Million Women Study,[48] se inscribió a 1 084 110 mujeres entre 50 y 64 años en el Reino Unido de 1996 a 2001 y se obtuvo información sobre el uso de TH y otros detalles personales. A estas mujeres se les dio seguimiento en relación con la incidencia y la mortalidad. La mitad de ellas habían usado TH. A los 2,6 años de seguimiento, hubo 9364 casos de cáncer de mama invasivo; a los 4,1 años hubo 637 muertes por cáncer de mama. Las usuarias de TH en el momento de inscribirse tuvieron mayores probabilidades de cáncer de mama que las que nunca la usaron (RR ajustado = 1,66; IC 95 %, 1,58–1,75; P < 0,0001) y de morir por la enfermedad (RR ajustado, 1,22; IC 95 %, 1,00–1,48; P = 0,05). Sin embargo, las usuarias anteriores de TH no tuvieron un riesgo mayor de casos de cáncer de mama mortales (1,01 [IC 95 %, 0,94–1,09] y 1,05 [IC 95 %, 0,82–1,34], respectivamente). La incidencia aumentó de manera significativa en las usuarias de estrógeno solo en el momento (RR, 1,30; IC 95 %, 1,21–1,40; P < 0,0001), TH combinada (RR, 2,00; IC 95 %, 1,88–2,12; P < 0,0001) y tibolona (RR, 1,45; IC 95 %, 1,25–1,68; P < 0,0001). La magnitud del riesgo relacionado fue mucho más alto para la TH combinada que para otros tipos de TH (P < 0,0001).

En un estudio de población con 965 mujeres con cáncer de mama y 1007 controles realizado por el Cancer Surveillance System of Puget Sound, se mostró que las usuarias de la TH combinada tuvieron un riesgo 1,7 veces más alto de cáncer de mama invasivo que las usuarias de estrógeno.[49]

La relación entre el uso de TH combinada y el riesgo mayor de cáncer de mama es constante en todos los ensayos. Por el contrario, la relación entre la TH con estrógeno solo y la incidencia de cáncer de mama es confusa debido a que, en algunos estudios, se muestra un riesgo mayor y en otros, se muestra protección. Es posible que el tiempo oportuno entre la administración de TH con estrógeno solo en relación con el inicio de la menopausia sea de suma importancia. Además, es posible que los estudios de observación no tomen en cuenta las conductas sobre los exámenes de detección en las usuarias de TH y las que no la usaron, mientras que los ECA, por diseño, controlarán esa variable.[50,51]

Tras la publicación de los resultados de WHI, el uso de la TH disminuyó de forma drástica en los Estados Unidos y otros lugares. El seguimiento de las participantes en el grupo WHI tratado con TH combinada mostró una disminución rápida del riesgo elevado de cáncer de mama debido al tratamiento en un lapso de 2 años, a pesar de tasas similares de exámenes de detección mediante mamografía.[52] En el análisis de los cambios en las tasas de cáncer de mama en los Estados Unidos, se observó una disminución marcada en las tasas de incidencia de cáncer de mama entre 2002 y 2003 en mujeres de 50 años o más, en particular, para los cánceres positivos al receptor de estrógeno (RE).[53,54] De igual modo, en múltiples países donde el uso de TH era alto, las tasas de cáncer de mama disminuyeron en un período similar, lo que coincidió con las disminuciones de los patrones de prescripción o la prevalencia notificada de uso.[55-57] Un estudio sobre mujeres que se sometieron a un examen de detección mediante mamografía sustenta que la disminución marcada que se observó entre 2002 y 2003 en la incidencia del cáncer de mama, principalmente debido a la suspensión de la TH en lugar de disminuciones en las tasas de mamografías.[58] Luego de la disminución de la incidencia del cáncer de mama entre 2002 y 2003, se estabilizaron las tasas en los Estados Unidos.[58,59]

Exposición a la radiación ionizante

Hay una relación bien establecida entre la exposición a la radiación ionizante y el cáncer de mama posterior.[60] El riesgo excesivo de cáncer de mama se observa en relación con la exposición a una bomba atómica, las frecuentes fluoroscopias para tuberculosis y la radioterapia para el acné, la tiña, el agrandamiento del timo, la mastitis posparto o el linfoma. El riesgo es mayor en los jóvenes, en especial alrededor de la pubertad. El cálculo del riesgo de cáncer de mama relacionado con la radiología médica resulta en una cifra inferior a 1 % del total.[61] Sin embargo, se especuló que ciertas poblaciones, como las de heterocigotos AT presentan un riesgo más alto de cáncer de mama a raíz de la exposición a la radiación.[32] En un estudio de cohortes numeroso con mujeres portadoras de mutaciones en BRCA1 o BRCA2, se concluyó que las radiografías de tórax aumentan todavía más el riesgo de cáncer de mama (RR, 1,54; IC 95 %, 1,1–2,1), en especial en mujeres sometidas a radiografías antes de los 20 años.[62]

Las mujeres tratadas por linfoma de Hodgkin en los primeros 16 años de vida tienen un riesgo posterior de hasta 35 % de presentar cáncer de mama alrededor de los 40 años.[63-65] Las dosis más altas de radiación (mediana de dosis, 40 Gy en casos de cáncer de mama) y el tratamiento entre los 10 y 16 años de edad se relacionan con un riesgo más alto.[63] A diferencia del riesgo de una leucemia secundaria, el riesgo de cáncer de mama relacionado con el tratamiento no se reduce con la duración del seguimiento, al persistir por más de 25 años después del tratamiento.[63,65,66] En estos estudios, la mayoría de las pacientes (85–100 %) que presentaron cáncer de mama lo hicieron dentro del campo de radiación o en el margen.[63,64,66] En un estudio holandés se examinó a 48 mujeres que presentaron cáncer de mama por lo menos 5 años después del tratamiento por enfermedad de Hodgkin y se las comparó con 175 pacientes mujeres similares con enfermedad de Hodgkin que no presentaron cáncer de mama. Las pacientes tratadas con quimioterapia y radiación dirigida al manto tuvieron menos probabilidades de cáncer de mama que aquellas que se trataron con radiación dirigida solo al manto, quizás como resultado de la supresión ovárica inducida por la quimioterapia (RR, 0,06; IC 95 %, 0,01–0,45).[67] Otro estudio con 105 pacientes de cáncer de mama relacionado con la radiación y 266 controles ajustados por edad y radiación mostró un efecto protector similar de la radiación dirigida a los ovarios.[65] En estos estudios, se indica que las hormonas de los ovarios propician la proliferación del tejido mamario con mutaciones inducidas por la radiación.[65]

Surge la interrogante de si las pacientes con cáncer de mama tratadas con lumpectomía y radioterapia (L-RT) presentan un riesgo mayor de segundas neoplasias malignas de mama o de otro tipo, en comparación con aquellas sometidas a mastectomía. Los resultados de las 1029 pacientes sometidas a L-RT se compararon con aquellos de 1387 pacientes sometidas a mastectomía. Tras una mediana de seguimiento de 15 años, no hubo diferencia en el riesgo de segundas neoplasias malignas.[68] Las pruebas adicionales de tres ECA también lo confirman. Un informe de 1851 mujeres asignadas al azar para someterse a mastectomía total, tumorectomía sola o L-RT mostraron tasas de cáncer de mama contralateral de 8,5, 8,8, y 9,4 %, respectivamente.[69] Otro estudio con 701 mujeres asignadas al azar a una mastectomía radical u operación para preservar la mama, seguida de radioterapia mostró que la tasa de carcinomas de mama contralaterales por 100 años-mujer fue de 10,2 versus 8,7, respectivamente.[70] En el tercer estudio se compararon resultados a 25 años de 1665 mujeres asignadas al azar a mastectomía radical, mastectomía total o mastectomía total con radiación. No hubo una diferencia significativa en la tasa de cáncer de mama contralateral según el grupo de tratamiento, y la tasa general fue de 6 %.[71]

Obesidad

La obesidad se relaciona con riesgo de cáncer de mama, en especial en mujeres posmenopáusicas que no usan TH. En el WHI, se observó a 85 917 mujeres de 50 a 79 años y se recopiló información sobre los antecedentes de peso y los factores de riesgo conocidos para el cáncer de mama.[72,73] Se midió la altura, el peso y las circunferencias de cintura y cadera. Con una mediana de seguimiento de 34,8 meses, 1030 mujeres presentaron cáncer de mama invasivo. Entre las mujeres que nunca se sometieron a TH, el aumento del riesgo de cáncer de mama se relacionó con el peso en el momento de ingreso al estudio, el índice de masa corporal (IMC) en ese momento, el IMC a los 50 años, el IMC máximo, el cambio de peso en la edad adulta y posterior a la menopausia, y las circunferencias de cintura y cadera. El peso fue el factor pronóstico más firme, con un RR de 2,85 (IC 95 %, 1,81–4,49) para mujeres que pesaban más de 82,2 kg, en comparación con las que pesaban menos de 58,7 kg.

Se ha estudiado la relación entre la obesidad, la diabetes y las concentraciones de insulina, y el riesgo de cáncer de mama, pero no se ha definido claramente. En el British Women’s Heart and Health Study de mujeres entre los 60 y 79 años, se comparó a 151 mujeres con diagnóstico de cáncer de mama con 3690 mujeres sin este diagnóstico. La OR ajustada por edad fue de 1,34 (IC 95 %, 1,02–1,77) por cada aumento de unidad en log(e) de las concentraciones de insulina en mujeres que no eran diabéticas. La relación se observó, luego del ajuste por los factores de confusión y por los posibles factores de mediación, tanto en los casos de cáncer de mama premenopáusicos como posmenopáusicos. Además, las concentraciones de glucosa en ayunas, la evaluación del puntaje del modelo homeostático (el producto de la glucosa en ayunas más la concentración de insulina dividida por 22,5), la diabetes, y los antecedentes de glucosuria gestacional o diabetes también se relacionaron con cáncer de mama.[74]

Alcohol

El consumo de alcohol aumenta el riesgo de cáncer de mama. En un metanálisis británico, se incluyeron datos individuales de 53 estudios de cohortes, y de casos y controles.[75] En comparación con el RR de las mujeres con cáncer de mama que no notificaron consumo de alcohol, el RR de cáncer de mama fue de 1,32 (IC 95 %, 1,19–1,45; P < 0,001) en mujeres que consumían de 35 a 44 g de alcohol por día y de 1,46 (IC 95 %, 1,33–1,61; P < 0,001) en las que consumían al menos 45 g de alcohol por día. El RR de cáncer de mama aumenta alrededor de 7 % (IC 95 %, 5,5–8,7 %; P < 0,001) por cada 10 g de alcohol (es decir, un trago) consumido por día. Estas conclusiones se mantienen después de la estratificación por raza, grado de escolaridad, antecedentes familiares, edad de la menarquia, estatura, peso, IMC, lactancia materna, uso de anticonceptivos orales, uso y tipo de hormonas menopáusicas, y edad de la menopausia.