domingo, 7 de julio de 2019

Cáncer de próstata, nutrición y suplementos alimentarios (PDQ®) 8/10 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Cáncer de próstata, nutrición y suplementos alimentarios (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer



Cáncer de próstata, nutrición y suplementos alimentarios (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Vitamina D

Aspectos generales

  • El cuerpo produce en forma natural vitamina D cuando se expone a la luz solar.
  • En los estudios preclínicos se indica que la vitamina D podría tener efectos sobre las células del cáncer de próstata por varias vías.
  • En numerosos estudios epidemiológicos se ha investigado la relación entre vitamina D y cáncer de próstata.
  • Algunos estudios de intervención se centraron en el calcitriol, la forma hormonal activa de la vitamina D, en pacientes con cáncer de próstata.

Información general y antecedentes

La vitamina D, también denominada calciferol, colecalciferol (D3) o ergocalciferol (D2), es una vitamina liposoluble que se encuentra en los pescados grasos, el aceite de hígado de pescado, los huevos y los productos lácteos enriquecidos. El cuerpo produce en forma natural vitamina D cuando se expone a la luz solar.
En 1922, unos investigadores descubrieron que el aceite de hígado de bacalao oxidado y caliente, llamado factor A liposoluble y que luego se conocería como vitamina D, cumplía una función esencial para curar el raquitismo de las ratas.[1]
La vitamina D desempeña funciones múltiples en el cuerpo, como las siguientes:
La vitamina D se necesita para el crecimiento óseo y protege contra la osteoporosis en adultos.[2] La situación de la vitamina D usualmente se evalúa con la concentración sanguínea de 25-hidroxivitamina D.

Estudios preclínicos o con animales

Estudios in vitro

En un estudio se creó un sistema de microtubos que simulan la microvasculatura de la médula ósea con el fin de estudiar la función de la vitamina D en la adherencia al endotelio de las células cancerosas. En el estudio se señaló que la 1,25-α-dihidroxivitamina D3 (1,25-D3) suprime la adherencia de las células cancerosas de próstata en el sistema de microtubos. Además, se observó que la 1,25-D3 aumentó la expresión de caderina E, lo que puede prevenir la adhesión al endotelio de las células cancerosas de próstata al estimular la agregación celular.[3]
La proteína de unión de la vitamina D (PUVD) transporta la vitamina D en el flujo sanguíneo. En los estudios se ha observado que uno de sus productos, el PUVD-factor activador de los macrófagos (PUVD-maf), puede tener efectos antiangiogénicos y antitumorales. En un estudio se evaluaron los efectos de PUVD-maf en las células del cáncer de próstata. El tratamiento de las células cancerosas de próstata con PUVD-maf produjo inhibición de la proliferación y migración celular, así como reducción de las concentraciones del receptor del activador del plasminógeno urocinasa (uPAR, la actividad de este receptor se relaciona con metástasis tumorales). En estos resultados se indica que PUVD-maf tiene un efecto directo en las células del cáncer de próstata.[4]
En los estudios se indicó que la 1,25-D3 podría tener una función importante en la biología del cáncer de próstata. En los estudios se describió que una proteína recién descubierta, la proteína disulfuro isomerasa de la familia A, miembro 3 (PDIA3), puede actuar como receptor de membrana para la unión de 1,25-D3. Según lo descrito en un estudio, la PDIA3 se expresa en células prostáticas sanas así como en las líneas celulares de cáncer de próstata tipo LNCaP y PC-3. Además, en esos resultados se describe que la 1,25-D3 puede actuar sobre las células cancerosas de próstata mediante vías de señalización múltiples, lo que indica que podrían existir varios objetivos terapéuticos potenciales.[5]

Estudios in vivo

Se comparó la progresión tumoral en dos modelos murinos de cáncer de próstata. En animales con genes inactivados del receptor de vitamina D, las tasas de progresión tumoral y de proliferación celular fueron más altas que en los animales comunes. Sin embargo, no se observaron estas diferencias en los ratones que recibieron suplementos de testosterona, lo que indica que puede existir una interacción significativa entre la señalización androgénica y de la vitamina D.[6]
En un estudio de 2011, ratones lampiños recibieron una alimentación de control o una alimentación insuficiente en vitamina D y, luego, recibieron inyecciones de células cancerosas de próstata en la médula ósea o en los tejidos blandos. Los ratones con deficiencia de vitamina D que recibieron inyecciones de células cancerosas en la médula ósea presentaron lesiones osteolíticas más grandes y de progresión más rápida que los ratones que recibieron concentraciones apropiadas de vitamina D. Sin embargo, no se encontraron diferencias en los tumores de tejidos blandos en los ratones con diferentes concentraciones de vitamina D. En los resultados de este estudio se indica que la deficiencia de vitamina D se relaciona con multiplicación de células cancerosas de próstata en el hueso pero no en los tejidos blandos.[7]
En un estudio de 2014, se evaluó calcitriol y un análogo de la vitamina D que produce menos calcemia, en un modelo de ratones con adenocarcinoma transgénico de próstata de ratón (TRAMP) de gran malignidad. En los ratones el análogo de la vitamina D no afectó la velocidad de presentación del cáncer resistente a castración, ya fuera que los ratones hubiesen sido tratados antes o después de la castración. No obstante, ambos análogos de la vitamina D produjeron un retraso en la progresión de los tumores primarios en los ratones con hormonas inalteradas; pero aumentaron las metástasis a órganos distantes tras el tratamiento prolongado. En conclusión, en ratones TRAMP la intervención con compuestos potentes de vitamina D hace más lenta la progresión de los tumores estimulados por andrógenos, pero, con el tiempo, puede llevar a una enfermedad más dinámica según se observó por un aumento de las metástasis a distancia (P = 0,0823).[8] Estos datos preclínicos permiten constatar los resultados de un estudio retrospectivo [9] de 2008 sobre la relación entre las concentraciones séricas de vitamina D y el cáncer de próstata dinámico (para obtener más información sobre este estudio, consultar la sección Estudios con seres humanos en la sección de este sumario sobre Vitamina D).

La vitamina D como tratamiento adyuvante

Se puede usar la crioterapia para tratar el cáncer de próstata. Se llevaron a cabo estudios para identificar las sustancias que puedan mejorar la eficacia del procedimiento de congelación. En un estudio de 2010, se trató con calcitriol, crioablación o ambos a ratones que recibieron inyecciones de células cancerosas de próstata. El grupo de tratamiento combinado presentó áreas necróticas más grandes, más apoptosis y menos proliferación celular que los otros grupos experimentales.[10] En un estudio posterior se corroboraron los hallazgos, se observó más destrucción celular de la combinación de calcitriol y crioablación que con esta última sola.[11]
La vitamina D puede mejorar el efecto de otros tipos de tratamientos del cáncer, como la radiación. En otro estudio, se trataron las células cancerosas de próstata con ácido valproico (AVP) o 1,25-D3, seguido de radiación. Las células tratadas con AVP o 1,25-D3 y radiación presentaron una reducción más pronunciada de la proliferación celular que las tratadas con radiación sola. Las células tratadas con AVP, 1,25-D3 y radiación presentaron la mayor reducción de la proliferación celular.[12]

Estudios con seres humanos

Estudios epidemiológicos

La relación entre vitamina D y cáncer de próstata ha sido evaluada en estudios epidemiológicos numerosos. Se midieron anualmente, durante 5 años, las concentraciones de vitamina D en pacientes con cáncer de próstata no metastásico. En los resultados se describió que a lo largo del estudio, la insuficiencia de vitamina D prevaleció entre estos pacientes con cáncer.[13] En un estudio de 2011, se evaluaron las concentraciones de los metabolitos de vitamina D en pacientes con cáncer de próstata. En el análisis se describió mayor riesgo de presentar cáncer de próstata metastásico en los pacientes con las concentraciones plasmáticas más bajas de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] antes del diagnóstico que en los pacientes con las concentraciones más altas de 1,25(OH)D. Sin embargo, no se encontró relación entre el cáncer de próstata metastásico y las concentraciones circulantes de 1,25(OH)D.[14] En otro estudio, se midieron las concentraciones séricas de 25(OH)D en pacientes con cáncer de próstata. En los resultados se indica que las concentraciones séricas intermedias o altas de 25(OH)D se podrían relacionar con mejor pronóstico que las concentraciones bajas. En estos resultados se indica que la 25(OH)D podría tener una función en la progresión de la enfermedad y podría ser un marcador pronóstico en los pacientes con cáncer de próstata.[15] Se seleccionaron participantes del estudio Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention (ATBC) con diagnóstico de cáncer de próstata y otros de control con el fin de someterlos a análisis y control durante un máximo de 20 años. En los resultados se indicó que el riesgo de presentar cáncer de próstata fue mayor en los hombres con las reservas más altas de vitamina D (valorada por concentraciones séricas de 25(OH)D) que en los hombres con reservas más bajas de vitamina D.[16] En un estudio retrospectivo de 2008 llevado a cabo en 749 hombres con diagnóstico de cáncer de próstata realizado después de 1–8 años de la extracción de sangre y en 781 controles apareados se encontró que las concentraciones circulantes más altas de 25(OH)D se podrían vincular con aumento del riesgo de enfermedad dinámica.[9] Ambos estudios [9,16] fueron incluidos en un metanálisis de 21 estudios con 11 941 casos y 13 870 controles. En este metanálisis se encontró aumento de 17 % en el riesgo de cáncer de próstata en los hombres con las concentraciones más altas de 25(OH)D.[17] Una de las explicaciones sobre estos datos fue un posible sesgo de detección en los hombres de los grupos socioeconómicos más altos quienes tenían concentraciones más altas de vitamina D y mayor probabilidad de ser sometidos a pruebas de antígeno prostático específico (PSA), lo que resulta en tasas de incidencia más altas.
En un estudio de casos y controles de hombres sometidos a biopsias de próstata, fue más probable que se detectara cáncer en la biopsia de los hombres con las concentraciones más bajas de vitamina D antes de la biopsia que en aquellos con concentraciones prebiopsia que no eran bajas.[18] Se midieron las concentraciones séricas de 25(OH)D en 667 hombres de Chicago que iban a ser sometidos por primera vez a una biopsia de próstata debido a concentraciones elevadas del PSA o por un examen rectal digital anormal.[18] La deficiencia grave de vitamina D (<12 ng /ml) se vinculó con aumento del riesgo de diagnóstico de cáncer de próstata en la biopsia de los hombres estadounidenses de raza negra. La deficiencia grave se relacionó en forma positiva con una puntaje de Gleason (≥4+4) y estado clínico más alto (>cT2b), así como con una categoría de riesgo general mayor tanto en los hombres estadounidenses blancos como en los de raza negra. En contraste, en un análisis de casos (n = 1731) y cohorte (n = 3203) del Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT), en el que se midieron las concentraciones iniciales en suero de 25(OH)D, se describió una reducción significativa en el riesgo de los hombres que tenían concentraciones moderadas (45–70 nmol/L) comparado con el riesgo de los hombres que tenían concentraciones más bajas o más altas.[19] Esta relación en forma de U fue más pronunciada para los casos de cáncer con puntajes de Gleason entre 7 y 10. Ciento noventa hombres participantes de un gran estudio epidemiológico fueron sometidos a prostatectomía radical por cáncer de próstata localizado desde el punto de vista clínico.[20] Al momento de la prostatectomía, 87 hombres (45,8 %) exhibían características patológicas adversas, definidas como Gleason 4 primario, cualquier Gleason 5 o una diseminación extraprostática. Los hombres con características patológicas adversas tenían una mediana de concentración sérica de 25(OH)D (22,7 ng/ml) más baja en comparación con sus contrapartes (27,0 ng/ml), y era más probable que presentaran concentraciones séricas de 25(OH)D de menos de 30 ng/ml.
Una manera importantísima de obtener la vitamina D es a través de la luz solar. En estudios se ha investigado la posible relación entre exposición a la luz solar y cáncer de próstata. Según un estudio de 2006, las concentraciones del PSA aumentan a una velocidad menor durante la primavera y el verano en comparación con otras épocas del año; esto se podría relacionar con las concentraciones más altas de vitamina D obtenidas durante esos meses.[21] En un estudio se encontró que aunque los hombres blancos con grado bajo de exposición solar presentaron riesgo aumentado de todos los cánceres de próstata, entre los hombres con cáncer de próstata, una menor exposición solar se relacionó con menor riesgo de enfermedad avanzada. En los resultados de un metanálisis publicado en el mismo informe, se describió que los hombres con exposición solar baja presentaron riesgo aumentado de cáncer de próstata nuevo o avanzado.[22] En el análisis de la tasa de mortalidad entre 1950 y 1994, se encontró que la distribución geográfica de la mortalidad del cáncer de próstata en los Estados Unidos presentó una relación inversa con la radiación UV. Además, esta relación fue más evidente en las áreas situadas al norte de 40°N de latitud.[23] Asimismo, en un estudio en Francia se informó que la radiación UV se podría relacionar con disminución de la mortalidad y el riesgo de cáncer.[24]
En varios estudios se exploró la relación posible entre el receptor de la vitamina D (RVD) y el riesgo de cáncer de próstata. En un estudio prospectivo de 2011 se investigó la expresión del RVD en los tumores de próstata. Los pacientes con grado alto de expresión del RVD presentaron una concentración del PSA más baja al momento del diagnóstico, un estadio tumoral menos avanzado y un riesgo más bajo de cáncer mortal de próstata, en comparación con los pacientes con menor grado de expresión de RVD en los tumores.[25] En un estudio de 2009, se analizaron las variantes genéticas del RVD en pacientes con cáncer de próstata que participaron en el ensayo Prostate Testing for Cancer and Treatment (ProtecT). Se encontraron cinco polimorfismos de RVD en los participantes. En un metanálisis publicado en el mismo informe, no se encontró relación entre las variantes específicas y el estadio del cáncer de próstata (sistema de estadificación TNM), pero se encontró que tres genotipos (BSML, APAL y TAQL) se podrían relacionar con el tipo de cáncer (puntaje de Gleason). Este hallazgo parece indicar que podría existir una relación entre los polimorfismos específicos del RVD y cáncer de próstata avanzado en el momento del diagnóstico.[26] En un estudio de 2010, se evaluaron los polimorfismos del receptor RVD, la enzima que activa la vitamina D (1-α-hidroxilasa, CYP27B1) y la enzima que la inactiva (24-hidroxilasa, CYP24A1). Las variaciones en los tres genes investigados se relacionaron con cambios en el riesgo de recidiva y progresión del cáncer de próstata, así como con la mortalidad por cáncer de próstata.[27] En un estudio de casos y controles, se analizó la correlación entre los polimorfismos de un solo nucleótido (PSN) en la PUVD y el cáncer de próstata. Dos PSN en la PUVD se relacionaron con un aumento del riesgo de cáncer de próstata y un puntaje de Gleason alto.[28] Sin embargo, en un estudio de consorcio de otra cohorte grande, no se observó un vínculo estadísticamente significativo entre 25(OH)D ni los PSN relacionados con la vitamina D y el cáncer de próstata mortal.[29]
En un metanálisis de 45 estudios de observación de 2008 no se encontró relación entre el consumo de vitamina D y el riesgo de cáncer de próstata.[30] En un metanálisis publicado en 2011 se revisaron 25 estudios que examinaron la relación entre la incidencia de cáncer de próstata y los indicadores del estado de vitamina D. En el análisis de estos estudios no se encontró relación entre la vitamina D alimentaria o las concentraciones circulantes de la misma y el riesgo de cáncer de próstata.[31]

Estudios de intervención

El calcitriol, la forma hormonal activa de la vitamina D, fue el centro de algunos estudios de pacientes con cáncer de próstata. En un estudio sin anonimato de fase II se administró tratamiento a pacientes con recidiva del cáncer de próstata con calcitriol y naproxenodurante un año. La combinación de calcitriol y naproxeno fue eficaz para disminuir la tasa de aumento de las concentraciones del PSA en los participantes del estudio, lo que indica que podría retardar la progresión de la enfermedad.[32] En un estudio de 2010, se trató con dexametasona a los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración. En los resultados se describió que aunque los participantes toleraron bien los tratamientos, estos no afectaron las concentraciones del PSA.[33]
En un estudio de 2009, se trató con vitamina D2 (ergocalciferol) en dosis diarias de 10 o 25 μg a pacientes de cáncer de próstata metastásico o localmente avanzado y con aumento asintomático de las concentraciones del PSA. Los investigadores informaron que cerca de 20 % de estos pacientes presentaron al menos 25 % de disminución en las concentraciones del PSA después de 3 meses de iniciar vitamina D2.[34]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Efectos adversos

Efectos tóxicos de la vitamina D

En la mayoría de los casos, los síntomas de toxicidad de la vitamina D obedecen a la hipercalcemia, pero hay pruebas escasas que indican que las concentraciones altas de vitamina D también se pueden expresar en distintos órganos, incluso los riñones, los huesos, el sistema nervioso central y el aparato cardiovascular. Los síntomas de toxicidad se pueden observar en una ingesta de 10 000 a 50 000 UI diarias durante muchos años. La hipercalcemia es el resultado de un aumento dependiente de la vitamina D de la absorción intestinal del calcio, que conduce a aumentos rápidos de las concentraciones de calcio en la sangre. Los efectos secundarios incluyen la pérdida del mecanismo de concentración urinario del túbulo renal (que produce poliuria y polidipsia), disminución del receptor del factor de crecimiento, hipercalciuria y calcificación metastásica de los tejidos blandos. El sistema nervioso central también se puede ver afectado, lo que produce depresión y anorexia graves.[35]
Se publicó una revisión sistemática de las interacciones y la farmacocinética de la vitamina D con los fármacos utilizados para el tratamiento del cáncer.[36] Sobre la base de la revisión, 26 artículos cumplieron con los criterios de inclusión. El calcitriol fue la forma de vitamina D que se administró más comúnmente; los adultos con cáncer de próstata y tumores sólidos fueron las poblaciones mejor representadas en esta revisión sistemática. La hipercalcemia (en dosis de 74 μg/semanales [3000 UI]; 125 μg/semanales [5000 UI] con la adición de dexametasona) fue el efecto secundario que se notificó con más frecuencia. En dos estudios, también se observó hipofosfatemia,[37,38] en los que se administró vitamina D junto con docetaxel a hombres con cáncer de próstata. Los autores concluyeron que no se experimentaron efectos adversos más allá de lo que se esperaba por la administración de complementos con dosis altas de calcitriol y se indicó que presentaba un riesgo bajo de interacción. Algunos regímenes de quimioterapia parecen reducir el 25(OH)-D3 o el 1,25-D3 séricos.
En diversos estudios se evaluó la inocuidad y eficacia de las dosis alta de calcitriol administrados junto con fármacos de quimioterapia a hombres con cáncer de próstata independiente de los andrógenos, cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.[38-40] En los estudios en los que se administró docetaxel y calcitriol a hombres con cáncer de próstata independiente de los andrógenos, no se observó un aumento de los efectos tóxicos en comparación con el docetaxel solo.
En un estudio de hombres con cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, se examinó la actividad y tolerabilidad de dosis altas de calcitriol (32 μg/semanales [1300 UI]) semanal con docetaxel en pacientes que se habían sometido antes a tratamiento con docetaxel.[37] El calcitriol se administró en forma oral en tres dosis divididas y el docetaxel se administró en forma intravenosa (30 mg /m2) con dexametasona (8 mg) oral 12 horas antes en el momento de la administración de docetaxel y 12 horas después de esta. La mayoría de los efectos adversos fueron efectos tóxicos previstos relacionados con la quimioterapia. Se observó hipercalcemia de grado 2 en un paciente. Se interrumpió la administración de calcitriol hasta que se resolvió la hipercalcemia. El consumo del complemento se reinició después de 2 semanas. En otro paciente se observó fatigapersistente de grado 3; se interrumpió el tratamiento con calcitriol a medida que se redujo el docetaxel.

Ensayos clínicos de fase I

En los estudios clínicos de fase I se investigó la dosis máxima tolerada (DMT) del calcitriol intravenoso y oral semanal junto con diferentes fármacos quimioterapéuticos para tratar el cáncer. En un estudio se examinó la DMT de calcitriol en conjunción con 250 mg/día de gefitinib (quimioterapia oral utilizada para tratar el cáncer de pulmón) en 32 pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado que eran metastásicos o irresecable.[41] En dosis de hasta 74 μg (3000 UI) por semana, no se observaron efectos tóxicos limitantes de dosis. Se observó hipercalcemia de grado 2 en 2 de 4 pacientes que recibieron 96 μg (3900 UI) de calcitriol por semana y se indicó que no era tolerable. No se observó una inhibición significativa de la médula ósea con ninguna dosis. Se indicó que una dosis de 74 μg (3000 UI) por semana es la DMT. En el estudio no se indica una interacción importante entre el calcitriol y el gefitinib.
En un segundo estudio de fase I se examinó la DMT y las características farmacocinéticas del calcitriol cuando se administra con paclitaxel durante un ciclo de 6 semanas.[42] Se inscribieron en el ensayo 36 pacientes (diagnósticos heterogéneos) y se les administró dosis crecientes de calcitriol oral, comenzando con 4 μg (160 UI) durante 3 días consecutivos y aumentando a 38 μg (1520 UI) con una infusión semanal de 80 mg/m2 de paclitaxel. Los resultados demostraron que se pueden administrar con inocuidad dosis muy altas de calcitriol con paclitaxel. En el ensayo no hubo efectos tóxicos que limitaran la dosis y, no se presentó una hipercalcemia clínicamente importante con una dosis de 38 μg/semana. Sin embargo, es importante señalar que los participantes recibieron entre 8 y 76 cápsulas de calcitriol y no se informó sobre el cumplimiento terapéutico de la dosis recetada de calcitriol.
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