sábado, 6 de julio de 2019

Cánceres poco comunes en la niñez (PDQ®) 4/6 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Cánceres poco comunes en la niñez (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Cánceres de abdomen

Los cánceres infantiles poco comunes de abdomen son los siguientes:
A continuación, se exponen el pronóstico, el diagnóstico, la clasificación y el tratamiento de estos cánceres de abdomen. Se debe enfatizar que estos cánceres se presentan con muy poca frecuencia en pacientes menores de 15 años y que la mayor parte de los datos probatorios se derivan de series de casos. (Para obtener más información sobre tumores renales, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles).

Carcinoma de corteza suprarrenal

Los tumores de corteza suprarrenal abarcan un grupo de enfermedades que a menudo presentan una transición continua desde un comportamiento benigno (adenomas) a un comportamiento maligno (carcinomas).

Incidencia

La incidencia de los tumores de corteza suprarrenal en los niños es muy baja (solo 0,2 % de los cánceres infantiles).[1] Los tumores de corteza suprarrenal exhiben una distribución bimodal, con puntos máximos de incidencia durante la primera y cuarta décadas.[2,3] Los tumores de corteza suprarrenal en los niños por lo general se presentan durante los primeros 5 años de vida (mediana de edad, 3–4 años), aunque hay un segundo punto máximo de incidencia más bajo durante la adolescencia.[4-6]
En niños, se espera que se presenten 25 casos nuevos por año en los Estados Unidos, con un cálculo de incidencia anual de 0,2 a 0,3 casos por millón de personas.[7] Sin embargo, en el ámbito internacional, la incidencia de los tumores de corteza suprarrenal varía mucho. Es muy elevada en el sur de Brasil, donde es cerca de 10 a 15 veces más alta que la incidencia en los Estados Unidos.[8-11]
En la mayoría de los estudios, se encontró que este tumor predomina en el sexo femenino en una proporción de mujer a hombre de 1,6:1,0.[3,5,6]

Factores de riesgo

Las mutaciones de la línea germinal en TP53 son casi siempre el factor predisponente. La probabilidad de una mutación de la línea germinal en TP53 es mayor en los primeros años de vida y disminuye con la edad. Los factores genéticos que predisponen a este tipo de cáncer se encontraron en más de 50 % de los casos en América del Norte y Europa, y en 95 % de los casos en Brasil.[12]
  • En los casos fuera de Brasil, los familiares de los niños con tumores de corteza suprarrenal con frecuencia, aunque no siempre, presentan una incidencia alta de otros cánceres no adrenales (síndrome de Li-Fraumeni). Las mutaciones de la línea germinal a menudo se presentan en la región que codifica el dominio de unión al ADN en el gen TP53 (exones 5 a 8, principalmente en residuos de aminoácidos muy conservados).[10,12]
  • En los casos del Brasil, las familias de los pacientes no exhiben una incidencia alta de cáncer y se observó en todos los casos una sola mutación distintiva en el codón 337 del exón 10 del gen TP53.[11,13] En un estudio realizado en Brasil, los exámenes de detección neonatal de la mutación TP53 R337H, que es prevalente en la región, permitieron identificar a 461 (0,27 %) portadores entre 171 649 recién nacidos sometidos a estos exámenes.[14] Se ofreció estos exámenes clínicos de detección a los portadores y familiares menores de 15 años. Los tumores de corteza suprarrenal identificados en las personas sometidas a detección fueron más pequeños y con más probabilidad de cura que los tumores de los portadores que no quisieron participar en la detección.
Los pacientes con los síndromes de Beckwith-Wiedemann y de hemihipertrofia tienen predisposición al cáncer y hasta 16 % de sus neoplasias son tumores de corteza suprarrenal.[15] La hipometilación del gen KCNQ1OT1 también se relacionó con la formación de tumores de corteza suprarrenal en pacientes sin características fenotípicas del síndrome de Beckwith-Wiedemann.[16] Sin embargo, menos de 1 % de los niños con tumores de corteza suprarrenal tiene estos síndromes.[17]
Ya se han revisado las características genéticas distintivas del carcinoma de corteza suprarrenal infantil.[18]

Características histológicas

A diferencia de los tumores de corteza suprarrenal en los adultos, la diferenciación histológica de los adenomas y carcinomas en los niños es dificultosa. Sin embargo, entre 10 a 20 % de los casos infantiles son adenomas.[2,4] La distinción entre tumores benignos (adenomas) y malignos (carcinomas) puede ser problemática. De hecho, los adenomas y carcinomas comparten múltiples anomalías genéticas y quizá representen puntos de una trayectoria de transformación celular.[19]
Desde el punto de vista macroscópico, los adenomas en general son bien definidos y esféricos, y nunca invaden las estructuras circundantes. Normalmente, son pequeños (por lo general <200 cm3); en algunos estudios se incluyó el tamaño como criterio de adenoma. En contraste, los carcinomas tienen características macroscópicas que indican una neoplasia maligna; son más grandes y muestran una marcada lobulación con áreas extensas de hemorragia y necrosis. Desde el punto de vista microscópico, los carcinomas se componen de células más grandes con citoplasma eosinofílico, distribuidas en racimos alveolares. Varios autores propusieron criterios histológicos que ayudan a distinguir los dos tipos de neoplasias.[20-22]
Los criterios morfológicos quizá no permitan una distinción fiable de los tumores de corteza suprarrenal benignos y malignos. La tasa mitótica es el determinante más importante de comportamiento maligno que se notifica de modo más uniforme.[23] Si bien la expresión de IGF2 también permite discriminar entre los carcinomas y los adenomas en adultos, no lo hace en los niños.[24,25] Otras variables histopatológicas también son importantes y los grupos de riesgo se pueden identificar a partir de un puntaje derivado de las características del tumor, como necrosis tumoral, tasa mitótica, presencia de mitosis atípicas, e invasión venosa, capsular o de un órgano adyacente.[11,22,23]

Características moleculares

En un estudio de 71 tumores de corteza suprarrenal en niños (37 en una cohorte de descubrimiento y 34 en una cohorte independiente) se proporcionó una descripción del panorama genómico del carcinoma de corteza suprarrenal infantil.[26]
  • Sobreexpresión de IGF2. La alteración genómica más común, presente en casi 90 % de los casos, fue pérdida de heterocigosis del número de copias de 11p15 con retención del alelo paterno que produce la sobreexpresión de IGF2.
  • Mutaciones en TP53. Fueron comunes las mutaciones en TP53. De los 71 casos, 12 tenían la mutación fundadora de la línea germinal R337H TP53 encontrada en Brasil. Con exclusión de los casos con mutaciones fundadoras del Brasil, las mutaciones de la línea germinal en TP53 se observaron en casi un tercio de los casos, y se observaron mutaciones somáticas en TP53 en casi 10 % de los casos restantes; de este modo, cerca de 40 % de los casos fuera del Brasil exhibían mutaciones en TP53. Entre los casos con mutaciones en TP53, se encontró pérdida de heterocigosis del cromosoma 17 con selección contra el tipo natural de TP53 en casi todos los casos.
  • Mutaciones en ATRX. Las alteraciones genómicas en ATRX (sobre todo las variantes estructurales) estuvieron presentes en cerca de 20 % de los casos. Todas las alteraciones de ATRX se presentaron junto con alteraciones de TP53. La presencia simultánea de mutaciones en TP53 y ATRX se correlacionó con enfermedad en estadio avanzado, tamaño grande del tumor, aumento de la longitud del telómero y pronóstico precario.
  • Mutaciones en CTNNB1. Se encontraron mutaciones activadoras en CTNNB1 en cerca de 20 % de los casos; estas fueron mutuamente exclusivas con las alteraciones de la línea germinal en TP53.

Cuadro clínico inicial

Los tumores de corteza suprarrenal infantiles casi siempre son funcionales y por eso causan alteraciones endocrinas; el diagnóstico por lo general se hace entre 5 y 8 meses después de que surgen los primeros signos y síntomas.[3,4]
  • Virilización. La virilización (vello púbico, crecimiento acelerado, pene agrandado, clitoromegalia, hirsutismo y acné) debida al exceso de secreción de andrógenos se observa sola o en combinación con hipercortisolismo en más de 80 % de los pacientes.[11,27]
  • Hiperestrogenismo. También se puede presentar hiperestrogenismo.[28]
  • Síndrome de Cushing. El síndrome de Cushing aislado es muy infrecuente (5 % de los pacientes) y se presenta con más frecuencia en niños más grandes.[3-5,11,29]
Debido a la hipersecreción hormonal, es posible establecer un perfil endocrino para cada tumor determinado; ello puede facilitar la evaluación de la respuesta al tratamiento y la vigilancia de la recidiva tumoral.[11]
Los tumores no funcionales son infrecuentes (<10 %) y tienden a presentarse en niños de más edad.[3]

Factores pronósticos

Por lo general, los factores pronósticos adversos del carcinoma de corteza suprarrenal son los siguientes:
  • Tamaño grande del tumor. Los tumores que pesan más que 200 g o con un volumen mayor que 200 cm3 se han relacionado con un desenlace más precario.[30,31] Los pacientes con tumores pequeños, sin importar las características histológicas, tienen un desenlace excelente cuando se tratan con cirugía sola.[6,32,33]
  • Enfermedad metastásica.[31,6,33,30]
  • Edad. Más de 4 o 5 años de edad.[3,6,30,31,33]
  • Necrosis tumoral microscópica.[33]
  • Compromiso de ganglio linfático paraaórtico.[33]
  • Resección incompleta o derrame durante la cirugía.[30,31,6]
  • Expresión baja de antígenos HLA de clase II. La expresión baja de antígenos HLA de clase II, HLA-DRA, HLA-DPA1 y HLA-DPB1, se relacionó con: edad más avanzada, tumor más grande, presencia de enfermedad metastásica y desenlace clínico más precario.[34] En los pacientes pediátricos, la expresión más alta de los genes de las MHC de clase II, en especial de HLA-DPA1, se relaciona con un pronóstico más favorable.[35]
Según parece, el estadio I de la enfermedad se relaciona con un mejor pronóstico.[33]
La probabilidad general de supervivencia a 5 años para los niños con tumores de corteza suprarrenal depende del estadio y oscila entre más de 80 % para los pacientes con enfermedad resecable y menos de 20 % para los pacientes con metástasis.[3-5,29-32,36]
Algunos pacientes con carcinoma de corteza suprarrenal no tienen una mutación de la línea germinal en TP53. En una revisión retrospectiva de niños con carcinoma de corteza suprarrenal, se identificaron 60 pacientes sin mutaciones de la línea germinal en TP53.[37] Hubo un predominio femenino marcado (proporción de 42 mujeres por cada 18 hombres) en este grupo de pacientes. La supervivencia sin progresión (SSP) a 3 años fue de 71,4 % y la supervivencia general (SG) fue de 80,5 %. Los factores pronósticos de este grupo fueron los mismos que los factores identificados en análisis previos en los que no hubo diferenciación según la presencia o ausencia de la mutación de la línea germinal en TP53. Las características pronósticas desfavorables incluyeron una edad mayor, estadio más avanzado de la enfermedad, peso tumoral mayor, presencia de mutaciones somáticas en TP53 y un índice de marcación de Ki-67 más alto. El índice de marcación de Ki-67 y la edad continuaron presentando una relación significativa con la SSP después del ajuste por estadio y peso tumoral.

Tratamiento

En el momento del diagnóstico, dos tercios de los pacientes pediátricos tienen una enfermedad limitada (tumores que se pueden resecar por completo); el resto de los pacientes tienen una enfermedad irresecable o metastásica.[3]
El tratamiento de los niños con tumores de corteza suprarrenal evolucionó a partir de los datos derivados de los estudios de adultos y se utilizan las mismas directrices. La cirugía es el método más importante de tratamiento; además, se recomiendan los regímenes a base de mitotano y cisplatino, que por lo general incluyen doxorrubicina y etopósido para los pacientes de enfermedad avanzada.[10,11,38,39]; [5][Grado de comprobación: 3iiiA]
Las opciones de tratamiento de los tumores de corteza suprarrenal infantiles son las siguientes:
  1. Cirugía: se recomienda un abordaje quirúrgico radical para el tumor primario y todos los sitios metastásicos cuando sea factible.[40,41] Debido a la friabilidad del tumor, es frecuente la ruptura de la cápsula con el derrame tumoral resultante (casi 20 % de las resecciones iniciales y 43 % de las resecciones después de la recidiva).[3] Cuando se sospeche el diagnóstico de tumor de corteza suprarrenal, se recomienda laparotomía y un procedimiento curativo en lugar de una aspiración con aguja fina para evitar el riesgo de ruptura del tumor.[41,42] La resección laparoscópica se relaciona con un riesgo alto de ruptura y carcinomatosis peritoneal; en consecuencia, la adrenalectomía abierta permanece como el procedimiento estándar.[43]
  2. Regímenes a base de mitotano y cisplatino: para los adultos, el mitotano por lo general se usa como monoterapia en el entorno adyuvante después de una resección completa.[38] Se dispone de poca información sobre el uso de mitotano en niños, aunque las tasas de respuesta son similares a las que se observan en los adultos.[1,38]
    • En un análisis retrospectivo realizado en Italia y Alemania, se identificaron 177 pacientes adultos con carcinoma de corteza suprarrenal completamente resecado. La supervivencia sin recidiva se prolongó de manera significativa con el uso de mitotano adyuvante. El beneficio se presentó con la administración de 1 a 3 g de mitotano por día y se relacionó con menos efectos secundarios tóxicos que las dosis de 3 a 5 g por día.[44] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del carcinoma de corteza suprarrenal en adultos).
    • En una revisión de 11 niños con tumores de corteza suprarrenal en estadio avanzado tratados con mitotano y un régimen quimioterapéutico a base de cisplatino, se observaron respuestas mensurables en 7 pacientes. La dosis diaria de mitotano necesaria para alcanzar niveles terapéuticos fue de alrededor de 4 g/m2; las concentraciones terapéuticas se alcanzaron después de 4 a 6 meses de tratamiento.[38]
    • En el ensayo GPOH-MET 97, las concentraciones de mitotano mayores de 14 mg/l se correlacionaron con una mejor supervivencia.[5,11]
No se ha investigado de manera uniforme el uso de la radioterapia para pacientes con tumores de corteza suprarrenal. Por lo general, se considera que los tumores de corteza suprarrenal son resistentes a la radiación. Más aún, debido a que muchos niños con tumores de corteza suprarrenal son portadores de mutaciones de la línea germinal en TP53 que predisponen al cáncer, la radiación quizá aumente la incidencia de tumores secundarios. En un estudio, se notificó que 3 de 5 sobrevivientes a largo plazo de estos tumores infantiles murieron por un sarcoma secundario que surgió en el campo de radiación.[11,45]
(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del carcinoma de corteza suprarrenal en adultos).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el enlace APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Cáncer de estómago

Incidencia

Los tumores primarios de estómago son poco comunes en los niños y el carcinoma de estómago es todavía menos común.[46] En una serie, el cáncer de estómago en pacientes menores de 18 años representó 0,11 % de todos los casos de cáncer de estómago observados durante un período de 18 años.[47] La frecuencia y la tasa de mortalidad por cáncer de estómago ha disminuido en todo el mundo durante los últimos 50 años a partir de la introducción de las prácticas de conservación de alimentos tales como la refrigeración.[48] Se han notificado pocos casos de adolescentes con cáncer de estómago difuso familiar relacionado con mutaciones de la línea germinal en CDH1.[49]

Cuadro clínico inicial y evaluación diagnóstica

Este tumor se debe distinguir de otras afecciones como el linfoma no Hodgkin, el tumor carcinoide maligno, el leiomiosarcoma, y distintas afecciones o tumores benignos de estómago.[46] Los síntomas del carcinoma de estómago son los siguientes:
  • Dolor impreciso en el abdomen superior, que a veces se relaciona con inapetencia y pérdida de peso.
  • Náuseas y vómitos.
  • Cambios en el hábito intestinal.
  • Inapetencia.
  • Debilidad.
  • Infección por Helicobacter pylori.[47,50]
  • Anemia. Muchas personas se tornan anémicas, aunque no presenten otros síntomas antes de la diseminación metastásica.
Se puede utilizar la endoscopia con fibra óptica para visualizar el tumor o tomar una muestra para una biopsia que confirme el diagnóstico. Para obtener esta confirmación también se puede hacer una radiografía del tracto gastrointestinal superior.

Tratamiento y desenlace

Las opciones de tratamiento del carcinoma de estómago son las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Radioterapia y quimioterapia.
El tratamiento incluye escisión quirúrgica con márgenes amplios. Para los pacientes que no se pueden someter a una resección quirúrgica completa, es posible utilizar la radioterapia junto con otros quimioterapéuticos como el fluorouracilo (5-FU) y el irinotecán.[51] Otros fármacos que resultan útiles son las nitrosoureas, con cisplatino o sin este, etopósido, doxorrubicina o mitomicina C.
El pronóstico depende del grado de la enfermedad en el momento del diagnóstico y del éxito del tratamiento apropiado para la situación clínica.[47]Debido a que el cáncer del estómago es tan poco frecuente en la niñez, hay muy poca información acerca del desenlace con el tratamiento de los niños.
(Para obtener más información sobre los tumores de estroma gastrointestinal [TEGI], consultar la sección de este sumario sobre Tumores de estroma gastrointestinal.)

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el enlace APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Cáncer de páncreas

Los tumores malignos de páncreas son poco frecuentes en los niños y adolescentes, con una incidencia de 0,46 casos por millón en menores de 30 años.[52-55]
Los tumores primarios de páncreas en la niñez se clasifican en las cuatro categorías siguientes:

Tumor pseudopapilar sólido de páncreas

Incidencia
El tumor pseudopapilar sólido de páncreas, también conocido como tumor de Frantz, es el tumor de páncreas más común en los niños: representa hasta 70 % de los casos en la mayoría de las series institucionales.[54,56] Este tumor tiene un potencial maligno bajo y es más común que afecte a mujeres en edad reproductiva (mediana de edad, 21 años), con una predilección por las personas negras o de Asia oriental.[52,54,57] Si bien no se conoce ningún factor genético u hormonal que explique la fuerte predilección por las mujeres, se indicó que todos los tumores expresan receptores de progesterona.[58]
Características histológicas
Desde el punto de vista histológico, los tumores se caracterizan por una combinación de cambios sólidos, pseudopapilares y quísticos. La fragilidad del suministro vascular conduce a cambios degenerativos secundarios, y áreas quísticas de hemorragia y necrosis. Las células que rodean los tallos fibrovasculares hialinizados forman pseudopapilas.[52] Se describió un patrón muy específico para el CD99 de inmunorreactividad paranuclear en forma de puntos.[59]
Cuadro clínico inicial
El tumor pseudopapilar sólido de páncreas es muy friable: se ha notificado ruptura del tumor y hemoperitoneo.[52,54,57] Los tumores pueden aparecer en todo el páncreas y a menudo son exofíticos. En las imágenes, la masa exhibe componentes quísticos y sólidos típicos, con hemorragia intratumoral y una cápsula fibrosa.[52]
Desenlace
El desenlace de los tumores pseudopapilares sólidos de páncreas es excelente; las tasas de supervivencia a 10 años son superiores a 95 %.[58]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del tumor pseudopapilar sólido de páncreas en los niños son las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Quimioterapia.
El tratamiento del tumor pseudopapilar sólido de páncreas es quirúrgico; sin embargo, es habitual que ocurra derrame preoperatorio y operatorio.[60] Por lo habitual, es necesario realizar el procedimiento de Whipple (pancreatoduodenectomía), pero a veces se puede resecar mediante otros procedimientos que conservan el páncreas como la pancreatoyeyunostomía. Por lo general, la cirugía es curativa, aunque se producen recidivas locales en 5 a 15 % de los casos.[57] En una revisión retrospectiva del registro de Tumori Rari in Etá Pediatrica se identificó a 43 pacientes pediátricos con tumor pseudopapilar sólido de páncreas diagnosticado entre 2000 y 2018.[61][Grado de comprobación: 3iiA] La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 13,2 años (intervalo, 7–18 años). Solo un paciente presentaba enfermedad metastásica. Durante el seguimiento (mediana, 8,4 años; intervalo, 0–17 años) se identificó que un paciente con ruptura intraoperatoria recidivó y que todos los pacientes estaban vivos.
La enfermedad metastásica, que por lo general se presenta en el hígado, ocurre hasta en 15 % de los casos.[52,54,57-59] Se notificó que la gemcitabina en monoterapia es eficaz para los casos de enfermedad no resecable o metastásica.[62]

Pancreatoblastoma

Incidencia y factores de riesgo
El pancreatoblastoma representa 10 a 20 % de todos los tumores de páncreas durante la niñez. Es el tumor de páncreas más común en los niños pequeños y, por lo general, se presenta en los primeros 10 años de vida; la mediana de edad en el momento del diagnóstico es de 5 años.[52,63]
Los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann tienen mayor riesgo de presentar un pancreatoblastoma; este síndrome se identifica en 60 % de los casos de pancreatoblastoma que surgen durante la lactancia y en 5 % de los niños que presentan este cáncer más tarde en la vida.[64] El pancreatoblastoma también se ha relacionado con síndromes de poliposis adenomatosa familiar.[65]
Características moleculares e histológicas
Se piensa que este tumor se forma cuando perdura el análogo fetal de las células acinosas del páncreas. El análisis patológico muestra una neoplasia epitelial con una distribución de formaciones acinosas, trabeculares o sólidas separadas por bandas estromales densas.[52] En algunos casos se describieron mutaciones en los genes CTNNB1 y IGF2 que indicarían que el pancreatoblastoma se produce por alteraciones en el proceso de diferenciación normal del páncreas.[66,67]
Cuadro clínico inicial
Aunque cerca de la mitad de los casos surgen en la cabeza del páncreas, la ictericia es poco frecuente. Casi 80 % de los tumores secretan alfafetoproteína, que sirve para medir la respuesta al tratamiento y vigilar la recidiva.[63] En algunos casos, el tumor secreta hormona adrenocorticotrópica (ACTH) u hormona antidiurética, y es posible que los pacientes manifiesten síndrome de Cushing y síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética.[64] Hay metástasis en 30 a 40 % de los pacientes, que suelen afectar el hígado, los pulmones y los ganglios linfáticos.[63]
Desenlace
El abordaje multimodal cura a cerca de 80 % de los pacientes.[63]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento del pancreatoblastoma son las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Quimioterapia.
La cirugía es la base del tratamiento del pancreatoblastoma; para lograr la cura se necesita una resección quirúrgica completa. Por lo general, es necesario realizar un procedimiento de Whipple debido al origen común en la cabeza del páncreas.[60,68]
Para tumores de gran tamaño, irresecables o metastásicos, se indica quimioterapia preoperatoria; por lo general, el pancreatoblastoma responde a la quimioterapia y es habitual que se recomiende un régimen a base de cisplatino. El régimen PLADO, que incluye cisplatino y doxorrubicina, es el más utilizado; el tratamiento se modela a partir del tratamiento del hepatoblastoma, con 2 o 3 ciclos de terapia preoperatoria, seguidos de resección y quimioterapia adyuvante.[54,63,65,69]
Aunque se ha utilizado radioterapia para casos inoperables o de recaída, no se ha definido su función en el tratamiento de la enfermedad microscópica después de la cirugía.[65]
Se observaron respuestas favorables en pacientes de pancreatoblastoma recidivante o persistente (1 caso tratado con gemcitabina [70] y 2 casos tratados con vinorelbina y ciclofosfamida oral).[71]
Se notificó que la quimioterapia de dosis altas con rescate de células madre hematopoyéticas autógenas es eficaz en casos seleccionados.[54,72]

Tumores de células de los islotes

Incidencia y factores de riesgo
Los tumores de células de los islotes representan casi 15 % de los tumores de páncreas infantiles en la mayoría de las series.[54,56,73] Por lo general, estos tumores se presentan en adultos de mediana edad y es posible que se relacionen con el síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (NEM1); menos de 5 % de los tumores de células de los islotes se presentan en niños.[52]
Cuadro clínico inicial
El tipo más común de tumor de células de los islotes funcionantes es el insulinoma, seguido por el gastrinoma.
  • Insulinoma. Los pacientes de insulinoma presentan hipoglucemia hiperinsulínica en ayunas; en los niños pequeños, es posible que la presentación inicial incluya problemas de comportamiento, convulsiones o coma.
  • Gastrinoma. El gastrinoma se manifiesta con síndrome de Zollinger-Ellison, úlceras pépticas recidivantes en lugares poco comunes y diarrea debido a la hipersecreción gástrica. Aunque la mayoría de los insulinomas son benignos, una proporción importante de gastrinomas son malignos.[73]
  • Tumores ACTHoma y VIPoma. Otros tumores menos frecuentes que se observan en los niños son el ACTHoma, que se manifiesta como síndrome de Cushing, y el VIPoma, que se manifiesta como síndrome de Verner-Morrison.
Los tumores no funcionantes son muy infrecuentes en los niños, salvo que se relacionen con la NEM1. Los tumores de células de los islotes por lo general son solitarios; cuando hay múltiples tumores se debe considerar el diagnóstico de síndrome NEM1.
En las imágenes, estos tumores suelen ser pequeños y bien definidos. La gammagrafía de receptores de somatostatina es útil para localizar los tumores de células de los islotes; sin embargo, solo 60 a 70 % expresa el receptor de somatostatina.[52]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento de los tumores de células de los islotes son las siguientes:
  1. Cirugía.
  2. Quimioterapia.
  3. Terapia con inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos (mTOR).
El tratamiento de los tumores de células de los islotes incluye terapia médica para el control del síndrome y resección quirúrgica completa.[60] Para los pacientes con tumores malignos y enfermedad irresecable o metastásica, se recomiendan la quimioterapia y los inhibidores de mTOR.
Para el tratamiento de estos tumores en los niños se siguen las directrices de consenso establecidas para los pacientes adultos.[73,74] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ para adultos Tratamiento de los tumores neuroendocrinos de páncreas [tumores de células de los islotes]).

Carcinoma de páncreas

Incidencia y factores de riesgo
Los carcinomas de páncreas (carcinoma de células acinosas y adenocarcinoma ductal) son muy infrecuentes en los niños. Estas neoplasias malignas representan menos de 5 % de los tumores de páncreas infantiles y son los siguientes:[54,56]
  • Carcinoma de células acinosas. Aunque el carcinoma de células acinosas es poco frecuente en el ámbito pediátrico, es más común que el adenocarcinoma de células ductales, que es el carcinoma de páncreas más frecuente en los adultos. Si bien el carcinoma de células acinosas se considera la contraparte adulta del pancreatoblastoma, la diferenciación histológica entre ambas entidades puede ser difícil.[52]
  • Adenocarcinoma ductal. El adenocarcinoma ductal es poco frecuente durante los primeros 40 años de vida y mucho más infrecuente en la niñez y la adolescencia.[75] El adenocarcinoma ductal se relaciona con varios síndromes de predisposición al cáncer, como la pancreatitis hereditaria (mutaciones en PRSS1), el lunar atípico familiar y el melanoma múltiple (mutaciones en CDKN2), el síndrome de Peutz-Jeghers y otros carcinomas de colon no polipósicos hereditarios (STK11 y genes de reparación de los errores de emparejamiento de la línea germinal) y síndromes vinculados a mutaciones de genes de reparación del ADN (como BRCA2 y ATM).[76]
Cuadro clínico inicial
Los síntomas de presentación inicial son inespecíficos y se relacionan con el crecimiento local del tumor. No obstante, 4 a 15 % de los pacientes adultos de carcinoma de células acinosas presentan un síndrome de hipersecreción de lipasa, que se manifiesta como poliartropatía periférica y nódulos subcutáneos dolorosos.
Tratamiento
(Para obtener más información sobre el tratamiento del carcinoma de páncreas en adultos, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de páncreas).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el enlace APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Carcinoma colorrectal

Incidencia

El carcinoma de intestino grueso es poco frecuente en el grupo de edad pediátrica.[77] En los Estados Unidos, cada año se presenta 1 caso por millón de personas menores de 20 años y se diagnostica este cáncer en menos de 100 niños.[78] De 1973 a 2006, se registraron 174 casos de cáncer colorrectal en pacientes menores de 19 años en la base de datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER).[79] El carcinoma colorrectal representa alrededor de 2 % de todos los cánceres en pacientes de 15 a 29 años.[80]

Cuadro clínico inicial

Los tumores colorrectales se presentan en cualquier lugar del intestino grueso. En series y revisiones numerosas se indica que los tumores de colon ascendente y descendente se observan cada uno en cerca de 30 % de los casos; los tumores de recto se presentan en casi 25 % de los casos.[81-83]
Los signos y síntomas de los tumores de colon descendente en los niños son los siguientes:
  • Dolor abdominal (con mayor frecuencia).
  • Hemorragia rectal.
  • Cambios del hábito intestinal.
  • Pérdida de peso.
  • Náuseas y vómitos.
En una serie, la mediana de duración de los síntomas antes del diagnóstico fue de cerca de 3 meses.[78,84]
Es posible que el cambio en el hábito intestinal se relacione con tumores de recto o colon inferior.
Los tumores de colon derecho quizá causen síntomas más sutiles, pero a menudo se relacionan con las siguientes manifestaciones:
  • Masa abdominal.
  • Pérdida de peso.
  • Disminución del apetito.
  • Sangre en la materia fecal.
  • Anemia ferropénica.
Cualquier tumor que obstruya totalmente el intestino grueso puede ocasionar perforación intestinal y diseminación de las células tumorales a la cavidad abdominal.

Evaluación diagnóstica

Los estudios diagnósticos son los siguientes:[85,86]
  • Examen de detección de sangre en la materia fecal.
  • Estudios del funcionamiento hepático y renal.
  • Medición del antígeno carcinoembrionario (ACE).
  • Distintos estudios de imágenes, incluso un examen directo con colonoscopia para detectar pólipos en el intestino grueso. Otros estudios radiográficos convencionales son el enema de bario o la endoscopia con cápsula de vídeo, seguidos de tomografía computarizada del tórax y gammagrafías óseas.[87]

Características moleculares e histológicas

La incidencia de adenocarcinoma mucinoso es más alta en el grupo etario de niños y adolescentes (40–50 %); muchas lesiones tienen células en anillo de sello,[77,78,84,88,89] aunque este tipo histológico solo representa cerca de 15 % de las lesiones en adultos. Es posible que los tumores de los pacientes más jóvenes con esta variante histológica respondan menos a la quimioterapia. En la población de adolescentes y adultos jóvenes cuyos tumores tienen características histológicas mucinosas, hay una incidencia más alta de células en anillo de sello, inestabilidad microsatelital y mutaciones en los genes de reparación de los errores de emparejamiento.[89-91] Los tumores de tipo histológico mucinoso surgen en la superficie del intestino, por lo habitual en el sitio de un pólipo adenomatoso. Es posible que el tumor se extienda a la capa muscular que rodea el intestino o lo perfore por completo y se disemine a través de los espacios circundantes, incluso la grasa intraabdominal, los ganglios linfáticos, el hígado, los ovarios y la superficie de otras asas intestinales. Las niñas quizás tengan una incidencia alta de metástasis que comprometen la pelvis o los ovarios.[86]
Los cánceres colorrectales en pacientes jóvenes con tumores esporádicos no hereditarios, a menudo carecen de mutaciones en KRAS o de las otras anomalías citogenéticas que se observan en pacientes de más edad.[92] En un estudio genómico se utilizó la secuenciación del exoma y ARN para identificar diferencias mutacionales en los carcinomas colorrectales de adultos (n = 30), adolescentes y adultos jóvenes (n = 30), y niños (n = 2). Se identificaron 5 genes (MYCBP2, BRCA2, PHLPP1, TOPORS y ATR) que presentaban mutaciones con más frecuencia en los pacientes adolescentes y adultos jóvenes. Estos genes tenían una mutación dañina y se identificaron mediante secuenciación del exoma completo y secuenciación del ARN. Además, las tasas mutacionales más altas en los genes implicados en los errores de emparejamiento del ADN y las vías de reparación del ADN, como MSH2, BRCA2 y RAD9B, fueron más prevalentes en las muestras de adolescentes y adultos jóvenes; sin embargo, los resultados no se validaron mediante secuenciación del ARN.[93]

Estadificación

En la mayoría de los informes también se indica que los niños presentan una enfermedad más avanzada que los adultos: de 80 a 90 % de los pacientes manifiestan enfermedad en estadios de Duke C/D o en estadios TNM III/IV. (Para obtener más información sobre estadificación, consultar la sección de Información sobre los estadios del cáncer de colonen el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de colon).[78,81-85,88,89,94-100]

Tratamiento y desenlace

La mayoría de los pacientes presentan indicios de enfermedad metastásica,[84] ya sea un tumor macroscópico o depósitos microscópicos en los ganglios linfáticos, en la superficie del intestino o en los órganos intraabdominales.[88,94] Entre los casi 160 000 pacientes con cáncer colorrectal de la National Cancer Database, se identificaron 918 pacientes pediátricos. Una edad menor a 21 años fue un factor predictivo importante del aumento de mortalidad.[89]
Las opciones de tratamiento del cáncer colorrectal infantil son las siguientes:
  1. Cirugía: la escisión quirúrgica completa es el factor pronóstico más importante y debe ser el objetivo principal del cirujano, aunque en la mayoría de las situaciones es imposible. La extracción de grandes partes del tumor ofrece escaso beneficio para quienes tienen una enfermedad metastásica extensa.[78] Por lo general, la mayoría de los pacientes con enfermedad metastásica microscópica pasan a tener enfermedad metastásica macroscópica; pocas personas con metástasis en el momento del diagnóstico son sobrevivientes a largo plazo.
  2. Radioterapia y quimioterapia: las terapias actuales incluyen el uso de radiación para los tumores de recto y colon inferior, en combinación con quimioterapia de 5-FU y leucovorina.[101] Otros fármacos, como el irinotecán, quizá sean útiles.[84][Grado de comprobación: 3iiiA] No se ha determinado que el interferón-α administrado junto con 5-FU o leucovorina ofrezca un beneficio importante.[102]
    En una revisión reciente de 9 ensayos clínicos con 138 pacientes menores de 40 años, se demostró que el uso de quimioterapia combinada mejoró la SSP y la SG en estos pacientes. Asimismo, las tasas de SG y de respuesta a la quimioterapia fueron similares a las observadas en pacientes de edad más avanzada.[103][Grado de comprobación: 2A]
    Otros fármacos activos que se utilizan para los adultos son oxaliplatino, bevacizumab, panitumumab, cetuximab, aflibercept y regorafenib.[104-107]
La supervivencia es congruente con el estadio avanzado de la enfermedad que se observa en la mayoría de los niños con cáncer colorrectal: la tasa de mortalidad general es de casi 70 %. En los pacientes sometidos a resección quirúrgica completa o que tienen enfermedad localizada o en estadio temprano, la supervivencia se prolonga de manera significativa y hay posibilidad de curación.[81]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el enlace APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Síndromes genéticos relacionados con el cáncer colorrectal

Cerca de 20 a 30 % de los pacientes adultos de cáncer colorrectal tienen antecedentes importantes de cáncer familiar; de ellos, casi 5 % exhiben un síndrome genético bien definido.[108] Se describieron las siguientes dos formas de cáncer colorrectal hereditario:
  • Polipósico (incluye la poliposis adenomatosa familiar [PAF] y PAF atenuada, causadas por variantes patogénicas del gen APC; y la poliposis asociada con el gen MUTYH, causada por variantes patogénicas del gen MUTYH).
  • Síndrome de Lynch (a menudo se conoce como cáncer colorrectal sin poliposis hereditario), causado por variantes patogénicas en la línea germinal de los genes de reparación de errores de emparejamiento del ADN (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) y del gen EPCAM.
Otros síndromes colorrectales y sus correspondientes genes son: oligopoliposis (POLE, POLD1), PAF de tipo 3 (NTHL1), síndrome de poliposis juvenil (BMPR1A, SMAD4), síndrome de Cowden (PTEN) y síndrome de Peutz-Jeghers (STK11).
La incidencia de estos síndromes genéticos en los niños no se ha definido bien, los datos son los siguientes:
  • En una revisión, 16 % de los pacientes menores de 40 años tenían un factor predisponente de cáncer colorrectal.[109]
  • En un estudio posterior, se documentaron datos probatorios inmunohistoquímicos de la deficiencia de reparación de los errores de emparejamiento en 31 % de las muestras de carcinoma colorrectal en pacientes de 30 años o menos.[110]
  • En una revisión retrospectiva de pacientes menores de 18 años en Alemania, se identificó a 31 pacientes de carcinoma colorrectal.[111] Se encontraron resultados positivos en 11 de los 26 pacientes evaluados para determinar si sufrían de un síndrome de predisposición genética (8 casos de síndrome de Lynch, 1 paciente con poliposis adenomatosa familiar y 2 pacientes con deficiencia de reparación de errores de emparejamiento constitucional). Cuando se compararon con los pacientes sin el síndrome de predisposición genética, los 11 pacientes con este síndrome presentaron enfermedad más localizada que permitió la resección quirúrgica completa y mejoró el desenlace (100 % de supervivencia).
La poliposis familiar se hereda como carácter dominante, lo que confiere un grado alto de riesgo. El diagnóstico temprano y la extirpación quirúrgica del colon eliminan el riesgo de presentar carcinomas en el intestino grueso.[112] Sin embargo, algunos carcinomas colorrectales en personas jóvenes quizá se relacionen con una mutación en el gen de la poliposis adenomatosa del colon (APC), que también se relaciona con un aumento de riesgo de presentar tumores encefálicos y hepatoblastoma.[113] El síndrome de poliposis adenomatosa familiar (PAF) es producto de la mutación de un gen en el cromosoma 5q que normalmente suprime la proliferación de las células que revisten el intestino y la formación posterior de pólipos.[114] En un estudio aleatorizado con enmascaramiento doble y controlado con placebo de fase I con niños de 10 a 14 años con PAF, se notificó que la administración de celecoxib en una dosis de 16 mg/kg/día durante un máximo de 3 meses es inocua. Con esta dosis, hubo una reducción importante del número de pólipos detectados mediante colonoscopia.[115][Grado de comprobación: 1iiDiv] No está clara la función del celecoxib para el tratamiento de la PAF en niños.
Otro gen oncosupresor en el cromosoma 18 se relaciona con la progresión de pólipos a una forma maligna. Múltiples carcinomas de colon se relacionaron con neurofibromatosis de tipo 1 y otros síndromes poco frecuentes.[116]
A pesar del aumento de riesgo de múltiples neoplasias malignas en las familias con síndrome de Lynch, el riesgo de neoplasias malignas durante la infancia en estas familias no parece aumentar cuando se lo compara con el riesgo en niños de familias con síndrome de carcinoma colorrectal no relacionado con el síndrome Lynch.[117]

Tumores neuroendocrinos (tumores carcinoides)

Estos tumores, al igual que los adenomas traqueobronquiales, pueden ser benignos o malignos, y es posible que comprometan el revestimiento del pulmón, el intestino delgado, el intestino grueso o el hígado.[118-123] Aunque la mayoría de las lesiones son benignas, algunas hacen metástasis.[124]
El síndrome carcinoide de excreción excesiva de somatostatina se caracteriza por enrojecimiento, presión sanguínea lábil y diseminación metastásica del tumor al hígado.[124] Es posible aliviar los síntomas mediante la administración de análogos de la somatostatina, que están disponibles en fórmulas de acción rápida o prolongada.[125] En ocasiones, los carcinoides producen ACTH ectópica y causan enfermedad de Cushing.[126]

Tumores neuroendocrinos de apéndice

Cuadro clínico inicial
En una revisión retrospectiva de una sola institución se identificaron 45 casos de tumores carcinoides en niños y adolescentes entre 2003 y 2016.[127][Grado de comprobación: 3iiDii] El sitio primario de presentación más frecuente fue el apéndice (36 de 45 casos). No se observaron recidivas en los pacientes con tumores primarios de apéndice tratados solo con apendicectomía, lo que respalda el uso de la resección del apéndice sin hemicolectomía como procedimiento de elección.
La mayoría de los tumores carcinoides de apéndice se descubren de manera casual durante una apendicectomía y son tumores pequeños, localizados y de grado bajo.[128-130]
Tratamiento
Las opciones de tratamiento de los tumores neuroendocrinos de apéndice son las siguientes:
  1. Apendicectomía.
Se ha tornado aceptable la práctica de resecar todo el colon derecho de los pacientes con tumores carcinoides de apéndice de tamaño grande (>2 cm de diámetro) o tumores con diseminación ganglionar.[131-134]
Los resultados de los estudios indican que la apendicectomía sola basta para tratar los tumores carcinoides de apéndice en los niños, sin importar el tamaño, la ubicación, el tipo histológico ni el compromiso ganglionar o mesentérico; además, se indica que la hemicolectomía es innecesaria en los niños. El seguimiento mediante imágenes y estudios biológicos no ofrece beneficio.[131,134-136]
Datos probatorios (apendicectomía sola):
  1. En el proyecto italiano Tumori Rari in Eta Pediatrica (TREP), se realizó un estudio prospectivo de registro en el que se evaluó a 113 pacientes con tumores neuroendocrinos de apéndice.[135][Grado de comprobación: 3iiiA] No se recomendó una nueva escisión primaria de los tumores completamente resecados de menos de 2 cm, excepto para los casos de tumor residual microscópico o macroscópico en los márgenes del apéndice; en este caso se recomendó la resección del ciego y una biopsia de ganglio pericecal. Las decisiones sobre los tumores mayores de 2 cm quedaron a discreción de los médicos de cabecera. Sin embargo, se desalentó a los médicos de realizar una hemicolectomía derecha a menos que se encontrara cáncer en los márgenes. De los 113 participantes del estudio, 108 tenían tumores de menos de 2 cm. En 35 de los pacientes, el tumor se diseminó más allá de la pared apendicular. Se presentó invasión de la serosa en 5 tumores e invasión de la grasa periapendicular en 28 tumores. Los márgenes estaban limpios en 111 de los 113 pacientes.
    • A los 41 meses de seguimiento, 113 de 113 pacientes estaban vivos.
    • Los 5 pacientes con tumores mayores de 2 cm evolucionaron bien.
    • Se sometió a 1 paciente a resección del ciego y no se encontró tumor residual.
    • Solo 1 paciente se sometió a hemicolectomía derecha (no se encontró tumor, aunque en la gammagrafía con octreotida se sospechó la presencia de un tumor de <2 cm con márgenes limpios).
    La conclusión del estudio fue que la apendicectomía sola se debe considerar curativa para la mayoría de los casos de tumores neuroendocrinos de apéndice. El procedimiento de elección es la resección del apéndice sin necesidad de hemicolectomía.
  2. En un estudio multicéntrico francés de niños menores de 18 años con tumores neuroendocrinos de apéndice se encuestó a cirujanos pediátricos desde 1988 a 2012. Se identificaron 114 pacientes. Los factores de riesgo para la hemicolectomía derecha secundaria fueron la diseminación al mesoapéndice, un tamaño tumoral de más de 2 cm y un índice de proliferación alto. Se hizo el seguimiento de 18 pacientes que cumplieron con estos criterios;[136]
    • se encontró que todos estaban vivos y sin enfermedad.
    • Asimismo, se encontró que los estudios radiológicos y las pruebas biológicas de seguimiento no fueron útiles.
    El investigador concluyó que la apendicectomía sola basta para tratar los tumores neuroendocrinos de apéndice.
  3. En una revisión sistemática y un metanálisis de 38 estudios de tumores carcinoides de apéndice, se identificaron 958 casos con una mediana de edad de presentación de 11,6 años. El tamaño del tumor fue de 2 cm o más en 85 % de los casos. En los 24 informes que notificaron el estado del margen de resección, 97 % indicaron márgenes sin compromiso tumoral. Se notificó compromiso ganglionar en 10 series y se presentó en 1,4 % de los casos; se observaron tasas más altas en los pacientes con tumores que medían más de 2 cm (35 %). Se observó compromiso vascular en 11 % de 510 pacientes, y se notificó invasión del mesoapéndice o la grasa periapendicular en 29 % de 910 pacientes.[134]
    • Según la European Neuroendocrine Tumor Society y la North American Neuroendocrine Tumor Society, 189 pacientes cumplieron con los criterios para un procedimiento secundario después de la apendicectomía inicial, pero solo 69 pacientes se sometieron a un procedimiento secundario (n = 43, hemicolectomía; n = 2, ileocecectomía; n = 1, cecectomía; n = 2, ileocolectomía; n = 21, sin especificar).
    • De los 120 pacientes que no se sometieron a un procedimiento secundario, 91 pacientes tenían tumores que se extendían al mesoapéndice, 5 pacientes tenían invasión vascular, 4 pacientes tenían compromiso de los márgenes, 12 pacientes tenían tumores que medían 2 cm o más, 1 paciente tenía un índice de proliferación alto y 7 pacientes tenían compromiso ganglionar. No se notificaron recidivas en los pacientes que se sometieron a un procedimiento secundario o a observación. Las imágenes antes y después de la cirugía no fueron útiles para el tratamiento de los pacientes.

Tumores neuroendocrinos fuera del apéndice

Cuadro clínico inicial
En una revisión retrospectiva de una sola institución se identificaron 45 casos de tumores carcinoides en niños y adolescentes entre 2003 y 2016.[127][Grado de comprobación: 3iiDii] Los tumores primarios ubicados fuera del apéndice (n = 9) se relacionaron con un riesgo más alto de metástasis y recidiva.
Los tumores neuroendocrinos abdominales situados fuera del apéndice se presentan en el páncreas, el estómago y el hígado. La forma más común de presentación es como tumor de sitio primario desconocido. Los tumores fuera del apéndice tienden a ser más grandes, de grado más alto o metastásicos.[137] El tamaño tumoral más grande se relacionó con un riesgo más alto de recidiva.[127]
Casi todos los casos clínicos de tumores neuroendocrinos fuera del apéndice que se notifican son de adultos. La tasa mitótica, el índice de marcación de Ki-67 y la presencia de necrosis determinan los grados histopatológicos de estos tumores: bien diferenciado (grado bajo, G1), moderadamente diferenciado (grado intermedio, G2) y poco diferenciado (grado alto, G3).[138]
Tratamiento y desenlace
La opción de tratamiento de los tumores neuroendocrinos fuera del apéndice resecables es la siguiente:
  1. Cirugía.[139]
Las opciones de tratamiento de los tumores neuroendocrinos fuera del apéndice irresecables o multifocales son las siguientes:
  1. Embolización.[140]
  2. Terapia con ligandos del receptor de la somatostatina de tipo 2 (SSTR2).[141,142]
  3. Terapia con péptidos receptores marcados con radionúclido.[143]
  4. Inhibidores de mTOR.[144]
  5. Inhibidores de la tirosina cinasa.[145]
Los ligandos de SSTR2 son la octreotida, la octreotida de acción prolongada repetible y la lanreotida. La octreotida no es práctica como tratamiento porque tiene una semivida corta y se necesita administrar de forma repetida y frecuente. La octreotida de acción prolongada repetible y la lanreotida se evaluaron en ensayos aleatorizados prospectivos controlados con placebo.[141,142] No se describió la edad de los pacientes en el primer ensayo, y solo fueron aptos los pacientes de 18 años o más en el segundo ensayo. Ninguno de los fármacos produjo respuestas objetivas significativas en los tumores que fue posible medir. Ambos fármacos se relacionaron con aumentos estadísticamente significativos de la SSP y el tiempo transcurrido hasta la progresión, y ambos fármacos se recomendaron para tratar los tumores neuroendocrinos fuera del apéndice irresecables en adultos.
La quimioterapia citotóxica convencional al parecer es inactiva.[137]
En un estudio retrospectivo de una sola institución, la tasa de supervivencia sin enfermedad a 5 años de pacientes con tumores neuroendocrinos fuera del apéndice fue de 41 % y la tasa de SG fue de 66 %.[137]
(Para obtener más información sobre los tumores carcinoides traqueobronquiales, consultar la sección de este sumario sobre Tumores traqueobronquiales).

Tumores neuroendocrinos metastásicos

El tratamiento de los tumores carcinoides metastásicos de intestino grueso, páncreas o estómago se torna más complicado y exige un tratamiento similar al que se administra para los tumores neuroendocrinos de grado alto en adultos. (Para obtener más información sobre las opciones de tratamiento de los pacientes con tumores carcinoides malignos, consultar el sumario del PDQ Tratamiento de los tumores carcinoides gastrointestinales en adultos).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el enlace APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Tumores de estroma gastrointestinal

Incidencia

Los tumores de estroma gastrointestinal (TEGI) son las neoplasias mesenquimatosas más comunes en el tracto gastrointestinal de adultos.[146] Estos tumores son poco frecuentes en los niños.[147] Casi 2 % de todos los TEGI se presentan en niños y adultos jóvenes.[148-150] En una serie, los TEGI infantiles representaron 2,5 % de todos los sarcomas de tejido blando no rabdomiosarcomatosos en los niños.[151] Antes, estos tumores se diagnosticaban como leiomiomas, leiomiosarcomas y leiomioblastomas.
En los pacientes pediátricos, los TEGI se localizan por lo común en el estómago y afectan de manera casi exclusiva a mujeres adolescentes.[150,152,153]

Características moleculares e histológicas

Desde el punto de vista histológico, los TEGI infantiles tienen una morfología predominante de células epitelioides o epitelioides/fusiformes y, a diferencia de los TEGI en adultos, la tasa mitótica no predice de manera precisa su comportamiento clínico.[152,154] La mayoría de los niños con TEGI exhiben una pérdida del complejo succinato deshidrogenasa (SDH) y, en consecuencia, carecen de la expresión de SDHB en los análisis inmunohistoquímicos.[155,156] Además, estos tumores tienen mínimos cambios cromosómicos a gran escala y sobreexpresan el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1.[157,158]
Asimismo, las mutaciones activadoras en KIT y PDGFA que se observan en 90 % de los TEGI en adultos, solo se encuentran en 11 % de los TEGI en niños.[152,157,159] La falta de expresión de SDHB en la mayoría de los TEGI infantiles implica que la patogenia de esta enfermedad incluye defectos en la respiración celular y apoya la noción de que esta enfermedad se categoriza mejor como TEGI con SDH deficiente. Además, casi 50 % de los pacientes de TEGI con SDH deficiente tiene una mutación de la línea germinal en el complejo SDH; lo más común es que afecte SDHA,[155] ello apoya la noción de que el TEGI con SDH deficiente es un síndrome de predisposición al cáncer y que se debe considerar realizar pruebas de mutaciones constitucionales del complejo SDH para los pacientes afectados.[160] Un pequeño porcentaje de TEGI con SDH deficiente carecen de mutaciones somáticas o de la línea germinal en el complejo SDH, y se caracterizan por la hipermetilación del promotor SDHC y el silenciamiento de la expresión génica; además, se categorizan como tumores con SDH epimutante.[161]
En un estudio de observación realizado en el NCI, se evaluó a 116 pacientes con presunto TEGI de tipo natural, y se pudo obtener piezas de tumor adecuadas para análisis de perfil molecular de 95 pacientes. Entre estos 95 pacientes, los investigadores diferenciaron los siguientes 3 subgrupos de pacientes:[162]
  • Grupo 1 (TEGI con SDH funcionante): el grupo 1 consistió de 11 pacientes designados con SDH funcionante debido a la tinción positiva para SDHB y la falta de mutaciones en la secuenciación. Todos estos pacientes eran adultos, la mediana de edad fue de 46 años y 64 % eran de sexo femenino. Los tumores surgieron sobre todo en el intestino delgado (9 de 11), un paciente tuvo metástasis en el peritoneo, y un paciente presentó enfermedad multifocal. En el análisis mutacional de estos tumores, se identificaron mutaciones en los genes BRAF, NF1, CBL, KIT y ARID1A. Al cabo de una mediana de seguimiento de 8 años, 3 de los pacientes (27 %) murieron por enfermedad progresiva.
  • Grupo 2 (TEGI con SDHX mutante): el grupo 2 consistió de 63 pacientes con deficiencia de SDH y mutaciones en los complejos SDHA (n = 34), SDHB (n = 16), SDHC (n = 12) y SDHD (n = 1). De los 38 pacientes de TEGI con SDH mutante que tenían ADN tumoral y de la línea germinal, 31 (82 %) exhibieron la misma mutación detectada en la línea germinal y el tumor. Este grupo de pacientes eran más jóvenes (mediana de edad, 23 años), en su mayoría eran mujeres (62 %), y tuvieron tumores de estómago (100 %) y enfermedad multifocal (42 %). En el momento de presentación, se observó metástasis en los ganglios linfáticos (65 %), el hígado (21 %) y el peritoneo (10 %). En el momento de una mediana de seguimiento desde el momento del diagnóstico de 6 años, solo 3 pacientes (5 %) había muerto.
  • Grupo 3 (TEGI con SDHC epimutante): el grupo 3 consistió de 21 pacientes con tumores con SDH deficiente, con metilación del promotor de SDHC y sin mutaciones estructurales. La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue menor (15 años) y la mayoría de las pacientes eran mujeres (95 %). Todos los tumores surgieron en el estómago, 72 % fueron multifocales; las metástasis presentes en el momento del diagnóstico fueron hepáticas (37 %), peritoneales (5 %), y ganglionares (38 %). En el momento de una mediana de seguimiento de 7 años, solo 1 paciente (5 %) que tenía un tumor con SDH epimutante murió por la enfermedad.
De los 95 pacientes que se evaluaron en esta clínica, 18 pacientes tuvieron un TEGI sindrómico (es decir, tríada de Carney o síndrome de Carney-Stratakis). Entre los pacientes con tríada de Carney, 2 pacientes tuvieron la triada completa, 5 pacientes tuvieron mutaciones en SDH y 6 pacientes tuvieron tumores epimutantes. De los pacientes con el síndrome de Carney-Stratakis, 7 tuvieron TEGI con SDH mutante (n = 6) o TEGI con SDHepimutante (n = 1).[162]

Características clínicas

La mayoría de los diagnósticos de TEGI en el ámbito pediátrico se realizan durante la segunda década de vida por una hemorragia gastrointestinal relacionada con anemia. Asimismo, los TEGI infantiles son muy propensos a la multifocalidad (23 %) y las metástasis ganglionares.[150,152,159] Es posible que estas características sean las responsables de la incidencia alta de recidiva local que se observa en esta población de pacientes. Pese a dichas características, los pacientes tienen enfermedad de progresión lenta que se caracteriza por recidivas múltiples y supervivencia prolongada.[159]
El TEGI con deficiencia de SDH se puede presentar en el contexto de los dos síndromes siguientes:[152,163]
  • Tríada de Carney. La tríada de Carney es un síndrome que se caracteriza por TEGI, condromas de pulmón y paragangliomas. Además, cerca de 20 % de los pacientes tienen adenomas suprarrenales y 10 % tienen leiomiomas esofágicos. Los TEGI son las lesiones más comunes (75 %) en el momento de la presentación inicial. Hasta el momento, en estos pacientes no se han encontrado mutaciones de la secuencia de codificación de los genes KIT, PDGFR o SDH.[150,163,164]
  • Síndrome de Carney-Stratakis. El síndrome de Carney-Stratakis se caracteriza por paragangliomas y TEGI causados por mutaciones de la línea germinal en los genes SDHB, C y D.[156,165]

Tratamiento

Una vez que se establece el diagnóstico de TEGI infantil, se debe considerar la derivación de los pacientes a centros médicos especializados en el tratamiento de TEGI, y se deben evaluar todas las muestras para verificar la presencia de mutaciones en KIT (exones 9, 11, 13, 17), PDGFR (exones 12, 14, 18) y BRAF (V600E).[166,167]
Las opciones de tratamiento de los TEGI dependen de que se identifiquen las siguientes mutaciones:
  1. TEGI con una mutación en KIT o PDGFR: los pacientes pediátricos que albergan mutaciones de KIT o PDGFR se tratan de acuerdo con las directrices para los adultos.
  2. TEGI con deficiencia de SDH: alrededor de la mitad de todos los pacientes con TEGI de tipo natural tienen deficiencia de SDH.[168] Para la mayoría de los pacientes pediátricos de TEGI con SDH deficiente, se recomienda la resección de la enfermedad localizada debido a su progresión lenta; esto evita una cirugía extensa y resecciones múltiples. Estas recomendaciones se fundamentan en un estudio de 76 pacientes con TEGI de tipo natural que se sometieron a cirugía debido a enfermedad de diagnóstico reciente o recidivante.[168] En este estudio, solo 9 % de los pacientes tuvieron complicaciones mortales, mientras que 71 % (54 pacientes) presentaron recidiva o progresión al cabo de una mediana de 2,5 años. Para esta población del estudio, la supervivencia sin complicaciones (SSC) a 1 año fue de 73 %, la SSC a 5 años fue de 24 % y la SSC a 10 años fue de 16 %. Otros factores relacionados con el aumento del riesgo de recidiva fueron la enfermedad metastásica y una tasa mitótica elevada; el tipo de SDH y la extensión de la resección quirúrgica no influyeron en el riesgo de recidiva. En los 33 pacientes que se sometieron a otra operación debido a enfermedad recidivante, la SSC disminuyó con cada resección subsiguiente.
    En pacientes pediátricos de TEGI con deficiencia de SDH, las respuestas al imatinib y el sunitinib son infrecuentes y consisten principalmente en estabilización de la enfermedad.[152,169,170] En una revisión de 10 pacientes tratados con mesilato de imatinib, 1 paciente presentó una respuesta parcial y en 3 se estabilizó la enfermedad.[152] El ensayo intergrupal de fase III SWOG S0033 (NCT00009906), se volvió a analizar la secuenciación de 20 tumores de pacientes con tipo natural presunto.[170] Se identificaron 12 tumores con SDH mutante y solo 1 paciente (8,3 %) tuvo una respuesta parcial con imatinib.[171] En otro estudio, el sunitinib mostró más actividad, con 1 respuesta parcial y 5 casos de enfermedad estable en 6 niños con TEGI resistente al tratamiento con imatinib.[172] A diferencia de las recomendaciones para los adultos, el uso de imatinib adyuvante no se recomienda para los niños que tienen un TEGI con deficiencia de SDH.[173]
    Debido a la progresión lenta de la enfermedad pediátrica, es razonable evitar las cirugías extensas al comienzo y limitar las resecciones subsiguientes a casos en los que sea necesario resolver solo síntomas como obstrucción o sangrado.[147,152]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el enlace APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
  • NCT03165721 (A Phase II Trial of the DNA Methyl Transferase Inhibitor, Guadecitabine [SGI-110], in Children and Adults With Wild-Type GIST, Pheochromocytoma and Paraganglioma Associated With Succinate Dehydrogenase Deficiency and HLRCC-associated Kidney Cancer): los pacientes recibirán inyección subcutánea de SGI-110 a diario por 5 días. Este ciclo se repetirá cada 28 días. Los ciclos se repiten hasta que se presenta toxicidad o progresión de la enfermedad.
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