viernes, 19 de julio de 2019

Tratamiento del cáncer de seno (mama) (PDQ®) 3/5 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del cáncer de seno (mama) (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional Del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento del cáncer de seno (mama) (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable

Aspectos generales de las opciones de tratamiento del cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable

Las opciones de tratamiento estándar del cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable son las siguientes:
Cirugía
  1. Cirugía con conservación de la mama (lumpectomía o tumorectomía) y biopsia de ganglio linfático centinela (GLC) con disección ganglionar axilar cuando hay compromiso de varios GLC, o sin esta.
  2. Mastectomía radical modificada (extirpación de toda la mama y disección ganglionar axilar en los niveles I y II) con reconstrucción de la mama o sin esta, y biopsia de ganglio linfático centinela con disección ganglionar axilar cuando hay compromiso de varios GLC, o sin esta.
Radioterapia posoperatoria
  1. Cáncer de mama sin compromiso ganglionar axilar (posmastectomía).
    • Sin tratamiento adicional.
    • Con radioterapia.
  2. Cáncer de mama con compromiso ganglionar axilar (posmastectomía).
    • Cuando hay compromiso de 1 a 3 ganglios, no está clara la función de la radioterapia regional dirigida a los ganglios infra o supraclaviculares, los ganglios mamarios internos, los ganglios axilares y la pared torácica.
    • Cuando hay compromiso de 4 o más ganglios o compromiso extraganglionar se recomienda la radioterapia regional.
  3. Cáncer de mama con compromiso ganglionar axilar o sin este (después de la terapia con conservación de la mama).
    • Radioterapia dirigida a toda la mama.
Terapia sistémica posoperatoria
  1. La terapia depende de muchos factores como el estadio, el grado, el estado molecular del tumor (por ejemplo, estado del receptor de estrógeno [ER], estado del receptor de progesterona [PR], estado del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano [HER2/neu] o resultado triple negativo [ER, PR y HER2/neu]). Las opciones de tratamiento adyuvante son las siguientes:
    • Tamoxifeno.
    • Terapia de inhibidor de la aromatasa (IA).
    • Supresión del funcionamiento ovárico.
    • Quimioterapia.
Terapia sistémica preoperatoria
  1. Quimioterapia.
  2. Terapia dirigida a HER2.
  3. Terapia endocrina.

Cirugía

El cáncer de mama en estadios I, II, IIIA y en estadio IIIC operable a menudo exige un abordaje multimodal para el tratamiento. La biopsia diagnóstica y la cirugía como tratamiento primario se deben usar como procedimientos separados en momentos diferentes.
  • Biopsia. En muchos casos, el diagnóstico de un carcinoma de mama se determina mediante una biopsia con aguja gruesa.
  • Procedimiento quirúrgico. Después de confirmar mediante biopsia la presencia de una neoplasia maligna, se analizan con la paciente las siguientes opciones de tratamiento quirúrgico antes de elegir el procedimiento terapéutico.
    • Cirugía con conservación de la mama.
    • Mastectomía radical modificada (extirpación de toda la mama y disección axilar en los niveles I y II) con reconstrucción de la mama o sin esta.
Para orientar la selección de la terapia adyuvante, se consideran muchos factores como el estadio, el grado y el estado molecular del tumor (por ejemplo, expresión de ER, PR, HER2/neu).[1-5]

Tratamiento locorregional

La selección de un abordaje terapéutico local depende de los siguientes aspectos:[6]
  • Ubicación y tamaño de la lesión.
  • Análisis mamográfico.
  • Tamaño de la mama.
  • Deseo de la paciente de conservar la mama.
Las opciones de tratamiento quirúrgico del tumor primario son las siguientes:
  • Cirugía con conservación de la mama y radioterapia. Todos los tipos histológicos de cáncer de mama invasivo se pueden tratar con cirugía con conservación de la mama y radioterapia.[7] Sin embargo, la presencia de cáncer de mama inflamatorio, sin importar el tipo histológico, contraindica el uso de la terapia con conservación de la mama. La enfermedad multifocal en la mama y los antecedentes de enfermedades vasculares del tejido conjuntivo son contraindicaciones relativas para usar la terapia con conservación de la mama.
  • Mastectomía, con reconstrucción de la mama o sin esta.
También se debe establecer la estadificación quirúrgica de la axila.
La supervivencia es equivalente con cualquiera de estas opciones, como se documentó en el ensayo de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (EORTC-10801) [8] y en otros ensayos prospectivos aleatorizados.[9-15] Además, en un estudio retrospectivo con 753 pacientes separadas en 3 grupos según el resultado de expresión de los receptores hormonales (positivo para ER o PR; negativo para ER y PR, pero positivo para HER2/neu; y resultado triple negativo), no se encontraron diferencias en el control de la enfermedad en la mama de pacientes tratadas con cirugía con conservación de la mama estándar; sin embargo, todavía no hay suficientes datos que apoyen este hallazgo.[16]
La tasa de recidiva local en la mama después del tratamiento conservador es baja y varía un poco según la técnica quirúrgica utilizada (por ejemplo, tumorectomía, cuadrantectomía, mastectomía segmentaria y otras). Se debate si es necesario obtener márgenes de resección microscópicamente limpios.[17-19]No obstante, un grupo multidisciplinario de consenso hace poco utilizó el ancho del margen y la recidiva del tumor de mama ipsilateral de un metanálisis de 33 estudios (N = 28 162 pacientes) como fundamento probatorio principal para actualizar el consenso sobre los márgenes de las pacientes de cáncer de mama en estadios I y II tratadas mediante cirugía con conservación de la mama y radioterapia. Los resultados del metanálisis son los siguientes:[20]
  • La presencia de márgenes positivos (compromiso de carcinoma invasivo o carcinoma ductal in situ en el borde entintado) se relaciona con duplicación del riesgo de recidiva ipsilateral de un tumor de mama en comparación con los márgenes negativos.
  • La presencia de márgenes limpios mucho más anchos no disminuye de manera significativa la tasa de recidiva ipsilateral de un tumor de mama en comparación con la ausencia de tumor en el borde entintado. Por lo tanto, se recomendó que se use la ausencia de tumor en el borde entintado como el nuevo estándar para definir márgenes adecuados en un carcinoma invasivo.
  • No se encontraron datos probatorios de que los márgenes limpios más amplios reduzcan la recidiva ipsilateral de un tumor de mama en pacientes jóvenes o en quienes tienen características biológicas desfavorables, cánceres lobulillares y cánceres con un componente intraductal extenso.
En las pacientes sometidas a mastectomía parcial, los márgenes a veces son positivos después de la primera cirugía y, a menudo, esto lleva a una nueva escisión. En un ensayo clínico con 235 pacientes de cáncer de mama en estadios 0 a III sometidas a mastectomía parcial con resección de márgenes seleccionados o sin esta, se las asignó al azar para someterse a una resección adicional de márgenes de la cavidad mediante rasurado (grupo de rasurado) o sin esta (grupo sin rasurado).[21] Las pacientes del grupo de rasurado presentaron una tasa significativamente más baja de márgenes positivos en comparación con el grupo sin rasurado (19 vs. 34 %, P = 0,01) y una tasa más baja de segunda cirugía para extirpar los márgenes (10 vs. 21 %, P = 0,02).[21][Grado de comprobación: 1iiDiv]

Tratamiento ganglionar axilar

El estado de los ganglios axilares sigue siendo el factor pronóstico más importante del desenlace en las pacientes de cáncer de mama. Los datos probatorios son insuficientes como para recomendar que se omita la estadificación ganglionar en la mayoría de las pacientes con cáncer de mama invasivo. Varios grupos han intentado definir la población de mujeres en quienes la probabilidad de metástasis ganglionar es lo suficientemente baja como para evitar la biopsia de los ganglios axilares. En una serie de casos de una sola institución, la prevalencia de compromiso ganglionar en pacientes con tumores T1a osciló entre 9 a 16 %.[22,23] En otra serie, se notificó que la incidencia de recaída ganglionar axilar en pacientes con tumores T1a tratadas sin disección de ganglios linfáticos axilares (DGLA) fue de 2 %.[24][Grado de comprobación: 3iiiA]
Los ganglios linfáticos axilares se estadifican para ayudar a determinar el pronóstico y el tratamiento. La biopsia de GLC es el procedimiento inicial estándar para la estadificación de mujeres con cáncer de mama invasivo. El GLC se define como cualquier ganglio que recibe drenaje directo desde el tumor primario; por lo tanto, es posible que haya más de un GLC, que es el caso más frecuente. En los estudios se observó que la inyección de azufre coloidal marcado con tecnecio Tc 99m o colorante vital azul alrededor del tumor o la cavidad de la biopsia, o en el área subareolar, y el drenaje posterior de estos compuestos a la axila permite identificar GLC en 92 a 98 % de las pacientes.[25,26] Estos informes indican una concordancia de 97,5 a 100 % entre la biopsia de GLC y la DGLA completa.[27-30]
Como consecuencia del siguiente conjunto de datos probatorios, la biopsia de GLC es el procedimiento quirúrgico inicial estándar para la estadificación de la axila en mujeres con cáncer de mama invasivo. La biopsia de GLC sola se relaciona con menos morbilidad que la linfadenectomía axilar.
Datos probatorios (biopsia de GLC):
  1. En un ensayo aleatorizado con 1031 mujeres, el uso de una biopsia de GLC seguida de DGLA cuando se encontraba compromiso del GLC se comparó con el uso de la DGLA para todas las pacientes.[31][Grado de comprobación: 1iiC]
    • La calidad de vida (CV) a 1 año (evaluada por la frecuencia de deterioro clínico importante según la escala del Trial Outcome Index of the Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast) fue superior en el grupo de biopsia de GLC (23 % de deterioro en el grupo de biopsia de GLC vs. 35 % en el grupo de DGLA; P = 0,001). El funcionamiento del brazo también fue mejor en el grupo de biopsia de GLC.
  2. En el ensayo multicéntrico de fase III del National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-B-32 [NCT00003830]), se asignó al azar a las mujeres (N = 5611) para someterse a una biopsia de GLC con DGLA, o una resección de GLC sola y luego DGLA solo si había compromiso de GLC.[32][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el estudio no se observaron diferencias detectables en la supervivencia general (SG), la supervivencia sin enfermedad (SSE) y el control regional. La SG fue de 91,8 % para la biopsia de GLC y DGLA versus 90,3 % para la resección de GLC sola (P = 0,12).
De acuerdo con los resultados del ensayo que se describen a continuación, no es necesario realizar una DGLA después de un resultado positivo en una biopsia de GLC en pacientes de cáncer de mama con compromiso limitado de GLC tratadas mediante cirugía con conservación de la mama o mastectomía, radiación y terapia sistémica.
Datos probatorios (DGLA después de un resultado positivo en una biopsia de GLC en pacientes de cáncer de mama con compromiso limitado de GLC):
  1. En un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado, se trató de determinar si la DGLA es necesaria después de que una biopsia de GLC revela una metástasis de cáncer de mama en el GLC. En este ensayo de ausencia de inferioridad de fase III se programó que 1900 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadio clínico T1 o T2, sin adenopatías palpables y con 1 a 2 metástasis de GLC identificadas por sección congelada, se asignaran al azar para una DGLA o para no recibir más tratamiento axilar. Todas las pacientes se sometieron a tumorectomía, radioterapia tangencial dirigida a toda la mama y terapia sistémica adecuada; la SG fue el criterio principal de valoración. Debido a los desafíos de la inscripción de pacientes, 891 mujeres del total esperado de inscripción de 1900 mujeres se asignaron al azar a 1 de los 2 grupos de tratamiento.[33][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 6,3 años, la SG a 5 años fue de 91,8 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 89,1–94,5 %) con DGLA y de 92,5 % (IC 95 %, 90,0–95,1 %) con biopsia de GLC sola.
    • El criterio secundario de valoración de la SSE a 5 años fue de 82,2 % (IC 95 %, 78,3–86,3 %) con DGLA y de 83,9 % (IC 95 %, 80,2–87,9 %) con biopsia de GLC sola.
  2. En un ensayo con diseño similar, se asignó al azar a 929 mujeres con tumores mamarios de menos de 5 cm y compromiso de GLC menor de 2 mm para someterse a una DGLA o para no someterse a DGLA.[34][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Las pacientes que no se sometieron a disección axilar presentaron una SSE más baja (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,78; IC 95 %, 0,55–1,11).
    • No se observaron diferencias en la SG.
  3. En el ensayo AMAROS (NCT00014612), se estudió la DGLA y la radioterapia axilar después la identificación de compromiso de ganglio linfático.[35][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La DGLA y la radioterapia axilar proporcionaron un control axilar excelente y comparable en pacientes con cáncer de mama primario T1 o T2 sin linfadenopatía palpable sometidas a terapia con conservación de la mama o mastectomía.
    • La administración de radioterapia axilar se relacionó con una morbilidad significativamente menor.
Para las pacientes que necesitan una DGLA, la evaluación estándar por lo general incluye solo una disección en los niveles I y II, en la que se extirpan suficientes ganglios para evaluación (es decir, por lo menos 6–10) y, al mismo tiempo, se reduce la morbilidad a causa del procedimiento.

Reconstrucción de la mama

Para las pacientes que optan por una mastectomía total, se puede usar cirugía reconstructiva en el momento de la mastectomía (reconstrucción inmediata) o en un momento posterior (reconstrucción diferida).[36-39] El contorno de la mama se reconstruye mediante uno de los siguientes métodos:
  • Inserción submuscular de un implante artificial (relleno de silicona o solución salina). Si técnicamente es imposible poner un implante de manera inmediata, se introduce un extensor de tejido debajo del músculo pectoral. Se inyecta solución salina en el extensor para estirar los tejidos durante un período de semanas o meses hasta obtener el volumen deseado. El extensor de tejido se reemplaza luego con un implante permanente. (Para obtener más información en inglés sobre los implantes de mama, visitar el portal de Internet de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos [FDA]).
  • Colgajo del músculo recto u otro colgajo. Los colgajos musculares exigen un procedimiento operatorio mucho más complejo y prolongado, y es posible que se necesiten transfusiones de sangre.
Después de la reconstrucción de la mama, se administra radioterapia dirigida a la pared torácica y los ganglios regionales, en el entorno de tratamiento adyuvante o tratamiento de una recidiva local. La radioterapia después de la reconstrucción de la mama con una prótesis a veces afecta el resultado estético y aumenta la incidencia de fibrosis capsular, dolor o la necesidad de retirar el implante.[40]

Radioterapia posoperatoria

Por lo general, se emplea radioterapia después de la cirugía con conservación de la mama. La radioterapia también se indica para pacientes con riesgo alto después de la mastectomía. La meta principal de la radioterapia adyuvante es erradicar la enfermedad residual y, de esta forma, reducir la recidiva local.[41]

Radioterapia posterior a cirugía con conservación de la mama

En las mujeres tratadas mediante cirugía con conservación de la mama sin radioterapia, el riesgo de recidiva en la mama conservada es considerable (>20 %) aun cuando se confirma la ausencia de compromiso ganglionar axilar.[42] Pese a que en todos los ensayos de evaluación de la función de la radioterapia en la terapia con conservación de la mama demostraron reducciones estadísticas muy significativas de la tasa de recidiva local, en ningún ensayo se demostró una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad. No obstante, en un metanálisis grande se demostró una reducción importante del riesgo de recidiva y muerte por cáncer de mama.[43] Por lo tanto, los datos probatorios respaldan el uso de la radioterapia dirigida a toda la mama después de la cirugía con conservación de la mama.
Datos probatorios (cirugía con conservación de la mama seguida de radioterapia):
  1. En un metanálisis de 17 ensayos clínicos del Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) realizado en 2011, se analizaron datos de más de 10 000 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano y se respaldó el uso de la radioterapia dirigida a toda la mama después de la cirugía con conservación de la mama.[43][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La radioterapia dirigida a toda la mama redujo significativamente el riesgo de recidiva a 10 años en comparación con la cirugía con conservación de la mama sola (19 % para la radioterapia dirigida a toda la mama vs. 35 % para la cirugía con conservación de la mama sola; riesgo relativo [RR], 0,52; IC 95 %, 0,48–0,56) y redujo significativamente el riesgo de muerte por cáncer de mama a 15 años (21 % para la radioterapia dirigida a toda la mama vs. 25 % para la cirugía con conservación de la mama sola; RR, 0,82; IC 95 %, 0,75–0,90).
Con respecto al programa y dosis de radiación, se observó lo siguiente:
  • Dosis de radiación dirigida a toda la mama. La radioterapia convencional dirigida a toda la mama se administra a toda la mama (con los ganglios linfáticos regionales o sin estos) en fracciones diarias de 1,8 a 2 Gy durante 5 a 6 semanas, para una dosis total de 45 a 50 Gy.
  • Radiación de refuerzo. Por lo general, se administra un refuerzo de radiación dirigida al lecho tumoral. En 2 ensayos aleatorizados realizados en Europa, se observó que el uso de refuerzos de 10 a 16 Gy reduce el riesgo de recidiva local de 4,6 a 3,6 % a los 3 años (P = 0,044),[44][Grado de comprobación: 1iiDiii] y de 7,3 a 4,3 % a los 5 años (P < 0,001).[45][Grado de comprobación: 1iiDiii] Los resultados fueron semejantes después de una mediana de seguimiento de 17,2 años.[46][Grado de comprobación: 1iiDii] Si se utiliza un refuerzo, se puede administrar con radioterapia de haz externo, a menudo con electrones, o mediante un implante intersticial radiactivo.[47]
  • Programa de radiación. En algunos estudios se observa que un programa de fraccionamiento más corto de 42,5 Gy durante 3 a 4 semanas es una alternativa razonable para algunas pacientes de cáncer de mama.
    • En un ensayo de ausencia de inferioridad, se analizaron las tasas de recidiva locorregional en 1234 pacientes con cáncer de mama invasivo sin compromiso ganglionar que se asignaron al azar para recibir radioterapia convencional dirigida a toda la mama versus un programa de fraccionamiento más corto.[48] La tasa de recaída locorregional a 10 años en las mujeres que recibieron un fraccionamiento más corto no fue inferior a la radioterapia convencional dirigida a toda la mama (6,2 % con el programa de fraccionamiento más corto vs. 6,7 % con radioterapia dirigida a toda la mama con una diferencia absoluta de 0,5 puntos porcentuales; IC 95 %, -2,5 a 3,5).[48][Grado de comprobación: 1iiDii
    • De modo similar, en un análisis combinado de los ensayos del United Kingdom Standardisation of Breast Radiotherapy (START), (START-A [ISRCTN59368779]) y START-B [ISRCTN59368779]), en los que se hizo una asignación colectiva al azar de 4451 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadio temprano (pT1–3a, pN0–1, M0) extirpado por completo después de una cirugía con conservación de la mama, para recibir dosis de radioterapia convencional dirigida a toda la mama o a un fraccionamiento más corto, no se reveló ninguna diferencia en la tasa de recaída locorregional a 10 años.[49][Grado de comprobación: 1iiDii]
    • En un metanálisis en el que se incluyeron los 3 ensayos mencionados antes y otros 6 ensayos, se confirmó que las diferencias con respecto a la recidiva regional o el resultado estético entre los programas de fraccionamiento más cortos y los convencionales no tuvieron significación estadística ni clínica.[50]
    Se necesitan más estudios para determinar si el fraccionamiento más corto es adecuado para las mujeres con una carga de enfermedad ganglionar más alta.[49]

Irradiación ganglionar regional

La irradiación ganglionar regional se administra de modo rutinario después de la mastectomía para pacientes con compromiso ganglionar; sin embargo, su función para pacientes sometidas a cirugía con conservación de la mama e irradiación corporal total es menos clara. En un ensayo aleatorizado (NCT00005957) con 1832 mujeres, se observó que la administración de irradiación ganglionar regional después de una cirugía con conservación de la mama y de irradiación corporal total reducen el riesgo de recidiva (SSE a 10 años, 82,0 vs. 77,0 %; CRI, 0,76; IC 95 %, 0,61–0,94; P = 0,01) pero no afecta la supervivencia (SG a 10 años, 82,8 vs. 81,8 %; CRI, 0,91; IC 95 %, 0,72–1,13; P = 0,38).[51][Grado de comprobación: 1iiA]
Se notificaron hallazgos similares en el ensayo EORTC (NCT00002851). Se asignó al azar a mujeres con un tumor primario central o medial, con compromiso ganglionar axilar o sin este, o con un tumor externo con compromiso axilar, para recibir irradiación dirigida a toda la mama o a la pared torácica con irradiación de los ganglios regionales o sin esta. Se realizó una cirugía con conservación de la mama a 76,1 % de la población del estudio; el resto se sometió a mastectomía. No se observó una mejora de la SG a 10 años en las pacientes que recibieron irradiación ganglionar regional en comparación con las pacientes que no la recibieron (82,3 vs. 80,7 %, P = 0,06). Mejoró la SSE a distancia en las pacientes sometidas a irradiación ganglionar regional en comparación con las pacientes que no se sometieron a esta irradiación (78 vs. 75 %, P = 0,02).[52][Grado de comprobación: 1iiA]
En un metanálisis en el que se combinaron los resultados de los 2 ensayos mencionados antes, se encontró una diferencia estadísticamente significativa, pero mínima, en la SG (CRI, 0,88; IC 95 %, 0,78–0,99; P = 0,034; diferencia absoluta, 1,6 % a 5 años).[53]

Posmastectomía

La radioterapia adyuvante posoperatoria dirigida a la pared torácica y los ganglios linfáticos regionales tradicionalmente se administra a pacientes seleccionadas por su riesgo alto de fracaso locorregional después de una mastectomía. Las pacientes con riesgo más alto de recidiva local tienen una o más de las siguientes características:[54-56]
  • Compromiso de 4 o más ganglios axilares.
  • Extensión ganglionar extracapsular macroscópica evidente.
  • Tumores primarios grandes.
  • Márgenes de resección del tumor primario positivos profundos o muy estrechos.
La radioterapia puede disminuir la recidiva locorregional en este grupo de riesgo alto, incluso en aquellas pacientes que reciben quimioterapia adyuvante.[57]
Las pacientes con compromiso de 1 a 3 ganglios linfáticos, pero sin ningún factor de riesgo alto tienen un riesgo bajo de recidiva local; la utilidad del uso rutinario de la radioterapia adyuvante en este entorno no está claro.
Datos probatorios (radioterapia posoperatoria para pacientes con compromiso de 1 a 3 ganglios linfáticos):
  1. En el metanálisis de 2005 del EBCTCG con 42 000 mujeres de 78 ensayos aleatorizados de comparación, se indicó que la radioterapia es beneficiosa, independientemente del número de ganglios linfáticos comprometidos.[41][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En las mujeres con compromiso ganglionar después de una mastectomía con vaciamiento axilar (extirpación de ganglios linfáticos axilares y la grasa circundante), la radioterapia redujo el riesgo de recidiva local a 5 años de 23 a 6 % (ganancia absoluta = 17 %; IC 95 %, 15,2–18,8 %). Esto se traduce en una reducción significativa (P = 0,002) de la mortalidad por cáncer de mama (54,7 vs. 60,1 %), con una ganancia absoluta de 5,4 % (IC 95 %, 2,9–7,9 %).
    • En los análisis de subgrupos, la tasa de recidiva local a 5 años se redujo en 12 % (IC 95 %, 8,0–16 %) en mujeres con compromiso de 1 a 3 ganglios linfáticos y en 14 % (IC 95 %, 10–18 %) en mujeres con compromiso de 4 o más ganglios linfáticos. En un metanálisis actualizado de 1314 mujeres sometidas a disección axilar y compromiso de 1 a 3 ganglios, la radioterapia redujo la recidiva locorregional (2P [nivel de significación bilateral] < 0,00001), la recidiva general (RR, 0,68; IC 95 %, 0,57–0,82; 2P = 0,00006) y la mortalidad por cáncer de mama (RR, 0,80; IC 95 %, 0,67–0,95; 2P = 0,01).[58][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En contraste, en el caso de las mujeres sin compromiso ganglionar y con riesgo bajo de recidiva local, la reducción absoluta en la recidiva local a 5 años fue de solo 4 % (P = 0,002; IC 95 %, 1,8–6,2 %), y no hubo una reducción estadísticamente significativa de la tasa de mortalidad por cáncer de mama a 15 años (ganancia absoluta = 1,0 %; P > 0,1; IC 95 %, -0,8–2,8 %).
Además, en un análisis de los ensayos NSABP se observó que incluso en las pacientes con tumores primarios grandes (>5 cm) sin compromiso ganglionar, el riesgo de recidiva locorregional aislada fue lo suficientemente bajo (7,1 %) como para no justificar la radioterapia locorregional de rutina.[59]

Programación de la radioterapia posoperatoria

Se ha estudiado la secuencia óptima de la quimioterapia y la radioterapia adyuvantes después de la cirugía con conservación de la mama. De acuerdo con los siguientes estudios, el aplazamiento de la radioterapia durante varios meses después de la cirugía con conservación de la mama hasta la finalización de la quimioterapia adyuvante no parece tener un efecto negativo en el resultado general. Además, para las pacientes con riesgo alto de diseminación a distancia, quizás sea preferible iniciar la quimioterapia inmediatamente después de la cirugía con conservación de la mama.
Datos probatorios (programación de la radioterapia posoperatoria):
  1. En un ensayo aleatorizado, las pacientes recibieron uno de los siguientes regímenes:[60][Grado de comprobación: 1iiA]
    1. Primero quimioterapia (n = 122) de ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo (5-FU) y prednisona (CMFP) con doxorrubicina repetida cada 21 días durante 4 ciclos, seguida de radiación dirigida a la mama.
    2. Primero radiación dirigida a la mama (n = 122), seguida de la misma quimioterapia.
    Se observaron los siguientes resultados:
    • Después de una mediana de seguimiento de 5 años, la SG fue de 73 % para el grupo que recibió primero radioterapia y de 81 % para el grupo que recibió primero quimioterapia (P = 0,11).
    • Las tasas brutas a 5 años para la primera recidiva por sitio fueron de 5 % de recidiva local en el grupo de primero radioterapia, de 14 % de recidiva local en el grupo de primero quimioterapia, de 32 % de recidiva a distancia o regional en el grupo de primero radioterapia, y de 20 % de recidiva a distancia o regional en el grupo que recibió primero quimioterapia. Esta diferencia en el patrón de recidiva tuvo significación estadística limítrofe (P = 0,07).
    • En análisis posteriores, se indicó que las diferencias en los patrones de recidiva persistieron en la mayoría de los subgrupos, excepto en los grupos que tenían márgenes negativos o que solo tenían compromiso de 1 a 3 ganglios linfáticos. En estos dos subgrupos, la secuencia de asignación afectó muy poco las tasas de recidiva local o a distancia, aunque la potencia estadística de estos análisis de subgrupos fue baja.
    • Entre las posibles explicaciones del aumento en la recidiva a distancia observada en el grupo que recibió primero radioterapia, figuran el hecho de que la quimioterapia se aplazó durante un promedio de 17 semanas después de la cirugía y que este grupo recibió dosis más bajas de quimioterapia debido a un aumento de la mielodepresión.
  2. Otros dos ensayos aleatorizados no aportaron información útil, aunque estos no estaban diseñados de manea específica para abordar la programación de la radioterapia y la quimioterapia adyuvante.
    1. En el ensayo NSABP-B-15, las pacientes sometidas a cirugía con conservación de la mama recibieron un curso de ciclofosfamida, metotrexato y 5-FU (CMF) (n = 194), seguido de radioterapia, y luego 5 ciclos adicionales de CMF, o recibieron 4 ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida (AC) (n = 199), seguidos de radioterapia.[61][Grado de comprobación: 1iiA]
      • No se observaron diferencias en la SSE, la SSE a distancia y la SG entre estos dos grupos.
    2. En los ensayos del International Breast Cancer Study Group VI y VII también se modificó la programación de la radioterapia y la quimioterapia adyuvante con CMF y se notificaron resultados similares a los de NSABP-B-15.[62]
En estos estudios se observó que el aplazamiento de 2 a 7 meses de la radioterapia después de la cirugía no afectó la tasa de recidiva local. Estos hallazgos se confirmaron en un metanálisis.[63][Grado de comprobación: 1iiA]
En un análisis no planificado de pacientes tratadas en un ensayo de fase III para evaluar el beneficio de añadir trastuzumab al tratamiento de pacientes con cáncer de mama positivo para HER2/neu, no se encontró aumento del riesgo de efectos adversos agudos ni aumento de la frecuencia de episodios cardíacos en las pacientes que recibieron al mismo tiempo radioterapia adyuvante y trastuzumab.[64] Por lo tanto, la administración de radioterapia de manera simultánea con trastuzumab es inocua y evita retrasar más el inicio de la radioterapia.

Efectos tóxicos tardíos de la radioterapia

Los efectos tóxicos tardíos de la radioterapia son poco frecuentes y se pueden reducir al mínimo con las técnicas actuales de administración de radiación, y con una delimitación cuidadosa del volumen a irradiar. Los efectos tardíos de la radiación son los siguientes:
  • Neumonitis por radiación. En un análisis retrospectivo de 1624 mujeres tratadas en una sola institución con cirugía conservadora y radiación adyuvante dirigida a la mama, la incidencia general de neumonitis sintomática por radiación fue de 1,0 % después de una mediana de seguimiento de 77 meses.[65]La incidencia de la neumonitis aumentó a 3,0 % con el uso de un campo de radiación supraclavicular y a 8,8 % cuando se administró quimioterapia simultánea. La incidencia fue de solo 1,3 % en las pacientes que recibieron quimioterapia secuencial.[65][Grado de comprobación: 3iii]
  • Complicaciones cardíacas. Hay polémica sobre el aumento del riesgo de mortalidad cardíaca como resultado de la radiación adyuvante dirigida a la pared torácica izquierda o la mama izquierda, con inclusión de los ganglios linfáticos regionales o sin esta. Se observó aumento de la mortalidad cardíaca después de 10 a 15 años en las mujeres tratadas con radioterapia antes de 1980 en comparación con las mujeres con cáncer de mama que no recibieron radiación o que solo recibieron radiación en la mama derecha.[57,66-68] Es probable que la causa fuera la radiación que se administró en el miocardio izquierdo.
    Las técnicas modernas de radioterapia introducidas en la década de 1990 redujeron al mínimo la radiación profunda dirigida al miocardio subyacente cuando se utiliza radiación dirigida al lado izquierdo de la pared torácica o a la mama izquierda. La mortalidad cardíaca disminuyó en forma correspondiente.[69,70]
    En un análisis de los datos del National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER) de 1973 a 1989 en el que se revisó el número de muertes por enfermedad cardíaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la mama o la pared torácica, se observó que desde 1980 no se produjo un aumento en la tasa de muertes por enfermedad cardíaca isquémica en mujeres que recibieron radiación dirigida a la pared torácica izquierda o la mama izquierda.[71,72][Grado de comprobación: 3iB]
  • Linfedema del brazo. El linfedema sigue siendo una preocupación importante para la calidad de vida de las pacientes de cáncer de mama. El tratamiento de modalidad única en la axila (cirugía o radiación) se relaciona con una incidencia baja de edema del brazo. La radioterapia adyuvante aumenta el riesgo de edema del brazo en las mujeres sometidas a disección axilar. Se presenta edema en 2 a 10 % de las pacientes sometidas a disección axilar sola en comparación con 13 a 18 % de las pacientes sometidas a disección axilar y radioterapia adyuvante.[73-75] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Linfedema).
  • Plexopatía braquial. La lesión del plexo braquial después de la radioterapia ganglionar adyuvante es una entidad clínica poco frecuente en pacientes de cáncer de mama. En un estudio de una sola institución sobre técnicas modernas de radiación, 449 pacientes de cáncer de mama tratadas con radioterapia postoperatoria dirigida a la mama y los ganglios linfáticos regionales se sometieron a un seguimiento durante 5,5 años para evaluar la tasa de lesiones del plexo braquial.[76] El diagnóstico de esta lesión se estableció por evaluación clínica y de tomografía computarizada con el fin de diferenciar una lesión por radiación de una recidiva tumoral. Cuando se administraron 54 Gy en 30 fracciones dirigidas a los ganglios regionales, la incidencia de lesión sintomática en el plexo braquial fue de 1,0 %, comparada con 5,9 % cuando el tamaño de las fracciones usadas fue más alto (45 Gy en 15 fracciones).
  • Cáncer de la mama contralateral. En un informe, se indicó aumento del cáncer de la mama contralateral en mujeres jóvenes menores de 45 años que recibieron radioterapia dirigida a la pared torácica después de una mastectomía.[77] No aumentó el riesgo de cáncer de la mama contralateral en las mujeres de 45 años o más que recibieron radioterapia.[78] Se utilizan técnicas que minimizan la dosis de radiación dirigida a la mama contralateral para mantener el riesgo absoluto tan bajo como sea posible.[79]
  • Riesgo de segundas neoplasias malignas. La tasa de segundas neoplasias malignas después de la radioterapia adyuvante es muy baja. Los sarcomas en el campo del tratamiento son poco frecuentes, con un riesgo a largo plazo de 0,2 % a los 10 años.[80] En las pacientes que no fuman, el riesgo de cáncer de pulmón como resultado de la exposición a la radiación durante el tratamiento es mínimo cuando se usan técnicas modernas de dosimetría. Las fumadoras, sin embargo, tienen un aumento pequeño del riesgo de cáncer de pulmón en el pulmón ipsilateral.[81]

Terapia sistémica posoperatoria

El estadio y las características moleculares determinan la necesidad de terapia sistémica adyuvante y la elección de las modalidades empleadas. Por ejemplo, las pacientes con resultado positivo para receptores hormonales (ER o PR) recibirán terapia hormonal. La sobreexpresión de HER2 es una indicación para el uso de trastuzumab adyuvante, por lo general en combinación con quimioterapia. Cuando no hay sobreexpresión de HER2 ni expresión de receptores hormonales (es decir, cáncer de mama triple negativo), la terapia adyuvante se apoya en regímenes quimioterapéuticos, que a veces se combinan con abordajes dirigidos en investigación.
Un grupo de consenso internacional propuso un sistema de clasificación del riesgo y de opciones de tratamiento sistémico.[82] Esta clasificación se describe a continuación con algunas modificaciones:
Cuadro 11. Tratamiento sistémico del cáncer de mama en estadio temprano de acuerdo al subtipoa
SubtipoOpciones de tratamientoComentarios
HER2 = receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano; PR = receptor de progesterona.
aModificado de Senkus et al.[82]
Tipo luminal A
– Positivo para receptores hormonalesTerapia endocrina sola en la mayoría de los casosConsiderar la quimioterapia combinada si se presenta alguno de los siguientes casos:
– Negativo para HER2– Carga tumoral alta (≥4 ganglios linfáticos, T3 o más alto)
– PR >20 %
– Ki67 bajo– Grado 3
Tipo luminal B
– Positivo para receptores hormonalesTerapia endocrina y quimioterapia en la mayoría de los casos 
– Negativo para HER2
– Ki67 alto o PR bajo
Positivo para HER2Quimioterapia con terapia anti-HER2Utilizar terapia endocrina si además hay un resultado positivo para receptores hormonales
Para tumores pequeños sin compromiso ganglionar, se puede considerar omitir la quimioterapia y usa la terapia anti-HER2
Triple negativoQuimioterapiaPara tumores pequeños sin compromiso ganglionar, se puede considerar omitir la quimioterapia
La selección de la terapia es más apropiada cuando parte del conocimiento del riesgo de individual de recidiva tumoral y se sopesa con los riesgos a corto y largo plazo del tratamiento adyuvante. Este abordaje permite a los médicos ayudar a las personas a determinar si los beneficios previstos de un tratamiento son razonables para su situación. Las opciones de tratamiento que se describen a continuación se deben modificar según las características de la paciente y el tumor.
Cuadro 12. Opciones de tratamiento sistémico adyuvante para mujeres con cáncer de mama en estadios I, II, IIIA y IIIC operable
Grupo de pacientesOpciones de tratamiento
ER = receptor de estrógeno; PR = receptor de progesterona.
Premenopáusicas con cáncer positivo para receptores hormonales (ER o PR)Sin tratamiento adicional
Tamoxifeno
Tamoxifeno y quimioterapia
Inhibición del funcionamiento ovárico con tamoxifeno
Inhibición del funcionamiento ovárico con inhibidor de la aromatasa
Premenopáusicas con cáncer negativo para receptores hormonales (ER o PR)Sin tratamiento adicional
Quimioterapia
Posmenopáusicas con cáncer positivo para receptores hormonales (ER o PR)Sin tratamiento adicional
Terapia inicial con un inhibidor de la aromatasa o tamoxifeno, seguido de un inhibidor de la aromatasa con quimioterapia o sin esta
Posmenopáusicas con cáncer negativo para receptores hormonales (ER o PR)Sin tratamiento adicional
Quimioterapia

Quimioterapia

Quimioterapia adyuvante desde 1970 hasta 2000: regímenes a base de antraciclinas versus ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo
En el metanálisis del EBCTCG se analizaron 11 ensayos que comenzaron entre 1976 y 1989, en los que se asignó al azar a las mujeres a recibir tratamiento con regímenes a base de antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o epirrubicina) o CMF (ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo [5-FU]). El resultado del análisis general en el que se comparó el régimen CMF y los regímenes que contenían antraciclinas indicó una leve ventaja de estos últimos en mujeres pre y posmenopáusicas.[83]
Datos probatorios (regímenes a base de antraciclinas):
  1. En el análisis general del EBCTCG se compararon de manera directa los regímenes que contenían antraciclinas (en su mayoría 6 meses de 5-FU, epirrubicina y ciclofosfamida [FEC] o fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida [FAC]) con el régimen CMF (por vía oral [VO] o intravenosa [IV]) en alrededor de 14 000 mujeres, 64 % de las cuales eran menores de 50 años.[83]
    • En comparación con CMF, los regímenes a base de antraciclinas se relacionaron con una reducción leve, pero estadísticamente significativa, de 11 % de reducción proporcional en el riesgo anual de recidiva de la enfermedad y una reducción de 16 % del riesgo anual de muerte. En cada caso, la diferencia absoluta en los resultados entre la quimioterapia a base de antraciclinas y el régimen CMF fue de alrededor de 3 % a 5 años y de 4 % a 10 años.[84][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Cabe destacar que se estudiaron a pocas mujeres de más de 70 años y no se obtuvieron conclusiones específicas para este grupo de edad.
    • Es importante indicar que estos datos se derivaron de ensayos clínicos en los que las pacientes no se seleccionaron para recibir terapia adyuvante debido al estado de los receptores hormonales y que los ensayos se iniciaron antes de la aparición de la terapias con taxanos, dosis densas o trastuzumab.[83] Como resultado, los datos quizás no reflejan los desenlaces de las opciones de tratamiento en curso.
Los resultados de los estudios indican que es posible que las características del tumor (es decir, cáncer de mama con compromiso ganglionar y sobreexpresión de HER2/neu) sirvan para predecir la respuesta al tratamiento con antraciclinas.
Datos probatorios (régimen a base de antraciclinas para mujeres con amplificación de HER2/neu):
  1. Los datos de análisis retrospectivos de ensayos clínicos aleatorizados indican que, en pacientes de cáncer de mama con compromiso ganglionar, el beneficio derivado del tratamiento con dosis estándar versus dosis más bajas de ciclofosfamida, doxorrubicina y 5-FU adyuvantes (CAF),[2] o la adición de doxorrubicina al régimen adyuvante,[3] solo se restringe a las pacientes cuyos tumores sobreexpresan HER2/neu.[Grado de comprobación: 1iiA]
  2. Se llevó a cabo un análisis retrospectivo del estado de HER2/neu en 710 mujeres premenopáusicas con compromiso ganglionar para determinar los efectos de la quimioterapia adyuvante de CMF o ciclofosfamida, epirrubicina y 5-FU (CEF).[85][Grado de comprobación: 2A] Se midió el estado de HER2/neu mediante hibridación fluorescente in situ, reacción en cadena de la polimerasa y métodos inmunohistoquímicos.
    • El estudio confirmó datos previos que indicaban que la amplificación de HER2/neu se relacionó con una disminución en la supervivencia sin recaída (SSR) y la SG.
    • En las pacientes con amplificación de HER2/neu, la SSR y la SG aumentó cuando se usó CEF.
    • En ausencia de amplificación de HER2/neu, los regímenes CEF y CMF resultaron similares con respecto a la SSR (CRI de recaída = 0,91; IC 95 %, 0,71–1,18; P = 0,049) y con respecto a la SG (CRIde muerte, 1,06; IC de 95 %, 0,83–1,44; P = 0,68).
  3. Se observaron resultados similares en un metanálisis de 8 ensayos aleatorizados (incluso el descrito antes) con 5 354 pacientes de quienes se conocía el estado de HER2, en el que se compararon regímenes con antraciclinas y regímenes sin antraciclinas.[86]
Quimioterapia adyuvante desde 2000 hasta el presente: la función de la adición de taxanos a la terapia adyuvante
En varios ensayos se abordaron los beneficios de la adición de taxanos (paclitaxel o docetaxel) a un régimen de quimioterapia adyuvante a base de antraciclinas para mujeres de cáncer de mama con compromiso ganglionar.
Datos probatorios (adición de un taxano a un régimen a base de antraciclinas):
  1. En un metanálisis de la literatura médica de 13 estudios, se demostró que el uso de un taxano mejoró la SSE y la SG (SSE: CRI, 0,83, IC 95 %, 0,79–0,87; P < 0,001; SG: CRI, 0,85, IC 95 %, 0,79–0,91; P < 0,001.[87][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Las diferencias absolutas de la supervivencia a 5 años fueron de 5 % para la SSE y de 3 % para la SG a favor de los regímenes que contenían taxanos.
    • No hubo diferencias en los beneficios para los subconjuntos de pacientes definidos a partir del estado ganglionar, el estado de los receptores hormonales ni el estado relacionado con la edad o la menopausia. Tampoco se observaron diferencias obvias de la eficacia entre estos dos fármacos. Sin embargo, ninguno de los estudios analizados incluyó una comparación directa entre paclitaxel y docetaxel.
  2. En un estudio intergrupal de los Estados Unidos (CLB-9344 [NT00897026]) mujeres con tumores con compromiso ganglionar se asignaron al azar para recibir 3 dosis de doxorrubicina (60, 75 y 90 mg/m2) y ciclofosfamida en dosis fija (600 mg/m2) cada 3 semanas durante 4 ciclos. Luego de la quimioterapia AC (doxorrubicina y ciclofosfamida), las pacientes se asignaron al azar por segunda vez para recibir paclitaxel (175 mg/m2) cada 3 semanas durante 4 ciclos, o no recibieron tratamiento adicional; las mujeres con tumores positivos para receptores hormonales también recibieron tamoxifeno durante 5 años.[88][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Aunque el incremento de la dosis de doxorrubicina no fue beneficioso, la adición de paclitaxel produjo mejorías estadísticamente significativas en la SSE (5 %) y la SG (3 %).
  3. En el ensayo NSABP-B-28 (NCT01420185), 3060 mujeres de cáncer de mama con compromiso ganglionar se asignaron al azar para recibir 4 ciclos de AC posoperatoria o 4 ciclos de AC seguidos de 4 ciclos de paclitaxel. Las mujeres menores de 50 años con enfermedad ganglionar y todas las mujeres mayores de 50 años recibieron tamoxifeno.[89][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La SSE mejoró significativamente con la adición de paclitaxel (CRI, 0,83; IC 95 %, 0,72–0,96; P = 0,006; SSE a 5 años, 76 vs. 72 %).
    • Sin embargo, la diferencia en la SG fue pequeña (CRI, 0,93) y no fue estadísticamente significativa (P = 0,46).
  4. En el ensayo del Breast Cancer International Research Group (BCIRG-001), se comparó el régimen FAC con el régimen de docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC) en 1491 mujeres con compromiso ganglionar. Se administraron 6 ciclos de uno de los regímenes como terapia adyuvante posoperatoria.[90,91][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el grupo TAC la tasa de SSE a 5 años fue de 75 % en comparación con una SSE de 68 % en el grupo FAC (P = 0,001).
    • El régimen TAC se relacionó con un riesgo de mortalidad general 30 % más bajo (diferencia absoluta de 5 %) que el régimen FAC (CRI, 0,70; IC 98 %, 0,53–0,91; P < 0,008).
    • La anemia, la neutropenia, la neutropenia febril y las infecciones fueron más comunes en el grupo de TAC. No hubo muertes relacionadas con infecciones en ninguno de los grupos. (Para obtener información sobre la anemia, consultar el sumario del PDQ Fatiga).
En un ensayo intergrupal dirigido por el Eastern Cooperative Oncology Group (E1199[NCT00004125]) con 4950 pacientes, se utilizó un diseño factorial para comparar 2 programas de administración (cada semana o cada 3 semanas) de los 2 fármacos (docetaxel vs. paclitaxel) después de dosis estándar de quimioterapia AC administrada cada 3 semanas.[92][Grado de comprobación: 1iiALos hallazgos del estudio son los siguientes:
  • No se observaron diferencias en la comparación general de docetaxel y paclitaxel en la SSE (oportunidad relativa [OR], 1,03 IC 95 %, 0,91–1,16; P =0,61) o entre los programas de 1 y 3 semanas (OR 1,06; IC 95 %, 0,94–1,20; P = 0,33).
  • Hubo una relación significativa entre el fármaco administrado, el programa de administración, la SSE (0,003) y la SG (0,01). Por lo tanto, en comparación con el paclitaxel administrado cada 3 semanas, el paclitaxel administrado 1 vez por semana mejoró la SSE (OR 1,27; IC 95 %, 1,01–1,57, P = 0,006) y la SG (OR 1,32, IC 95 %, 1,02–1,72, P = 0,01).
  • El docetaxel administrado cada 3 semanas también fue superior al paclitaxel administrado cada 3 semanas con respecto a la SSE (OR 1,23, IC 95 %, 1,00–1,52, P = 0,02), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa con respecto a la SG (OR 1,13, IC 95 %, 0,88–1,46, P = 0,25).
  • El docetaxel administrado cada semana no fue superior al paclitaxel administrado cada 3 semanas. No se consignaron los motivos con anterioridad para anticipar que la variación del programa de administración de los dos fármacos tendría efectos opuestos.
Programa de quimioterapia: densidad de la dosis
Tradicionalmente, la quimioterapia adyuvante para el cáncer de mama se administraba cada 3 semanas. En los estudios se buscó determinar si la disminución del período entre los ciclos de quimioterapia podría mejorar los desenlaces clínicos. Los resultados generales de estos estudios apoyan el uso de dosis densas de quimioterapia para mujeres con cáncer de mama negativo para HER2.
Datos probatorios (administración de dosis densas de quimioterapia en mujeres con cáncer de mama negativo para HER2):
  1. En un ensayo intergrupal de los Estados Unidos (CLB-9741 [NCT00003088]) con 2005 pacientes con compromiso ganglionar, se usó un diseño factorial de 2 × 2 para comparar la administración simultánea de AC seguida de paclitaxel y la administración consecutiva de doxorrubicina, paclitaxel y ciclofosfamida cada 2 semanas con filgrastim, o cada 3 semanas.[93][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Después de una mediana de seguimiento de 68 meses, el tratamiento con dosis densas mejoró la SSE, el criterio principal de valoración en todas las poblaciones de pacientes (CRI, 0,80; P = 0,018), pero no la SG (CRI, 0,85; P = 0,12).[94][Grado de comprobación: 1iiA]
    • No hubo interacción entre la densidad y la secuencia.
    • La neutropenia grave fue menos frecuente en las pacientes que recibieron regímenes con dosis densas.[95][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En un ensayo italiano (NCT00433420) se compararon 2 dosis semanales versus 3 dosis semanales de epirrubicina y ciclofosfamida (con 5-FU o sin este) en un diseño factorial, con un resultado similar al de un ensayo intergrupal de los Estados Unidos; sin embargo, en este ensayo también se demostró una diferencia en la SG.[96]
    • Para la comparación de densidad de las dosis, la SSE a 5 años fue de 81 % (IC 95 %, 79–84) en las pacientes tratadas cada 2 semanas y de 76 % (IC 95 %, 74–79) en las pacientes tratadas cada 3 semanas (CRI, 0,77; IC 95 %, 0,65–0,92; P = 0,004).
    • Las tasas de SG a 5 años fueron de 94 % (IC 95 %, 93–96) y de 89 % (IC 95 %, 87–91; CRI, 0,65; 0,51–0,84; P = 0,001).[96][Grado de comprobación: 1iiA]
  3. En un metanálisis de dosis densas y dosis estándar se incluyeron datos de 17 188 pacientes de 8 ensayos.[97]
    • Las pacientes que recibieron dosis densas de quimioterapia tuvieron mejor SG (CRI, 0,86; IC 95 %, 0,79–0,93; P = 0,0001) y SSE (CRI, 0,84; IC 95 %, 0,77–0,91; P < 0,0001) que aquellas tratadas con el programa convencional. Se observó un beneficio estadísticamente significativo para la SG de las pacientes con tumores negativos para ER (CRI, 0,8; P = 0,002) pero no en las pacientes con tumores positivos para ER (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,82–1,05; P = 0,25).
  4. En un metanálisis de 26 ensayos aleatorizados en los que participaron 37 298 mujeres tratadas con quimioterapia de antraciclinas y taxanos se compararon los regímenes estándar (administrados cada 3–4 semanas) con regímenes de dosis más intensivas. Los regímenes que aumentan la intensidad de la dosis mediante acortamiento del intervalo entre los ciclos (es decir, terapia de dosis densas o administración de la misma dosis durante un período más corto) y mediante administración de fármacos en secuencia, permiten el uso de dosis más altas (por ejemplo, programa secuencial).[98]
    • Las pacientes que recibieron regímenes de dosis más intensas presentaron resultados superiores de supervivencia sin enfermedad (28,0 vs. 31,4 %; RR, 0,86; IC 95 %, 0,82–0,89; P < 0,0001) y SG (18,9 vs. 21,3 %; RR, 0,87; IC 95 %, 0,83–0,92; P < 0,0001) a los 10 años. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los subgrupos con estado positivo y estado negativo para receptores.
  5. En un estudio aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III (NCT01519700) se demostró la ausencia de inferioridad para la duración de la neutropenia grave de un biosimilar de filgrastim, EP2006, en comparación con el producto autorizado en los Estados Unidos.[99][Grado de comprobación: 1iDiv]
Docetaxel y ciclofosfamida
El docetaxel y la ciclofosfamida componen un régimen de quimioterapia adyuvante aceptable.
Datos probatorios (docetaxel y ciclofosfamida):
  1. El régimen de docetaxel y ciclofosfamida (TC) comparado con el régimen de doxorrubicina y ciclofosfamida (AC) se estudió en 1016 mujeres con cáncer de mama invasivo en estadio I o estadio II. Las pacientes se asignaron al azar para recibir 4 ciclos de TC o AC como terapia adyuvante posoperatoria.[100,101][Grado de comprobación: 1iiA]
    1. A los 7 años, se demostró que 4 ciclos de TC fueron superiores al régimen AC estándar tanto para la SSE como para la SG.[101]
      • La SSE fue significativamente superior con el régimen TC que con el régimen AC (81 vs. 75 %, CRI, 0,74; IC 95 %, 0,56–0,98; P = 0,033).
      • La SG fue significativamente superior con el régimen TC que con el régimen AC (87 vs. 82 %, CRI, 0,69; IC 95 %, 0,50–0,97; P = 0,032).
    2. Las pacientes presentaron menos efectos cardiotóxicos con el régimen TC que con el régimen AC, pero más mialgia, artralgia, edema y neutropenia febril.[100]
Programación de la quimioterapia posoperatoria
El momento óptimo para iniciar la terapia adyuvante no está claro. En un estudio de observación retrospectivo se notificaron los siguientes resultados:
  1. En un estudio de una sola institución de pacientes con cáncer de mama en estadio temprano diagnosticado entre 1997 y 2011, se reveló que las demoras en comenzar la quimioterapia adyuvante afectan de manera adversa los resultados de supervivencia.[102][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • El comienzo de la quimioterapia 61 días o más después de la cirugía se relacionó con desenlaces adversos en las pacientes con cáncer de mama en estadio II (supervivencia sin recaída a distancia: CRI, 1,20; IC 95 %, 1,02–1,43) y cáncer de mama en estadio III (SG: CRI, 1,76; IC 95 %, 1,26–2,46; SSR: CRI, 1,34; IC 95 %, 1,01–1,76) y supervivencia sin recaída a distancia: CRI, 1,36; IC 95 %, 1,02–1,80).
    • Las pacientes con tumores de cáncer de mama triple negativo (CMTN) y las pacientes con tumores positivos para HER-2 que recibían trastuzumab y comenzaron la quimioterapia 61 días o más después de la cirugía tuvieron una supervivencia más precaria (CMTN: CRI, 1,54; IC 95 %, 1,09–2,18; con cáncer positivo para HER2: CRI, 3,09; IC 95%, 1,49–6,39) que las pacientes que iniciaron el tratamiento en los primeros 30 días después de la cirugía.
    • Debido a las debilidades y limitaciones de este diseño de estudio, el momento óptimo para iniciar la quimioterapia adyuvante permanece poco claro.
Efectos tóxicos de la quimioterapia
La quimioterapia adyuvante se relaciona con varios efectos tóxicos bien caracterizados que varían de acuerdo con los fármacos específicos utilizados en cada régimen. Los efectos tóxicos más comunes son los siguientes:
  • Náuseas y vómitos.
  • Mielodepresión.
  • Alopecia.
  • Mucositis.
Los efectos tóxicos menos frecuentes, pero graves, son los siguientes:
  • Insuficiencia cardíaca (si se utiliza una antraciclina).
  • Complicaciones tromboembólicas.[103]
  • Menopausia prematura.[104]
  • Segunda neoplasia maligna (leucemia).[105-107]
(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Náuseas y vómitos relacionados con el tratamiento; para obtener información sobre mucositis, consultar el sumario del PDQ Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello; para obtener información sobre síntomas relacionados con la menopausia prematura, consultar el sumario del PDQ Sofocos y sudores nocturnos).
Sin embargo, el uso de regímenes con antraciclinas —en especial, dosis altas de ciclofosfamida— se relacionó con un riesgo acumulado de leucemia aguda de 0,2 a 1,7 % a los 5 años.[105,106] El riesgo sube a más de 4 % en las pacientes que recibieron dosis acumuladas altas de epirrubicina (>720 mg/m2) y ciclofosfamida (>6300 mg/m2).[107]
Se notificó que se presenta deterioro cognitivo después de la administración de algunos regímenes quimioterapéuticos.[108] No obstante, no hay datos de estudios prospectivos aleatorizados sobre este tema.
En el metanálisis del EBCTCG, se reveló que las mujeres que recibieron quimioterapia adyuvante combinada tuvieron una reducción de 20 % (desviación estándar = 10) en la probabilidad anual de presentar cáncer en la mama contralateral.[84] Esta pequeña reducción proporcional se tradujo en un beneficio absoluto con significación estadística marginal, pero que indicó que la quimioterapia no aumenta el riesgo de enfermedad contralateral. Además, en el análisis no se observó aumento de significación estadística en las muertes por otros cánceres o por causas vasculares en las mujeres asignadas al azar para recibir quimioterapia.

Cáncer de mama negativo para HER-2/neu

No hay un solo régimen de quimioterapia adyuvante que se considere estándar o superior a otro régimen para el cáncer de mama negativo para HER-2/neu. Las opciones preferidas de tratamiento varían entre instituciones, regiones geográficas y médicos.
Algunos de los datos más importantes sobre el beneficio de la quimioterapia adyuvante se obtuvieron del EBCTCG, que revisa los datos mundiales de los ensayos de cáncer de mama cada 5 años. En el metanálisis de 2011 del EBCTCG, en el que un grupo que recibió un régimen de quimioterapia adyuvante a base de antraciclina se comparó con un grupo que no recibió tratamiento, se reveló una mejora significativa del riesgo de recidiva (RR, 0,73; IC 95 %, 0,68–0,79), una reducción significativa de la mortalidad por cáncer de mama (RR, 0,79; IC 95 %, 0,72–0,85) y una reducción significativa de la mortalidad general (RR, 0,84; IC 95 %, 0,78–0,91), que se tradujo en una ganancia absoluta de 5 % de supervivencia.[109]
Cáncer de mama triple negativo
El cáncer de mama triple negativo (CMTN) se define por ausencia de tinción de ER, PR y HER2/neu. El CMTN es insensible a algunas de las terapias más eficaces disponibles para el tratamiento del cáncer de mama, incluso la terapia dirigida a HER2 como la terapia con trastuzumab y la terapia endocrina como la terapia con tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa.
Quimioterapia combinada
La quimioterapia combinada citotóxica administrada en dosis densas o en un programa metronómico, continúa siendo el tratamiento estándar para el CMTN en estadio temprano.[110]
Datos probatorios (quimioterapia neoadyuvante en una dosis densa o un programa metronómico para el CMTN):
  1. En un análisis prospectivo, se estudió a 1118 pacientes que recibieron quimioterapia neoadyuvante en una sola institución; de ellas, 255 (23 %) tenían CMTN.[111][Grado de comprobación: 3iiDiv]
    • En el estudio, se observó que las pacientes de CMTN presentaron tasas más altas de respuesta patológica completa (RPC) que las pacientes con otros tipos de cáncer de mama (22 vs. 11 %; P = 0,034). La mejora de las tasas de RPC quizás sea importante porque en algunos estudios la RPC se relaciona con mejoría de los desenlaces a largo plazo.
Fármacos derivados del platino
Los fármacos derivados del platino se han convertido en opciones de interés para el tratamiento del CMTN. Sin embargo, no hay una función establecida para añadirlos al tratamiento del CMTN en estadio temprano fuera del entorno de un ensayo clínico. En un ensayo en el que 28 mujeres de CMTN en estadio II o III se trataron con 4 ciclos de cisplatino neoadyuvante, se obtuvo una tasa de RPC de 22 %.[112][Grado de comprobación: 3iiiDiv] En un ensayo clínico aleatorizado, CALGB-40603 (NCT00861705), se evaluó el beneficio de añadir carboplatino a la quimioterapia con paclitaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida en el entorno adyuvante. En el ensayo Triple Negative Trial (NCT00532727) se evalúa la administración de carboplatino versus docetaxel en el entorno de la enfermedad metastásica. Estos ensayos ayudarán a definir la función de los fármacos derivados del platino para el tratamiento del CMTN.
Inhibidores de la poli adenosina difosfato ribosa polimerasa
Los inhibidores de la poli adenosina difosfato ribosa polimerasa (PARP) están en evaluación en ensayos clínicos para pacientes con mutaciones en BRCA y pacientes de CMTN.[113] Las PARP son una familia de enzimas que participan en múltiples procesos celulares, como la reparación del ADN. Debido a que el CMTN comparte muchas características clinicopatológicas con los cánceres de mama con mutaciones en BRCA, que tienen mecanismos disfuncionales para la reparación del ADN, es posible que la inhibición de PARP y la pérdida de la reparación del ADN por vía de mecanismos dependientes del BRCA, produzca una letalidad artificial y aumento de la destrucción celular.

Cáncer de mama positivo para HER2/neu

Opciones de tratamiento para el cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano:
El tratamiento estándar del cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano es 1 año de terapia adyuvante con trastuzumab.
Trastuzumab
En varios ensayos clínicos de fase III se abordó la función del anticuerpo anti-HER2/neu, trastuzumab, como terapia adyuvante para pacientes con cánceres con sobreexpresión de HER2. En los resultados de los estudios se confirma el beneficio de la terapia adyuvante con trastuzumab administrada durante 12 meses.
Datos probatorios (duración de la terapia con trastuzumab):
  1. En el ensayo Herceptin Adjuvant (HERA) (BIG-01-01 [NCT00045032]), se examinó si la administración de trastuzumab era eficaz como tratamiento adyuvante del cáncer de mama positivo para HER-2 cuando se administra después de terminar el tratamiento primario. Para la mayoría de las pacientes, el tratamiento primario fue un régimen de quimioterapia con antraciclinas preoperatorio o posoperatorio, y radioterapia regional local o sin esta. El trastuzumab se administró cada 3 semanas y se comenzó dentro de las primeras 7 semanas de completarse el tratamiento primario.[114][Grado de comprobación: 1iiA] Las pacientes se asignaron al azar a 1 de 3 grupos de estudio como sigue:
    • Observación (n = 1693).
    • Administración de trastuzumab durante 1 año (n = 1694).
    • Administración de trastuzumab durante 2 años (n = 1694).
    En el grupo de pacientes de trastuzumab durante 1 año versus el grupo de observación, la mediana de edad fue de 49 años, alrededor de 33 % tenía enfermedad sin compromiso ganglionar y casi 50 % tenía enfermedad negativa para receptores hormonales (ER y PR).[115]
    1. Administración de trastuzumab durante 1 año versus observación:
      • Al cabo de una mediana de seguimiento de 11 años,[115] se encontró que la administración de trastuzumab durante 1 año mejoró la SSE (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,68–0,86; SSE a 10 años, 72 % vs 66 %; P < 0,0001) a pesar de que se presentó un cruce de 52 % de las pacientes del grupo de observación.
      • La administración de trastuzumab durante 1 año también mejoró la SG (CRI, 0,74; IC 95 %, 0,64–0,86; SG a 12 años, 79 vs. 73 %; P < 0,0001).[115][Grado de comprobación: 1iiA]
    2. Administración de trastuzumab durante 1 año versus 2 años:
      • Después de una mediana de seguimiento de 11 meses, no se encontró beneficio de administrar trastuzumab durante 1 año más para la SSE (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,89–1,17).
    3. Se presentaron episodios cardiacos sintomáticos en 1 % de las pacientes del grupo de trastuzumab y en 0,1 % de las pacientes del grupo de observación.
  2. En el análisis combinado del ensayo NSABP-B-31 (NCT00004067) y el ensayo intergrupal NCCTG-N9831 (NCT00005970), el trastuzumab se administró cada semanal en forma simultánea o inmediatamente después del componente de paclitaxel del régimen AC con paclitaxel.[116,117][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Se confirmaron los resultados de HERA en un análisis conjunto de los 2 estudios, con una inscripción combinada de 3676 pacientes. Se observó una mejoría estadísticamente significativa en la SSE (CRI, 0,48; P < 0,001; SSE a 3 años, 87 vs. 75 %), y una mejoría significativa en la SG (CRI, 0,67; P = 0,015; SG a 3 años, 94,3 % en el grupo de trastuzumab vs. 91,7 % en el grupo de control; SG a 4 años = 91,4 % en el grupo de trastuzumab vs. 86,6 % en el grupo de control).[116]
    • Las pacientes tratadas con trastuzumab presentaron una SSE más prolongada, con un riesgo menor de 52 % de un episodio de SSE (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,39–0,59; P < 0,001), que corresponde a una diferencia absoluta en la SSE de 11,8 % a los 3 años y de 18 % a los 4 años. El riesgo de recidiva a distancia fue 53 % más bajo en las pacientes tratadas con trastuzumab (CRI, 0,47; IC 95 %, 0,37–0,61; P < 0,001) y el riesgo de muerte fue 33 % más bajo en el mismo grupo (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,48–0,93; P = 0,015).[116]
    • En un análisis actualizado al cabo de una mediana de seguimiento de 8,4 años, la adición de trastuzumab a la quimioterapia condujo a una mejora relativa de 37 % en la SG (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,54–0,73; P < 0,001) y un aumento en la tasa de SG a 10 años de 75,2 a 84 %.[118]
  3. En el ensayo BCIRG-006 (NCT00021255), 3222 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano y sobreexpresión de HER2, se asignaron al azar a recibir AC seguido de docetaxel (AC-T), AC seguido de docetaxel y trastuzumab (AC-T y trastuzumab) o docetaxel, carboplatino y trastuzumab (TCH, un régimen sin antraciclinas).[119][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Se observó un beneficio significativo en la SSE y la SG en ambos grupos tratados con trastuzumab en comparación con el grupo de control que no recibió trastuzumab.
    • Para las pacientes que recibieron AC-T y trastuzumab, la tasa de SSE a 5 años fue de 84 % (CRI de la comparación con AC-T, 0,64; P < 0,001), y la tasa de SG fue de 92 % (CRI, 0,63; P < 0,001). Para las pacientes que recibieron TCH, la tasa de SSE a 5 años fue de 81 % (CRI, 0,75; P = 0,04), y la tasa de SG fue de 91 % (CRI, 0,77; P = 0,04). El grupo de control tuvo una tasa de SSE de 75 % y una tasa de SG de 87 %.
    • Los autores indicaron que no hubo diferencia significativa en la SSE o la SG entre los 2 regímenes que contenían trastuzumab. Sin embargo, el estudio no tuvo la potencia para detectar la equivalencia entre los 2 regímenes que contenían trastuzumab.
    • Las tasas de insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) y disfunción cardiaca fueron significativamente más altas en el grupo que recibió AC-T y trastuzumab, que en el grupo que recibió TCH (P < 0,001).
    • Estos hallazgos del ensayo plantean la pregunta de si se necesitan las antraciclinas como tratamiento adyuvante del cáncer de mama con sobreexpresión de HER2. El grupo que recibió AC y trastuzumab mostró una ventaja pequeña, aunque sin significación estadística, en comparación con el grupo que recibió TCH.
    • Este ensayo respalda el uso de TCH como régimen adyuvante alternativo para mujeres con cáncer de mama en estadio temprano que sobreexpresa HER2, en especial, en mujeres en quienes preocupa el riesgo de efectos cardiotóxicos.
  4. En el estudio Finland Herceptin (FINHER), se evaluó el efecto de un curso mucho más corto de trastuzumab. En este ensayo, 232 mujeres menores de 67 años que tenían cáncer de mama con compromiso ganglionar o cáncer de mama sin compromiso ganglionar y con sobreexpresión de HER-2 de riesgo alto (tumor >2 cm) recibieron 9 infusiones semanales de trastuzumab de manera simultánea con docetaxel o vinorelbina seguidas de FEC.[120][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el momento de una mediana de seguimiento de 3 años, el riesgo de recidiva o muerte se redujo de manera significativa en las pacientes que recibieron trastuzumab (CRI, 0,41; P = 0,01; IC 95 %, 0,21–0,83; SSE a 3 años, 89 vs. 78 %).
    • La diferencia en la SG (CRI, 0,41) no fue estadísticamente significativa (P = 0,07; IC 95 %, 0,16–1,08).
  5. En contraste, en otro estudio no se logró demostrar que un tratamiento de 6 meses de trastuzumab adyuvante no fue inferior a 12 meses de tratamiento.[121][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La tasa de SSE a 2 años fue de 93,8 % (IC 95 %, 92,6–94,9) en el grupo de 12 meses y de 91,1 % (89,7–92,4) en el grupo de 6 meses (CRI, 1,28; IC 95 %, 1,05–1,56; no inferioridad, P = 0,29).
    • Se observaron resultados similares en un estudio aleatorizado multicéntrico más numeroso dirigido por el Hellenic Oncology Research Group.[122][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En consecuencia, la duración estándar de la terapia adyuvante con trastuzumab todavía es de 12 meses.
En varios estudios, se evaluó el uso de trastuzumab subcutáneo (SC) en los entornos neoadyuvante y adyuvante.
Efectos cardiotóxicos del trastuzumab adyuvante
En múltiples estudios se notificaron episodios cardíacos relacionados con el trastuzumab adyuvante. Los resultados más importantes de los estudios son los siguientes:
  • En el estudio HERA (BIG-01-01), 0,6 % de las pacientes tratadas con trastuzumab presentaron ICC grave (clase III–IV de la New York Heart Association).[114] La ICC fue sintomática en 1,7 % de las pacientes del grupo de trastuzumab y 0,06 % de las pacientes del grupo de observación.
  • En el ensayo NSABP B-31 (NCT00004067), 31 de 850 pacientes del grupo de trastuzumab presentaron episodios cardíacos sintomáticos confirmados en comparación con 5 de 814 pacientes en el grupo de control.[123] La incidencia acumulada a los 3 años de episodios cardíacos en las pacientes tratadas con trastuzumab fue de 4,1 %, en comparación con 0,8 % en las pacientes del grupo de control (IC 95 %, 1,7–4,9 %).
  • En el ensayo NCCTG-N9831, se notificaron 39 episodios cardíacos en los 3 grupos en el transcurso de 3 años. La incidencia acumulada a los 3 años de episodios cardíacos fue de 0,35 % en el grupo A (sin trastuzumab), de 3,5 % en el grupo B (trastuzumab después de paclitaxel), y de 2,5 % en el grupo C (trastuzumab simultáneo con paclitaxel).
  • En el ensayo AVENTIS-TAX-GMA-302 (BCIRG 006) (NCT00021255), se detectaron episodios cardíacos clínicamente sintomáticos en 0,38 % de las pacientes del grupo de AC y docetaxel (AC-D), 1,87 % del grupo de AC, docetaxel y trastuzumab (AC-DH) y 0,37 % del grupo de docetaxel, carboplatino y trastuzumab (DCbH).[124] También hubo una incidencia más alta y estadísticamente significativa de disminución asintomática continua en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) en el grupo de AC-DH en comparación con el grupo de AC-D o el grupo de DCbH.
  • En el ensayo FINHER, ninguna de las pacientes que recibieron trastuzumab presentaron episodios cardíacos clínicamente significativos. Se conservó la FEVI en todas las mujeres que recibieron trastuzumab, pero el número de pacientes que recibieron trastuzumab adyuvante fue muy bajo.[120]
Lapatinib
El lapatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa micromolecular que produce inhibición dual del receptor del factor de crecimiento epidérmico y de HER2. No hay datos que respalden el uso de lapatinib para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama positivo para HER-2/neu en estadio temprano.
Datos probatorios (contra el uso de lapatinib para el cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano):
  1. En el ensayo Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization (ALTTO[NCT00553358]), se investigó la función del lapatinib (en combinación con trastuzumab, en secuencia con trastuzumab o como alternativa al trastuzumab) en el entorno adyuvante.[125][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En el análisis primario, en el momento de una mediana de seguimiento de 4,5 años (intervalo, 1 día–6,4 años) se observó 16 % de reducción en el CRI de la SSE en el grupo de lapatinib y trastuzumab en comparación con el grupo de trastuzumab solo (555 episodios de SSE; CRI, 0,84; IC 97,5 %, 0,70–1,02; P = 0,048), que no fue estadísticamente significativo en el nivel de significación 0,025.
    • En el análisis de la población por intención de tratar, el CRI de la SSE para la comparación de superioridad del grupo que recibió trastuzumab y luego lapatinib versus el grupo que recibió trastuzumab solo fue de 0,96 (IC 97,5 %, 0,80–1,15; P = 0,61).
    • La SG a 4 años fue de 95 % en el grupo de lapatinib y trastuzumab, de 95 % para el grupo de trastuzumab y luego lapatinib y de 94 % para el grupo de trastuzumab solo. El CRI de la SG fue de 0,80 (IC 95 %, 0,62–1,03; P = 0,078) para la comparación del grupo que recibió lapatinib y luego trastuzumab versus el grupo que recibió trastuzumab solo, y de 0,91 (IC 95 %, 0,71–1,16; P = 0,433) para la comparación del grupo que recibió lapatinib y luego trastuzumab versus el grupo que recibió trastuzumab solo.
    • El componente de comparación de lapatinib versus trastuzumab se cerró porque en el análisis interino del estudio el CRI de la SSE fue de 1,52 a favor del trastuzumab solo y se excluyó la ausencia de inferioridad.
    • La terapia combinada de lapatinib y trastuzumab también empeoró la diarrea de grado 3 (15 vs. 1 %), el exantema de grado 3 (5 vs. 1 %) y los efectos adversos hepatobiliares de grado 3 (3 vs. 1 %) en comparación con el trastuzumab solo.
Pertuzumab
El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítopo específico en el dominio extracelular de HER2 e inhibe su dimerización. Se evaluó su uso en combinación con el trastuzumab en un ensayo aleatorizado del entorno posoperatorio.
Datos probatorios (pertuzumab):
  1. En el ensayo Breast Intergroup (BIG) participaron 4805 mujeres con células cancerosas positivas para HER2 en un estudio de comparación enmascarada de un tratamiento de 12 meses de trastuzumab y un placebo versus un tratamiento de 12 meses de trastuzumab y pertuzumab, que se administró de manera simultánea con quimioterapia estándar y terapia hormonal.[126]
    • En el análisis definitivo del criterio principal de valoración (SSR del cáncer de mama), se encontró una diferencia estadísticamente significativa a favor del régimen de combinación (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,66–1,00; P = 0,45; SSE invasiva a 3 años, 94,1 vs. 93,2 %).
    • No hubo diferencias estadísticamente significativas en la SG en el primer análisis interino para este criterio de valoración.
    • Las pacientes que recibieron pertuzumab presentaron más diarrea de grado 3 (9,8 vs. 3,7 %) y fue más probable que presentaran insuficiencia cardiaca (0,6 vs. 0,2 %).
Neratinib
El neratinib es un inhibidor irreversible de la tirosina cinasa de HER1, HER2 y HER4, que la FDA aprobó para la terapia adyuvante prolongada de pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano, y se administra después de la terapia con trastuzumab.
Datos probatorios (neratinib):
  1. En el ensayo ExteNET (NCT00878709), se investigó la inocuidad y la eficacia de la administración de neratinib adyuvante durante 12 meses a pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano (n = 2840) que terminaron su terapia neoadyuvante con trastuzumab durante los 2 años previos a la aleatorización. Las pacientes recibieron 240 mg diarios de neratinib por vía oral o un placebo durante 1 año.[127][Grado de comprobación: 1iiA]
    • El criterio principal de valoración fue la SSE invasiva.
    • Después de una mediana de seguimiento de 5,2 meses (intervalo intercuartílico, 2,1–5,3), las pacientes del grupo de neratinib presentaron significativamente menos episodios de SSE invasiva en comparación con el grupo de placebo (grupo de neratinib, 116 episodios vs. grupo de placebo, 163 episodios; CRI estratificado, 0,73; IC 95 %, 0,57–0,92; P = 0,083). La tasa de SSE invasiva a 1 año fue de 90,2 % (IC 95 %, 88,3–91,8) en el grupo de neratinib y de 87,7 % (IC 95 %, 85,7–89,4) en el grupo de placebo.[128]
    • Los datos de SG no son definitivos.
    • Los efectos adversos más comunes de grado 1 o 2 fueron diarrea (neratinib, 55 % vs. placebo, 34 %), náuseas (41 vs. 21 %), fatiga (25 vs. 20 %), vómitos (23 vs. 8 %) y dolor abdominal (22 vs. 10 %). En la ficha técnica de la FDA se recomienda el uso profiláctico de loperamida durante los primeros 56 días del tratamiento y después, cuando sea necesario, para controlar la diarrea.
    • Los efectos adversos más comunes de grado 3 a 4 fueron diarrea (neratinib, 40 % vs. placebo 2 %). Todos los otros efectos adversos de grado 3 a 4 se presentaron en 2 % o menos de las pacientes.

Cáncer de mama positivo para receptores hormonales

Muchos de los datos probatorios presentados en las siguientes secciones sobre el tratamiento de mujeres con cáncer de mama positivo para receptores hormonales se tomaron en cuenta para el documento de pautas de la American Society of Clinical Oncology en el que se describen varias opciones de tratamiento para estas pacientes.[129] Se demostró que administrar terapia endocrina adyuvante durante 5 años disminuye de forma sustancial el riesgo de recidiva locorregional, recidiva a distancia, cáncer de mama contralateral y muerte por cáncer de mama.
La duración óptima de la terapia endocrina no está clara, si bien predominan los datos probatorios para su uso durante al menos 5 años. En un metanálisis de 88 ensayos clínicos de 62 923 mujeres con cáncer de mama positivo para receptores hormonales en remisión después de 5 años de terapia endocrina, se observó estabilización del riesgo de recidiva tardía 5 a 20 años después del diagnóstico.[130][Grado de comprobación: 3iiiD] El riesgo de recidiva a distancia se correlacionó con el estado del tumor original (T) y de los ganglios linfáticos (N), que osciló entre 10 y 41 %.
Tamoxifeno
Se demostró que el tamoxifeno es beneficioso para las mujeres con cáncer de mama positivo para receptores hormonales.
Datos probatorios (tamoxifeno para el cáncer de mama positivo para receptores hormonales en estadio temprano):
  1. El EBCTCG llevó a cabo un metanálisis sobre el tratamiento sistémico del cáncer de mama temprano mediante métodos terapéuticos hormonales, citotóxicos o biológicos, de ensayos aleatorizados que incluyeron a 144 939 mujeres con cáncer de mama en estadio I o estadio II. Un análisis publicado en 2015 se incluyó información de 80 273 pacientes participantes de 71 ensayos de tamoxifeno adyuvante.[83][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En este análisis, se encontró que el beneficio del tamoxifeno se limitó a las mujeres con tumores de mama positivos para receptores hormonales o con estado desconocido para los receptores hormonales. En estas mujeres, el uso de tamoxifeno durante 5 años se relacionó con una reducción absoluta a 15 años de 12 % para la recidiva de 9 % para la mortalidad.
    • La asignación a un período de alrededor de 5 años de tamoxifeno adyuvante reduce la tasa anual de mortalidad por cáncer de mama en 31 %; gran parte de la reducción es independiente del uso de quimioterapia, la edad (<50 años, 50 a 69 años, ≥70 años), el estado de PR y de otras características del tumor.
    • En el metanálisis también se confirmó el beneficio del tamoxifeno adyuvante en mujeres premenopáusicas con resultado positivo para receptores hormonales. El beneficio de recibir tamoxifeno durante 5 años fue similar para las mujeres menores de 50 años y mayores de 50 años. Además, la reducción proporcional de la recidiva y la mortalidad relacionadas con el uso del tamoxifeno fue semejante en las mujeres de cáncer de mama con compromiso ganglionar o sin este, aunque la mejora absoluta en la supervivencia a 10 años fue mayor en el grupo de cáncer de mama con compromiso ganglionar (5,3 vs. 12,5 % con 5 años de uso de tamoxifeno).
  2. Se encontraron resultados similares en el ensayo IBCSG-13-93.[131] De 1246 mujeres con enfermedad en estadio II, solo las mujeres con resultado positivo para receptores hormonales se beneficiaron del tamoxifeno.
En el metanálisis del EBCTCG y en varios ensayos aleatorizados grandes, se abordó la duración óptima del uso de tamoxifeno.[83,132-135] Se demostró que 10 años de terapia con tamoxifeno fue superior a periodos de tratamiento más cortos.
Datos probatorios (duración de la terapia con tamoxifeno):
  1. En el metanálisis del EBCTCG se demostró que 5 años de terapia con tamoxifeno fue superior a períodos de tratamiento más cortos. Se notificaron los siguientes resultados:[83]
    • Se observó una ventaja muy significativa de recibir tamoxifeno durante un periodo de 5 años versus un periodo de 1 o 2 años, con respecto al riesgo de recidiva (reducción proporcional de 15,2 %; P < 0,001), y se observó una ventaja menos significativa respecto a la mortalidad (reducción proporcional de 7,9 %; P = 0,01).
  2. En un seguimiento a largo plazo del ensayo Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter (ATLAS [NCT00003016]) se demostró que 10 años de terapia con tamoxifeno es superior a 5 años de terapia con tamoxifeno. Entre 1996 y 2005, se asignó al azar a 12 894 mujeres con cáncer de mama en estadio temprano a recibir 10 o 5 años de terapia con tamoxifeno. Se notificaron los siguientes resultados:[135][Grado de comprobación: 1iiA]
    1. En los resultados del estudio se reveló que un periodo de 10 años de tamoxifeno redujo el riesgo de recidiva del cáncer de mama (617 recidivas con 10 años de tamoxifeno vs. 711 recidivas con 5 años de tamoxifeno; P = 0,002), redujo la mortalidad por cáncer de mama (331 defunciones con 10 años de tamoxifeno vs. 397 defunciones con 5 años de tamoxifeno; P = 0,01) y redujo la mortalidad general (639 defunciones con 10 años de tamoxifeno vs. 722 defunciones con 5 años de tamoxifeno; P = 0,01).
    2. Cabe destacar que desde el momento del diagnóstico inicial del cáncer de mama, los beneficios de un tratamiento durante 10 años fueron menos extremos antes del año 10 en comparación con el periodo posterior. A los 15 años del diagnóstico, la mortalidad por cáncer de mama fue de 15 % a los 10 años y de 12,2 % a los 5 años.
    3. La terapia con tamoxifeno durante 10, en comparación con 5 años, aumenta los siguientes riesgos:
      • RR de émbolo pulmonar, 1,87 (IC 95 %, 1,13–3,07, P = 0,01).
      • RR de accidente cerebrovascular, 1,06 (IC 95 %, 0,83–1,36).
      • RR de cardiopatía isquémica, 0,76 (IC 95 %, 0,6–0,95, P = 0,02).
      • RR de cáncer de endometrio RR, 1,74 (IC 95 %, 1,30–2,34, P = 0,0002). Se debe notar que el riesgo acumulado de cáncer de endometrio durante los años 5 a 14 posteriores al diagnóstico del cáncer fue de 3,1 % para las mujeres que recibieron 10 años de tamoxifeno versus 1,6 % para las mujeres que recibieron 5 años de tamoxifeno. La mortalidad durante los años 5 a 14 fue de 12,2 versus 15 para una reducción absoluta de la mortalidad de 2,8 %.
    En los resultados del ensayo ATLAS se indica que continuar el tamoxifeno durante 5 años más es beneficioso para las mujeres que todavía estaban en la premenopausia después de los primeros 5 años de tamoxifeno adyuvante.[135] Las mujeres que están en la menopausia después de recibir tamoxifeno durante 5 años también se pueden tratar con un inhibidor de la aromatasa. (Para obtener más información, consultar la sección Inhibidores de la aromatasa en la sección de este sumario sobre Tratamiento del cáncer positivo para receptores hormonales).
Tamoxifeno y quimioterapia
Según los resultados de un análisis del EBCTCG, la administración de tamoxifeno a mujeres sometidas a quimioterapia adyuvante no atenúa el beneficio de la quimioterapia.[83] Sin embargo, el uso simultáneo de tamoxifeno y quimioterapia es menos eficaz que la administración simultánea.[136]
Ablación ovárica, tamoxifeno y quimioterapia
Los datos probatorios indican que la ablación ovárica sola no es un sustituto eficaz de otras terapias sistémicas.[137-141] Asimismo, no se ha encontrado mejora significativa para los desenlaces de añadir una ablación ovárica al tratamiento con quimioterapia o tamoxifeno.[139,141-144]
Datos probatorios (tamoxifeno y supresión ovárica):
  1. En el estudio más grande (SOFT [NCT00066690]) realizado para analizar la adición de ablación ovárica al tamoxifeno con quimioterapia o sin esta, se asignó al azar a 2033 mujeres premenopáusicas (53 % había recibido quimioterapia) a recibir tamoxifeno o tamoxifeno y supresión ovárica con triptorelina o ablación quirúrgica o radioterapéutica.[145][Grado de comprobación: 1iiDii]
    1. En el informe inicial, tras una mediana de seguimiento de 5,6 años, no hubo una diferencia significativa en el criterio principal de valoración de SSE, (CRI, 0,83; IC 95 %, 0,66–1,04; P = 0,10); la SSE a 5 años fue de 86 % en el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica versus 84,7 % en el grupo de tamoxifeno solo. Sin embargo, en los resultados actualizados al cabo de una mediana de seguimiento de 8 años, se demostró mejora de la SSE en el grupo que recibió tamoxifeno y supresión ovárica (CRI, 0,76; IC 95 %, 0,62–0,93; P = 0,009) en comparación con el tamoxifeno solo; la SSE a 8 años fue de 83,2 % en el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica versus 78,9 % en el grupo de tamoxifeno solo. Además. la SG a 8 años mejoró en el grupo que recibió tamoxifeno y supresión ovárica en comparación con el grupo de tamoxifeno solo (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,48–0,92; P = 0,01); la SSE a 8 años fue de 93,3 % en el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica versus 91,5 % en el grupo de tamoxifeno solo.
      A pesar de los resultados iniciales de este estudio, en general, desfavorables, el análisis de subgrupos indicó un beneficio de la supresión ovárica para mujeres que continúan en la premenopausia después de recibir quimioterapia. No obstante, en los resultados del seguimiento a 8 años no se demostró heterogeneidad para el efecto del tratamiento según la administración de quimioterapia, aunque las recidivas fueron más frecuentes en las pacientes que recibieron quimioterapia.
Inhibidores de la aromatasa
Mujeres premenopáusicas
Los inhibidores de la aromatasa (IA) se compararon con el tamoxifeno en mujeres premenopáusicas supresión o ablación del funcionamiento ovárico. Los resultados de estos estudios son contradictorios.
Datos probatorios (comparación de un inhibidor de la aromatasa y tamoxifeno en mujeres premenopáusicas):
  1. En un estudio (NCT00295646), 1803 mujeres que recibieron goserelina se asignaron al azar a un ensayo de diseño factorial 2 × 2 en el que se comparó anastrozol y tamoxifeno, con ácido zoledrónico o sin este.[146]
    • Después de una mediana de seguimiento de 62 meses, no hubo diferencia en la SSE (CRI, 1,08; IC 95 %, 0,81–1,44; P = 0,59).
    • La SG fue superior con el tamoxifeno (CRI, 1,75; IC 95 %, 1,08–2,83; P = 0,02).
  2. En dos estudios sin enmascaramiento que se analizaron juntos (TEXT [NCT00066703] y SOFT [NCT00066690]), también se comparó el exemestano con tamoxifeno en 4690 mujeres premenopáusicas sometidas a ablación ovárica.[147]
    1. El uso de exemestano produjo una diferencia significativa en la SSE, (CRI, 0,77; IC 95 %, 0,67–0,90; P < 0,001); la SSE a 8 años fue de 86,8 % en el grupo de exemestano y supresión ovárica versus 82,8 % en el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica.[147][Grado de comprobación: 1iDii]
    2. La tasa a 8 años de ausencia de recidiva a distancia también fue más alta en el grupo de exemestano y supresión ovárica (CRI, 0,80; IC 95 %, 0,66–0,96; P = 0,02); esta tasa fue de 91,8 % en el grupo de exemestano y supresión ovárica versus 89,7 % en el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica.
    3. A pesar de las mejoras en la SSE y la ausencia de recidiva a distancia, no se observaron diferencias en la SG del grupo que usó exemestano y supresión ovárica en comparación con tamoxifeno y supresión ovárica (CRI 0,98; IC 95 %, 0,79–1,22; P = 0,84; SG a 8 años, 93,4 % en el grupo de exemestano y supresión ovárica vs. 93,3 % en el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica).[147][Grado de comprobación: 1iiA]
    4. En un informe de seguimiento sobre las diferencias en CV entre el grupo de exemestano y supresión ovárica versus el grupo de tamoxifeno y supresión ovárica, se observaron los siguientes resultados (todas las diferencias citadas a continuación fueron significativas con un valor de P < 0,001 y se presentaron en pacientes que recibieron quimioterapia y que no la recibieron):[148]
      • Las pacientes que recibieron tamoxifeno y supresión del funcionamiento ovárico notificaron más sofocos y sudoración en el transcurso de 5 años que las mujeres que recibieron exemestano y supresión del funcionamiento ovárico, aunque con el tiempo estos síntomas mejoraron.
      • Las pacientes que recibieron exemestano y supresión del funcionamiento ovárico notificaron más sequedad vaginal, mayor pérdida del interés sexual y dificultades para excitarse que las pacientes que recibieron tamoxifeno y supresión del funcionamiento ovárico; estas diferencias se mantuvieron con el paso del tiempo.
      • Las pacientes que recibieron tamoxifeno y supresión del funcionamiento ovárico sufrieron dolores óseos y articulares más intensos, en especial, a corto plazo, que las pacientes que recibieron tamoxifeno y supresión del funcionamiento ovárico.
      • El cambio desde el valor inicial de los indicadores generales de CV fue pequeño y similar entre los grupos de tratamiento durante el periodo de 5 años.[148][Grado de comprobación: 1iC]
Mujeres posmenopáusicas
En las mujeres posmenopáusicas, el uso de un IA seguido de tamoxifeno o como sustituto de este ha sido objeto de múltiples estudios; los resultados se resumieron en un metanálisis de datos individuales de pacientes.[149]
Tratamiento inicial
Datos probatorios (inhibidor de la aromatasa vs. tamoxifeno como tratamiento inicial para mujeres posmenopáusicas):
  1. En un ensayo aleatorizado grande con 9366 pacientes, se comparó el uso del IA anastrozol, la combinación de anastrozol con tamoxifeno y el tamoxifeno solo como tratamiento adyuvante para pacientes posmenopáusicas con compromiso ganglionar o sin este. La mayoría (84 %) de las pacientes en el estudio tenían resultados positivos para receptores hormonales. Un poco más de 20 % de las pacientes habían recibido quimioterapia.[150]; [151][Grado de comprobación: 1iDii]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 33,3 meses, no se observaron beneficios para la SSE en el grupo de combinación en relación con el grupo de tamoxifeno solo.[150]
    • Sin embargo, las pacientes del grupo de anastrozol tuvieron una SSE significativamente más larga (CRI = 0,83) que las del grupo de tamoxifeno. En un análisis llevado a cabo después de una mediana de seguimiento de 100 meses en las pacientes con resultado positivo para receptores hormonales, la SSE fue significativamente más larga en las pacientes que recibieron anastrozol (P = 0,003) (CRI, 0,85; IC 95 %, 0,76–0,94), pero la SG no mejoró (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,86–1,11; P = 0,7).[151]
    • Las pacientes que recibieron tamoxifeno presentaron con mayor frecuencia cáncer de endometrio y accidentes cerebrovasculares, mientras que las pacientes que recibieron anastrozol tuvieron más fracturas. La frecuencia de infartos de miocardio fue similar en ambos grupos. Con excepción del aumento continuado en la frecuencia de cáncer de endometrio en el grupo de tamoxifeno, estas diferencias no se mantuvieron en el período posterior al tratamiento.[151]
  2. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble grande con 8010 mujeres posmenopáusicas de cáncer de mama positivo para receptores hormonales, se comparó el uso de letrozol y tamoxifeno, administrados continuamente durante 5 años o con cambio al grupo del otro medicamento a los 2 años.[152] En el análisis actualizado del International Breast Cancer Study Group (IBCSG-1-98 [NCT00004205]) se notificaron resultados de 4922 mujeres que recibieron tamoxifeno o letrozol durante 5 años y sometidas a una mediana de seguimiento de 51 meses.[153][Grado de comprobación: 1iDii]
    • La SSE fue significativamente superior en las pacientes tratadas con letrozol (CRI, 0,82; IC 95 %, 0,71–0,95; P = 0,007; SSE a 5 años, 84,0 vs. 81,1 %).
    • La SG no fue significativamente diferente en las pacientes tratadas con letrozol (CRI, 0,91; IC 95 %, 0,75–1,11; P = 0,35).
  3. En un metanálisis con información de 9885 mujeres de varios ensayos, el riesgo de recidiva a 10 años fue de 19,1 % en el grupo de IA versus 22,7 % en el grupo de tamoxifeno (RR, 0,80; IC 95 %, 0,73–0,88; P < 0,001). La tasa de mortalidad general a 10 años también se redujo de 24,0 a 21,3 %. (CRI, 0,89, IC 95 %, 0,8–0,97; P = 0,01).[149][Grado de comprobación: 1A]
Tamoxifeno e inhibidor de la aromatasa secuencial versus tamoxifeno durante 5 años
En varios ensayos y metanálisis se examinó el efecto de cambiar a anastrozol o exemestano hasta completar 5 años de tratamiento después de 2 a 3 años de tamoxifeno.[154-156] Los datos probatorios, como se describen a continuación, indican que la administración secuencial de tamoxifeno y un IA es superior a continuar tamoxifeno durante 5 años.
Datos probatorios (administración secuencial de tamoxifeno y un inhibidor de la aromatasa vs. tamoxifeno durante 5 años):
  1. Un grupo condujo y notificó juntos 2 ensayos en secuencia en el que participaron 828 pacientes; en un ensayo se usó el IA aminoglutetimida y en el otro ensayo se usó anastrozol. Después de una mediana de seguimiento de 78 meses, en los grupos de IA se observó una mejora en la mortalidad por cualquier causa (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,42–0,88; P = 0,007).[156][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. Otros dos ensayos se notificaron juntos.[155] Se asignó al azar a 3224 pacientes luego de 2 años de tamoxifeno para continuar con tamoxifeno durante 5 años en total o pasar a tomar anastrozol durante 3 años. Hubo una diferencia significativa en la supervivencia sin complicaciones (SSC) (CRI, 0,80; IC 95 %, P = 0,0009), pero no en la SG (SG a 5 años, IC 97 % para el grupo que cambió de tratamiento vs. IC 96 % para el grupo de tamoxifeno solo; P = 0,16).[156][Grado de comprobación: 1iDii]
  3. En un estudio aleatorizado numeroso con enmascaramiento doble (EORTC-10967[ICCG-96OEXE031-C1396-BIG9702]) (NCT00003418) con 4742 pacientes, se comparó el uso continuo de tamoxifeno con el cambio a exemestano durante 5 años de terapia en las mujeres que recibieron 2 a 3 años de tamoxifeno.[157][Grado de comprobación: 1iDii]
    • Luego del segundo análisis interino planificado, cuando se alcanzó una mediana de seguimiento de las pacientes de 30,6 meses, se revelaron los resultados debido a una diferencia significativamente muy alta (P < 0,005) para la SSE (CRI, 0,68) a favor del grupo de exemestano.[157]
    • Después de una mediana de seguimiento de 55,7 meses, el CRI de la SSE fue de 0,76 (IC 95 %, 0,66–0,88; P = 0,001) a favor del exemestano.[158][Grado de comprobación: 1iA]
    • Después de 2,5 años de la asignación aleatoria, menos de 3,3 % de las pacientes del grupo de exemestano experimentaron un episodio de SSE (IC 95 %, 1,6–4,9). El CRI de la SG fue de 0,85 (IC 95 %, 0,7–1,02; P = 0,08).[158]
En un metanálisis de 6 ensayos en los que participaron 11 798 pacientes, la tasa de recidiva a 10 años se redujo de 19 a 17 % en los grupos que recibieron IA (RR, 0,82; IC 95 %, 0,75–0,91; P = 0,0001). La mortalidad general a 10 años fue de 17,5 % en el grupo de tamoxifeno y de 14,6 % en el grupo de IA (RR, 0,82; IC 95 %, 0,73–0,91; P = 0,0002).[149][Grado de comprobación: 1A]
Tamoxifeno e inhibidor de la aromatasa secuencial durante 5 años versus un inhibidor de la aromatasa durante 5 años
Los datos probatorios indican que no hay un beneficio del uso en secuencia de tamoxifeno y un IA durante 5 años comparado con el uso de un IA durante 5 años.
Datos probatorios (tamoxifeno y un inhibidor de la aromatasa secuencial durante 5 años vs. un inhibidor de la aromatasa durante 5 años):
  1. En un ensayo aleatorizado numeroso con 9779 pacientes, se comparó la SSE en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores hormonales que recibieron un tratamiento inicial de tamoxifeno secuencial durante 2,5 a 3 años seguido de exemestano durante 5 años en total versus exemestano solo por 5 años. Los criterios principales de valoración fueron las SSE a los 2,75 años y a los 5,0 años.[159][Grado de comprobación: 1iDii]
    • La SSE a 5 años fue de 85 % en el grupo de tratamiento secuencial y de 86 % en el grupo de exemestano solo (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,88–1,08; P = 0,60).
  2. De modo similar, en el ensayo clínico IBCSG 1-98 (NCT00004205), se compararon 2 grupos de tratamiento secuencial y otro de tratamiento con letrozol durante 5 años.[160][Grado de comprobación: 1iDii]
    • No hubo diferencia en la SSE cuando los 2 grupos de tratamiento secuencial se compararon con el tratamiento con letrozol durante 5 años (CRI de letrozol a tamoxifeno, 1,06; IC 95 %, 0,91–1,23; P = 0,45 y CRI de tamoxifeno a letrozol, 1,07; IC 95 %, 0,92–1,25; P = 0,36).
  3. En el ensayo FATA-GIM3 (NCT00541086), que no se incluyó en el metanálisis, se comparó el tratamiento con tamoxifeno durante 2 años, seguido de 3 años con uno de los tres IA y el tratamiento con un IA durante 5 años. No hubo diferencia significativa en la SG a 5 años entre los dos abordajes de tratamiento (88,5 % en el grupo que cambió de tratamiento y de 89,8 % en el grupo de tratamiento desde el inicio con un IA (CRI, 0,89; IC 95 %, 0,73–1,08; P = 0,23).[161]
En el metanálisis de los ensayos con 12 779 pacientes, la tasa de recidiva a 7 años se redujo ligeramente de 14,5 % a 13,8 % en los grupos que recibieron un IA durante 5 años (RR, 0,90; IC 95 %, 0,81–0,99; P = 0,045). La mortalidad general a 7 años fue de 9,3 % en los grupos de tamoxifeno seguido por IA y de 8,2 % en los grupos de IA solo (RR, 0,89; IC 95 %, 0,78–1,03; P = 0,11).[149][Grado de comprobación: 1A]
Un inhibidor de la aromatasa versus otro durante 5 años
  1. La actividad androgénica leve del exemestano llevó a que se condujera un ensayo aleatorizado en el que se evaluó si el exemestano podría ser preferible al anastrozol en términos de su eficacia (es decir, la SSC) y la toxicidad, como tratamiento inicial para las mujeres posmenopáusicas con diagnóstico de cáncer de mama positivo para receptores hormonales.[162][Grado de comprobación: 1iiA] En el ensayo MA27(NCT00066573), 7576 pacientes se asignaron al azar a recibir anastrozol o exemestano durante 5 años.
    • Después de una mediana de seguimiento de 4,1 meses, no hubo diferencia en la SSE (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,87–1,18; P = 0,86).[162][Grado de comprobación: 1iiD]
    • Los dos tratamientos no fueron significativamente diferentes en términos del efecto en la densidad mineral ósea o la tasa de fracturas.[163][Grado de comprobación: 1iiD]
  2. En el estudio Femara Versus Anastrozole Clinical Evaluation (FACE [NCT00248170], 4136 pacientes con enfermedad positiva para receptores hormonales, se asignaron al azar a recibir letrozol o anastrozol.[164]
    • No hubo diferencia significativa en la SSE (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,80–1,07; P = 0,3150) en el momento del análisis final que se hizo cuando se llegó a 709 de los 959 episodios previstos.
    • No se encontraron diferencias importantes en los efectos adversos entre los grupos.
  3. En el ensayo FATA-GIM3, 3697 pacientes con enfermedad positiva para receptores hormonales se asignaron al azar a recibir uno de los tres IA durante 5 años o después de 2 años de tamoxifeno. No hubo diferencias significativas en la SSE a 5 años (90,0 % para anastrozol, 88,0 % para exemestano y 89,4 % para letrozol; P = 0,24) de los tres grupos de IA.[161]
Cambio a un inhibidor de la aromatasa después de 5 años de tamoxifeno
Los datos probatorios, como se describen a continuación, indican que el cambio a un IA después de 5 años de tamoxifeno es superior a suspender el tamoxifeno en ese momento.
  1. En un estudio aleatorizado numeroso con enmascaramiento doble (CAN-NCIC-MA17[NCT00003140]) con 5187 pacientes, se comparó el uso de letrozol versus un placebo en mujeres posmenopáusicas con cáncer positivo para receptores hormonales que recibieron tamoxifeno durante cerca de 5 años (intervalo, 4,5–6,0).[165][Grado de comprobación: 1iDii]
    • Después del primer análisis interino planificado, cuando se alcanzó una mediana de seguimiento de las pacientes de 2,4 años, se revelaron los resultados debido a una diferencia significativamente muy alta (P < 0,008) para la SSE (CRI, 0,57) a favor del grupo de letrozol.[165]
    • Después de 3 años de seguimiento, 4,8 % de las mujeres del grupo que recibió letrozol presentaron enfermedad recidivante o nuevos tumores primarios en comparación con 9,8 % de las mujeres del grupo de placebo (IC 95 % para la diferencia, 2,7–7,3 %). Debido a que el estudio se desenmascaró de manera temprana, no se dispondrá de datos comparativos a largo plazo sobre los riesgos y beneficios del letrozol en este entorno.[166,167]
    • En un análisis actualizado en el que se incluyeron todos los episodios antes de desenmascararse el estudio, se confirmaron los resultados del análisis interino.[168] Además, se encontró una mejora estadísticamente significativa en la SSE a distancia en las pacientes que recibieron letrozol (CRI, 0,60; IC 95 %, 0,43–0,84; P = 0,002). Aunque no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la población total en estudio, las pacientes con compromiso ganglionar que recibieron letrozol también experimentaron una mejora estadísticamente significativa de la SG, (CRI, 0,61; IC 95 %, 0,38–0,98; P = 0,04), aunque el valor de P no se corrigió para comparaciones múltiples.
  2. En el ensayo NSABP B-33 (NCT00016432) que se diseñó para comparar 5 años de exemestano y placebo después de 5 años de tamoxifeno se interrumpió de modo prematuro cuando se revelaron los resultados del estudio CAN-NCIC-MA17. En el momento del análisis, 560 de las 783 pacientes que se asignaron al azar a recibir exemestano siguieron usando el fármaco y 344 de las 779 pacientes asignadas al azar a recibir un placebo se habían cambiado al grupo de exemestano.[169][Grado de comprobación: 1iDii]
    • En un análisis por intención de tratar del criterio principal de valoración del estudio, la SSE, no se demostró un beneficio significativo del exemestano (CRI, 0,68; P = 0,07).
Duración de la terapia con inhibidores de la aromatasa
No queda clara la duración óptima de la terapia de IA. Sin embargo, los datos probatorios indican que prolongar la terapia con un IA durante más de 5 años en pacientes que recibieron terapia con IA como parte de su terapia adyuvante inicial produce un beneficio que solo es modesto en el mejor de los casos.
Datos probatorios relacionados con la prolongación de la terapia endocrina después de 5 años de la terapia adyuvante inicial con inhibidores de la aromatasa:
  1. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III, se evaluó el efecto de la administración de 5 años adicionales de letrozol versus placebo en 1918 mujeres que habían recibido un IA durante 5 años.[170] Se incluyeron pacientes que recibieron antes tamoxifeno. Si bien la mayoría de las mujeres del estudio (70,6 %) recibieron antes tamoxifeno adyuvante durante 4,5 a 6 años, una proporción significativa (20,7 %) se trataron al inicio con un IA.
    1. En el momento de una mediana de seguimiento de 6,3 años, la SSE, el criterio principal de valoración, mejoró significativamente en las pacientes asignadas al azar a recibir letrozol (CRI, 0,66; IC 95 %, 0,48–0,91; P = 0,01) y la SSE a 5 años mejoró de 91 a 95 %.[170][Grado de comprobación: 1iDii]
    2. No se observaron diferencias en las tasas de SG (CRI, 0,97; IC 95 %, 0,73–1,28; P= 0,83). Más pacientes del grupo de letrozol presentaron fracturas (14 %) que las pacientes del grupo de placebo (9 %) (P = 0,001).
    3. Se evaluó la CV con los instrumentos Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36) y Menopause-Specific QOL (MENQOL). Más de 85 % de las participantes completaron las evaluaciones anuales durante 5 años.
      • No se encontraron diferencias entre los grupos en las cuatro subescalas de MENQOL ni en el puntaje resumido de SF-36.
      • Los puntajes de SF-36 correspondientes al componente emocional y de dolor corporal fueron significativamente peores desde el punto de vista estadístico (P = 0,03) entre las pacientes que recibieron letrozol, pero las diferencias observadas fueron menores que el mínimo de diferencias clínicamente importantes para el instrumento SF-36.
  2. En un estudio aleatorizado de fase III se evaluó el efecto de la administración de letrozol durante 2,5 años adicionales versus 5 años de letrozol en 1824 mujeres que habían recibido un IA durante 5 años.[171][Grado de comprobación: 1iiDii]
    • Los episodios de SSE fueron similares entre ambos grupos (CRI, 0,92; IC 95 %, 0,74–1,16). El intervalo sin metástasis a distancia también fue similar (CRI, 1,06; IC 95 %, 0,78–1,45).
    • En un análisis de subgrupo no se identificaron a las pacientes que se beneficiaron de la terapia prolongada de 5 años.
    • En este estudio no se demostró superioridad de la terapia de IA durante 10 años sobre la terapia de IA durante 7,5 años.
  3. En un ensayo de fase III (NSABP-B42 [NCT00382070]) 3966 mujeres que habían recibido 5 años de terapia adyuvante inicial con un IA o que habían recibido tamoxifeno durante 2 a 3 años seguido de un IA se asignaron al azar y con enmascaramiento doble para recibir 5 mg de letrozol o placebo durante 5 años más.[172][Grado de comprobación: 1iDii] El análisis previsto de la SSE se llevó a cabo después de una mediana de seguimiento de 6,9 años.
    • La SSE a 7 años fue de 81,3 % en el grupo de placebo y 84,7 % en el grupo de letrozol (CRI, 0,85; IC 95 %, 0,73–0,999; P = 0,048). La diferencia observada no alcanzó significación estadística en el análisis interino.
    • No hubo diferencia estadísticamente significativa de los efectos adversos entre los grupos.
  4. En un ensayo de fase III dirigido por el IBCSG (SOLE [NCT00553410]) 4851 mujeres posmenopáusicas seleccionadas con un resultado positivo para receptores que habían recibido 5 años de terapia adyuvante con un IA, un modulador selectivo de los receptores de estrógeno o ambos, se asignaron al azar para recibir 2,5 mg de letrozol cada día durante 5 años o en un programa intermitente con un descanso farmacológico de 3 meses al final de cada uno de los 4 primeros años, excepto durante el año final.[173]
    • No hubo ventaja del uso de un programa intermitente con respecto a la SSE (CRI, 1,08; IC 95 %, 0,93–1,26; P = 0,31) o la frecuencia de efectos adversos.[173][Grado de comprobación: 1iiDii]
  5. En un ensayo aleatorizado de fase III dirigido por el Dutch Breast Cancer Study Group (DATA [NCT00301457]) 1860 mujeres posmenopáusicas seleccionadas con resultado positivo para receptores que habían recibido 2 a 3 años de tamoxifeno se asignaron al azar para recibir 3 o 6 años de anastrozol (1 mg diario).[174]
    • Al cabo de 3 años, 1660 de estas mujeres no tenían enfermedad: entre ellas, se observó que la SSE mejoró, pero no de forma estadísticamente significativa en el grupo de terapia extendida (CRI, 0,79; IC 95 %, 0,62–1,02).[174][Grado de comprobación: 1iiDii] Las mialgias y la osteoporosis u osteopenia fueron más frecuentes en el grupo de terapia extendida.
  6. En el estudio de fase III ABCSG-16 publicado como resumen, 3484 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores hormonales que habían completado 5 años de terapia endocrina con tamoxifeno o un IA se asignaron a recibir 2 o 5 años de terapia extendida con anastrozol. El criterio principal de valoración fue la SSE. Los criterios secundarios de valoración fueron la SG, el tiempo hasta un cáncer de mama contralateral, el tiempo hasta un segundo cáncer, las fracturas y la toxicidad.[175]
    • Después de 10 años de seguimiento, no hubo diferencia en la SSE en los dos grupos (71,1 % para el ciclo de 2 años vs. 70,3 % para el ciclo de 5 años [CRI, 0,997; IC 95 %, 0,86–1,15; P = 0,982]). Además, no hubo diferencias entre los grupos en la SG, el tiempo hasta un segundo cáncer primario ni el tiempo hasta un cáncer de mama contralateral.
    • Se presentó una tendencia no significativa hacia más fracturas en el grupo de 5 años.
En unas directrices ASCO se trata la duración óptima de la terapia endocrina adyuvante.[176]

Bisfosfonatos

La función de los bisfosfonatos como parte de la terapia adyuvante para el cáncer de mama en estadio temprano no es clara.
Datos probatorios (bisfosfonatos para el tratamiento del cáncer de mama en estadio temprano):
  1. Se condujo un metanálisis que incluyó información individual de 80 273 pacientes que participaron en 26 ensayos de terapia adyuvante con cualquier tipo de bisfosfonato.[177] En general, el uso de bisfosfonatos se relacionó con reducciones de significación estadística limítrofe en las recidivas (RR, 0,94; IC 95 %, 0,87–1,01; 2P = 0,08), las recidivas a distancia (RR, 0,92; IC 95 %, 0,85–0,99; 2P = 0,03) y la mortalidad por cáncer de mama (RR, 0,91; IC 95 %, 0,83–0,99; 2P = 0,04); no obstante la reducción de las recidivas óseas fue más definida (RR, 0,83; IC 95 %, 0,73–0,94; 2P = 0,004).
    • En el análisis de subgrupos predeterminado, el tratamiento no tuvo un efecto aparente en ningún resultado, pero en 11 767 mujeres posmenopáusicas produjo reducciones muy significativas en las recidivas (RR, 0,86; IC 95 %, 0,78–0,94; 2P = 0,002), las recidivas a distancia (RR, 0,82; IC 95 %, 0,74–0,92; 2P = 0,0003), las recidivas óseas (RR, 0,72; IC 95 %, 0,60–0,86; 2P = 0,0002) y la mortalidad por cáncer de mama (RR, 0,82; IC 95 %, 0,73–0,93; 2P = 0,002).[177]
En un ensayo de fase III en curso (NCT01077154), se está examinando la actividad del modificador óseo, denosumab, para el cáncer de mama en estadio II y estadio III.

Terapia sistémica preoperatoria

La quimioterapia preoperatoria, también conocida como quimioterapia primaria o neoadyuvante, se ha administrado tradicionalmente a pacientes con cáncer de mama localmente avanzado a fin de reducir el volumen tumoral y permitir una intervención quirúrgica definitiva. Además, la quimioterapia preoperatoria se utiliza para pacientes con cáncer de mama primario operable en estadio II o estadio III. En un metanálisis de múltiples ensayos clínicos aleatorizados se demostró que la quimioterapia preoperatoria se relaciona con SSE y SG idénticas a la administración de la misma terapia en el entorno adyuvante.[178][Grado de comprobación: 1iiA] Según la opinión actual de consenso sobre el uso de la quimioterapia preoperatoria, se recomienda la terapia a base de antraciclinas y taxanos; en ensayos prospectivos, se indica que la terapia preoperatoria a base de antraciclinas y taxanos se relaciona con tasas de respuesta más altas que los regímenes alternativos (por ejemplo, una antraciclina sola).[179,180][Grado de comprobación: 1iiDiv]
Una ventaja posible de la terapia sistémica preoperatoria es el aumento de la probabilidad de éxito con la terapia local definitiva en las pacientes que presentan enfermedad localmente avanzada e irresecable. También puede ofrecer beneficio para pacientes muy seleccionadas con enfermedad primaria operable, porque mejora la probabilidad de conservar la mama y proporcionar información pronóstica cuando se obtiene la RPC. En estos casos, se puede informar a la paciente de que hay un riesgo muy bajo de recidiva en comparación con una situación en la que permanece una gran cantidad de enfermedad residual.
La RPC se ha utilizado como un criterio indirecto de valoración de los desenlaces a largo plazo, como SSE, SSC o SG, en ensayos clínicos preoperatorios de cáncer de mama. En un análisis conjunto (CTNeoBC) de 11 ensayos aleatorizados preoperatorios (n = 11 955) se determinó que la RPC definida como la ausencia de cáncer invasivo residual en la mama y los ganglios axilares, en presencia de cáncer in situ o sin este (ypT0/is ypN0 o ypT0 ypN0), proporcionó una mejor relación con desenlaces mejorados en comparación con la erradicación de un tumor invasivo solo en la mama (ypT0/is).[181] La RPC no se pudo validar en este estudio como criterio indirecto de valoración para la mejoría de la SSC y la SG.[181][Grado de comprobación: 3iiiD] Debido a la estrecha relación de la RPC con desenlaces mucho mejores en pacientes individuales con subtipos más malignos de cáncer de mama, la FDA apoyó el uso de la RPC como criterio de valoración en ensayos clínicos preoperatorios con pacientes de cáncer de mama en estadio temprano y de riesgo alto.
La radioterapia posoperatoria también se puede omitir en una paciente sin compromiso histológico de ganglios axilares después de la terapia preoperatoria, de manera independiente del estado de los ganglios linfáticos antes de la terapia preoperatoria; esto permite la adaptación del tratamiento a la persona.
Entre las posibles desventajas de este abordaje, se incluye la incapacidad para determinar un estadio patológico exacto después de la quimioterapia preoperatoria. Sin embargo, el conocimiento de la presencia de enfermedad residual quizás constituya una información pronóstica más personalizada, como se señaló antes.

Selección de pacientes, estadificación, tratamiento y seguimiento

La atención multidisciplinaria por un equipo experimentado para las pacientes sometidas a terapia preoperatoria es esencial para optimizar los siguientes aspectos:
  • Selección de pacientes.
  • Elección de la terapia sistémica.
  • Tratamiento y abordaje quirúrgico axilar.
  • Decisión de administrar radioterapia adyuvante.
Las características histológicas del tumor, el grado y el estado de los receptores se evalúan cuidadosamente antes de iniciar la terapia preoperatoria. Es menos probable que las pacientes con tumores de tipo histológico lobulillar, de grado bajo o con expresión alta de receptores hormonales y estado negativo para HER2 respondan a la quimioterapia y se deben considerar someterlas a cirugía primaria; en especial, cuando no hay compromiso clínico de los ganglios. En estos casos, incluso si se administra quimioterapia después de la cirugía, se debe evitar un régimen de tercera generación (a base de antraciclinas o taxanos).
Antes de comenzar la terapia preoperatoria, se debe evaluar la extensión de la enfermedad dentro de la mama y los ganglios linfáticos regionales. La estadificación de la enfermedad sistémica incluye los siguientes procedimientos:[182]
  • TC del tórax y el abdomen, y una gammagrafía ósea.
  • Tomografía por emisión de positrones.
Se obtienen imágenes iniciales de la mama cuando se desea una terapia con conservación de la mama, de modo que se identifica la localización del tumor y se excluye la enfermedad multicéntrica. Por lo general se toma una biopsia de las anomalías sospechosas antes de comenzar el tratamiento y se coloca un marcador en el centro de cada tumor de mama. Toda vez que sea posible, se deben obtener biopsias de los ganglios axilares sospechosos antes de comentar el tratamiento sistémico.
No se ha establecido el momento óptimo para la biopsia de ganglio linfático centinela (GLC) en las pacientes que reciben terapia preoperatoria. Se deben considerar los siguientes aspectos:
  • Si en la evaluación inicial hay compromiso de los ganglios linfáticos sospechosos, se puede obtener una biopsia de GLC después de la terapia preoperatoria, pero esto se relaciona con una tasa alta de negativos falsos. Si el procedimiento se realiza con radiocoloide y colorante azul, y se obtienen muestras de por lo menos 2 ganglios (esto proporciona una tasa de negativos falsos de 10,8 %), entonces se omite la disección de ganglios linfáticos axilares (DGLA).[183][Grado de comprobación: 2Div]; [184][Grado de comprobación: 3iiD]; [185][Grado de comprobación: 3iiDiv] Otra alternativa en estas circunstancias es una DGLA debido a la posibilidad de compromiso ganglionar no detectado antes.
  • En pacientes sin compromiso ganglionar en el examen clínico, se debe obtener una biopsia de GLC antes de la terapia preoperatoria debido a las tasas de negativos falsos que se observaron cuando la biopsia se hizo después de la terapia preoperatoria.[186] Si el resultado de la biopsia de GLC es negativo, se puede omitir la DGLA.
  • Si la biopsia del GLC se obtiene después de la quimioterapia preoperatoria, se debe considera el estado ganglionar clínico inicial y el estado ganglionar patológico después de la quimioterapia para decidir la necesidad de una DGLA. Por lo general, la DGLA se hace en el entorno de compromiso ganglionar.
Cuando se considere administrar terapia preoperatoria, las opciones de tratamiento son las siguientes:
  • Un régimen de quimioterapia a base de antraciclinas y taxanos para tumores de mama negativos para HER2.
  • Quimioterapia y terapia dirigida a HER2 para la enfermedad positiva para HER2.
  • En condiciones ideales, todo el régimen de tratamiento se administra antes de la cirugía.
  • La quimioterapia es una opción para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores hormonales. Está en investigación el uso de la terapia endocrina preoperatoria para las pacientes que no pueden recibir quimioterapia.
  • Está en investigación el uso de la terapia endocrina preoperatoria para las mujeres premenopáusicas con cáncer sensible al tratamiento hormonal.
Es necesaria la evaluación clínica frecuente de la respuesta al tratamiento después de comenzar la terapia preoperatoria. También se necesita repetir la evaluación radiográfica si el objetivo quirúrgico es la conservación de la mama. Las pacientes con enfermedad progresiva durante la terapia preoperatoria pueden pasar a un régimen sin resistencia cruzada o proceder a la cirugía, si es posible.[187,188] Aunque la transición a un régimen sin resistencia cruzada produce una tasa más alta de RPC que la continuación de la misma terapia, no hay datos probatorios claros de que otros desenlaces del cáncer de mama mejoran con este abordaje.

Cáncer de mama negativo para HER-2/neu

En los ensayos iniciales se examinó si los regímenes a base de antraciclinas utilizados en el entorno adyuvante prolongan la SSE y la SG cuando se utilizan en el entorno preoperatorio. Los datos probatorios respaldan tasas más altas de la terapia con conservación de la mama cuando el régimen de quimioterapia a base de antraciclinas se administra antes de la cirugía y no después, pero no se notó ninguna mejora de la supervivencia con la estrategia preoperatoria.
Datos probatorios (régimen preoperatorio a base de antraciclinas):
  1. Un ensayo clínico aleatorizado (NSABP-B-18) se diseñó para determinar si la combinación preoperatoria de 4 ciclos de AC prolongaría de manera más eficaz la SSE y la SG que la misma quimioterapia administrada en el entorno adyuvante.[189-191][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Después de la terapia preoperatoria, 36 % de las pacientes presentaron una respuesta clínica completa.
    • Más pacientes tratadas con quimioterapia preoperatoria se pudieron someter a procedimientos con conservación de la mama en comparación con las pacientes en el grupo de quimioterapia posoperatoria (68 vs. 60 %; P = 0,001).
    • Sin embargo, no hubo una diferencia significativa en la SSE, la SSE a distancia, ni la SG en las pacientes que recibieron la quimioterapia preoperatoria en comparación con las que recibieron quimioterapia posoperatoria.
  2. Del mismo modo, en un ensayo aleatorizado de EORTC (EORTC-10902), no se demostró mejora en la SSE o la SG, pero sí se observó un aumento de la frecuencia de cirugía conservadora con el uso de quimioterapia preoperatoria en comparación con la quimioterapia FEC posoperatoria.[192][Grado de comprobación: 1iiA]
Para mejorar los resultados observados con el régimen AC solo, se añadió un taxano a la quimioterapia. Los siguientes resultados del estudio apoyan la adición de un taxano a un régimen de quimioterapia a base de antraciclinas para los tumores de mama negativos para HER2.
Datos probatorios (régimen de quimioterapia a base de antraciclinas o taxanos):
  1. Con el objetivo de mejorar los resultados observados con el régimen AC solo, se condujo el ensayo del NSABP (NSABP B-27 [NCT00002707]).[179][Grado de comprobación: 1iiD]
    • La administración preoperatorio del régimen AC seguido de docetaxel se relacionó con una tasa de respuesta clínica completa más alta que la administración de AC solo (63,6 % para AC seguido de docetaxel y 40,1 % para AC solo; P < 0,001); también se observó una tasa de RPC más alta (26,1 % para AC seguido de docetaxel y 13,7 % para el AC solo; P < 0,001).
  2. Los datos del NSABP B-27 y el Aberdeen Breast Group Trial sustentan el uso de regímenes a base de antraciclinas y taxanos para mujeres con respuesta inicial o con resistencia relativa a las antraciclinas.[187]
  3. También se evaluaron programas alternativos a base de antraciclinas y taxanos (TAC simultáneo) que tienen eficacia similar al abordaje secuencial descrito antes.[193][Grado de comprobación: 1iiDiv]
  4. En el estudio de fase III GeparSepto (NCT01583426) se investigó el uso de un taxano distinto (nab-paclitaxel) en pacientes cáncer de mama primario no tratado.[194] Las pacientes (n = 1229) se asignaron al azar a recibir nab-paclitaxel o paclitaxel durante 12 semanas, seguido de 4 ciclos de epirrubicina y ciclofosfamida (EC). La tasa de RPC fue más alta en el grupo de nab-paclitaxel (233 pacientes, 38 %; IC 95 %, 35–42 %) que la tasa del grupo de paclitaxel (174 pacientes, 29 %; IC 95 %, 25–33 %).[194][Grado de comprobación: 1iiDiv]
  5. No se ha comprobado que la incorporación de otros citotóxicos a los regímenes a base de antraciclinas o taxanos ofrezca un beneficio adicional significativo para la conservación de la mama o la tasa de RPC en poblaciones con cáncer de mama no seleccionadas.[195][Grado de comprobación: 1iiDiv]
Sin embargo, los resultados son prometedores cuando se añade carboplatino a los regímenes de quimioterapia combinada de antraciclinas y taxanos en pacientes con cáncer de mama triple negativo (CMTN). Se necesitan más estudios definitivos en el futuro para la evaluación de los criterios de valoración de supervivencia y la identificación de biomarcadores de respuesta o resistencia antes de que se considere que el nuevo estándar de atención es la adición de carboplatino a la quimioterapia preoperatoria estándar.
Datos probatorios (adición de carboplatino a un régimen de quimioterapia a base de antraciclinas y taxanos para pacientes con cáncer de mama tripe negativo):
  1. En el ensayo GeparSixto (NCT01426880), se añadió carboplatino al tratamiento principal de quimioterapia a base de antraciclinas y taxanos.[196][Grado de comprobación: 1iiDiv]
    • Se observaron tasas más altas de RPC con la adición de carboplatino al tratamiento principal a base de antraciclinas y taxanos en comparación con la administración solo del régimen a base de antraciclinas y taxanos (36,9 vs. 53,2 %; P = 0,005).
    • El régimen más intensivo también se relacionó con aumento de toxicidad e interrupciones del tratamiento (39 vs. 48 %).
  2. En el ensayo CALGB 40603 (NCT00861705) se comparó la administración del tratamiento principal a base de antraciclinas y taxanos solo o combinado con carboplatino en pacientes de CMTN en estadio II y estadio III.[197][Grado de comprobación: 1iiDiv]
    • La tasa de RPC en la mama y la axila fue de 54 % para el grupo del tratamiento principal a base de a base de antraciclinas y taxanos combinado con carboplatino versus 41 % para el grupo que solo recibió el tratamiento principal (P = 0,0029)
Es importante destacar que, en los resultados de los estudios de los entornos adyuvante y metastásico, no se demostró un beneficio para la SG con la adición de bevacizumab a la quimioterapia versus el uso de quimioterapia sola. Sin embargo, la adición de bevacizumab a la quimioterapia preoperatoria se relacionó con una tasa de RPC más alta así como un aumento de toxicidad reflejada en hipertensión, toxicidad cardíaca, eritrodisestesia palmoplantar y mucositis (por ejemplo, NSABP B-40 [NCT00408408] y GeparQuinto [NCT00567554]).[198,199][Grado de comprobación: 1iiDiv] No obstante, no está claro si el modesto beneficio observado se traducirá en una ventaja de supervivencia a más largo plazo.

Cáncer de mama positivo para HER2/neu

Tras el éxito en el entorno de tratamiento adyuvante, los informes iniciales de los estudios de fase II indicaron mejoras en las tasas de RPC cuando se añadió trastuzumab (un anticuerpo monoclonal que se une al dominio extracelular de HER2) a los regímenes preoperatorios a base de antraciclinas y taxanos.[200][Grado de comprobación: 1iiDiv] Esto se confirmó en estudios de fase III.[201,202]
Trastuzumab
Datos probatorios (trastuzumab):
  1. En el estudio aleatorizado de fase III NeOAdjuvant Herceptin (NOHA), se asignó al azar a pacientes con cáncer de mama positivo para HER2, localmente avanzado o inflamatorio, a recibir quimioterapia preoperatoria y 1 año de terapia con trastuzumab o sin este.[202][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En los resultados del estudio se confirmó que la adición de trastuzumab a la quimioterapia preoperatoria produjo no una mejoría de la respuesta clínica (87 vs. 74 %) y la respuesta patológica (mama y axila, 38 vs. 19 %) y también en la SSC, el criterio principal de valoración.[202][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Después de una mediana de seguimiento de 5,4 años, el beneficio para la SSE fue de 58 % con la adición de trastuzumab a la quimioterapia (IC 95 %, 48–66) y de 43 % (IC 95 %, 34–52) en las pacientes del grupo de quimioterapia sola. El CRI no ajustado de la SSE entre los 2 grupos aleatorizados de tratamiento para el cáncer de mama positivo para HER2 fue de 0,64 (IC 95 %, 0,44–0,93; prueba del orden logarítmico bilateral P = 0,016). La SSE se relacionó de modo marcado con la RPC en las pacientes que recibieron trastuzumab.[203]
    • Se presentó insuficiencia cardíaca sintomática en 2 pacientes que recibieron doxorrubicina y trastuzumab simultáneos durante 2 ciclos. El seguimiento cardíaco cuidadoso de la FEVI y la dosis total de doxorrubicina sin exceder los 180 mg/m2 explicaron el número relativamente bajo de disminuciones de la FEVI y que solo se presentaran 2 episodios cardiacos. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Efectos cardiotóxicos del trastuzumab adyuvante).[202][Grado de comprobación: 1iiD]
  2. En el estudio de fase III (Z1041 [NCT00513292]), se asignó al azar a pacientes con cáncer de mama operable positivo para HER-2 a recibir trastuzumab secuencial o simultáneo con el componente de antraciclinas (5-FU, epirrubicina, ciclofosfamida) del régimen quimioterapéutico preoperatorio.[204][Grado de comprobación: 1iiDiv]
    • No hubo una diferencia significativa en la tasa de RPC en la mama entre los grupos (56,5 % en el grupo secuencial, 54,2 % en el grupo simultáneo; diferencia de 2,3 % con IC 95 %, -9,3–13,9).
    • Además, se identificaron disminuciones asintomáticas de la FEVI durante la quimioterapia preoperatoria en proporciones similares de pacientes en cada grupo.
    • A partir de estos hallazgos se concluyó que no se justifica la administración simultánea de trastuzumab y antraciclinas.
En el estudio de fase III (HannaH [NCT00950300]), también se demostró que la farmacocinética y la eficacia del trastuzumab subcutáneo (SC) preoperatorio no son inferiores a la formulación intravenosa (IV). En este ensayo internacional sin anonimato (n = 596), se asignó al azar a mujeres con cáncer de mama localmente avanzado y operable, o cáncer de mama inflamatorio y positivo para HER2 a recibir quimioterapia preoperatoria (a base de antraciclinas y taxanos), con trastuzumab por vía SC o IV cada 3 semanas antes de la cirugía. Las pacientes recibieron trastuzumab adyuvante para completar 1 año de tratamiento.[205][Grado de comprobación: 1iiD] Las tasas de RPC entre los grupos difirieron en 4,7 % (IC 95 %, 4,0–13,4); 40,7 % en el grupo de administración IV versus 45,4 % en el grupo de administración SC, lo que demostró que la formulación por vía SC no es inferior. Todavía no se dispone de los datos relacionados con las diferencias de SSE y SG entre los grupos.
El un ensayo en curso SafeHer (NCT01566721), se evalúa la inocuidad del trastuzumab autoadministrado por vía SC comparado con el administrado por un profesional de la salud. El trastuzumab SC está aprobado en Europa para el cáncer de mama en estadios tempranos y avanzados.
También se encuentran en investigación terapias más nuevas dirigidas a HER2 (lapatinib, pertuzumab). Parece que el bloqueo dual de HER2 aumenta la tasa de RPC; sin embargo, hasta la fecha no se ha demostrado una ventaja para la supervivencia con este abordaje.[206,207]
Pertuzumab
El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítopo específico en el dominio extracelular de HER2 e inhibe su dimerización. El pertuzumab en combinación con trastuzumab, con otro tipo de quimioterapia o sin esta, se evaluó en 2 ensayos clínicos preoperatorios para mejorar las tasas de RPC observadas con trastuzumab y quimioterapia.
Datos probatorios (pertuzumab):
  1. En un ensayo aleatorizado sin anonimato de fase II NeoSPHERE (NCT00545688),[206] se asignó al azar a 417 mujeres con tumores mayores de 2 cm o compromiso ganglionar, que tenían cáncer de mama positivo para HER2, a 1 de 4 regímenes preoperatorios:[206][Grado de comprobación: 1iiDiv]
    1. Docetaxel y trastuzumab.
    2. Docetaxel, trastuzumab y pertuzumab.
    3. Pertuzumab y trastuzumab.
    4. Docetaxel y pertuzumab.
    Se observaron los siguientes resultados:
    • La tasa de RPC fue de 29 % para docetaxel y trastuzumab, de 46 % para docetaxel, trastuzumab y pertuzumab, de 17 % para pertuzumab y trastuzumab y de 24 % para docetaxel y pertuzumab. Por lo tanto, la tasa más alta de RPC se observó en el grupo de tratamiento preoperatorio con bloqueo dual de HER2 y quimioterapia.
    • La adición de pertuzumab a la combinación de docetaxel y trastuzumab no pareció aumentar los efectos tóxicos como el riesgo de episodios cardíacos adversos.
    • Las tasas de SSP y SSE no mejoraron pese a que se observó una tasa alta de RPC con el bloqueo dual de HER2 y quimioterapia; sin embargo el ensayo NeoSPHERE no tuvo una potencia estadística suficiente como para detectar diferencias a largo plazo en los resultados de eficacia.[208]
  2. En un ensayo aleatorizado sin anonimato de fase II TRYPHAENA (NCT00976989) se buscó evaluar la tolerabilidad y la actividad relacionada con el trastuzumab y pertuzumab.[209][Grado de comprobación: 1iiDiv] Se asignó al azar a 225 mujeres con tumores de más de 2 cm o compromiso ganglionar, que tenían cáncer de mama positivo localmente avanzado operable o inflamatorio y positivo para HER2, a 1 de 3 regímenes preoperatorios:
    1. FEC, trastuzumab y pertuzumab simultáneos (×3) seguido de docetaxel, trastuzumab y pertuzumab simultáneos.
    2. FEC solo (×3) seguido de docetaxel, trastuzumab y pertuzumab (×3) simultáneos.
    3. Docetaxel y carboplatino simultáneos con trastuzumab y pertuzumab (×6).
    Se observaron los siguientes resultados:
    • La tasa de RPC fue equivalente en los 3 grupos de tratamiento: (62 % para FEC, trastuzumab y pertuzumab simultáneos seguido de docetaxel, trastuzumab y pertuzumab simultáneos; 57 % para FEC solo seguido de docetaxel, trastuzumab y pertuzumab simultáneos; y 66 % para docetaxel y carboplatino simultáneos con trastuzumab y pertuzumab).
    • Los 3 grupos presentaron una incidencia baja de episodios cardíacos adversos de 5 % o menos.
Debido a los resultados en estos estudios, la FDA otorgó una aprobación acelerada para el uso de pertuzumab como parte del tratamiento preoperatorio para mujeres con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano que tienen tumores de más de 2 cm o compromiso ganglionar.
La aprobación acelerada de la FDA después se cambió a una aprobación corriente cuando salieron los resultados del ensayo confirmatorio APHINITY (NCT01358877), un ensayo aleatorizado de fase III sobre terapia adyuvante en mujeres con cáncer de mama positivo para HER2, en el que se demostró una mejora de la SSE invasiva con la combinación de quimioterapia y terapia dual dirigida a HER2 de pertuzumab y trastuzumab en comparación con quimioterapia y trastuzumab solo.[126] Ahora el pertuzumab está aprobado para usarse en combinación con trastuzumab y quimioterapia para la terapia neoadyuvante del cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano, localmente avanzado o inflamatorio, cuando los tumores miden más de 2 cm o hay compromiso ganglionar. Esta terapia debe ser parte de un régimen de tratamiento completo y se debe combinar con quimioterapia y trastuzumab como tratamiento adyuvante para el cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano que tiene riesgo alto de recidiva.
Lapatinib
Lapatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa micromolecular que produce inhibición dual del receptor del factor de crecimiento epidérmico y de HER2. Los estudios no apoyan el uso de lapatinib en el entorno preoperatorio.
Datos probatorios (contra el uso de lapatinib para el cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano):
  1. La función del lapatinib en el entorno preoperatorio se evaluó en el ensayo GeparQuinto [NCT00567554].[199] En este ensayo aleatorizado de fase III, se asignó al azar a mujeres con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano a recibir quimioterapia con trastuzumab o quimioterapia con lapatinib, y el criterio principal de valoración fue la RPC.[199][Grado de comprobación: 1iiDiv]
    • La RPC en el grupo de quimioterapia y lapatinib fue significativamente más baja que en el grupo de quimioterapia y trastuzumab (22,7 vs. 30,3 %; P = 0,04).
    • No se notificaron otros criterios de valoración de SSE, SSR y SG.
  2. CALGB 40601 (NCT00770809) fue un ensayo de fase III en el que pacientes con cáncer de mama positivo para HER2 en estadios II y III se asignaron al azar a recibir paclitaxel y trastuzumab, o paclitaxel, trastuzumab y lapatinib. El criterio principal de valoración en este estudio fue la RPC en la mama.[210] [Grado de comprobación: 1iiDiv]
    • La RPC de las pacientes que recibieron paclitaxel y trastuzumab fue de 46 % (IC 95 %, 37–55 %); la RPC de las pacientes que recibieron paclitaxel, trastuzumab y lapatinib fue de 56 % (IC 95 %, 47–65 %; P = 0,13); estos resultados indicaron que no hubo un beneficio con la adición del lapatinib.
  3. En el ensayo NeoALTTO [NCT00553358] se asignó al azar a 455 mujeres con cáncer de mama positivo para HER2 en estadio temprano (tamaño tumoral >2 cm) a recibir lapatinib preoperatorio, trastuzumab preoperatorio o lapatinib preoperatorio y trastuzumab. Esta terapia anti-HER2 se administró sola durante 6 semanas y luego se añadió paclitaxel semanal durante 12 semanas más. El criterio principal de valoración de este estudio fue la RPC.
    • La RPC fue significativamente más alta en el grupo de combinación de lapatinib y trastuzumab (51,3 %; IC 95 %, 43,1–59,5) que en el grupo de trastuzumab solo (29,5 %; IC 95 %, 22,4–37,5).
    • No se observó una diferencia significativa en la RPC entre el grupo de lapatinib (24,7 %, IC 95 %, 18,1–32,3) y el grupo de trastuzumab (diferencia, -4,8 %, -17,6 a 8,2; P = 0,34).
    • En un análisis actualizado de los criterios secundarios de valoración predeterminados de SSC y SG, no se indicaron diferencias entre los grupos.[211]
Los datos más definitivos surgieron del ensayo de fase III ALLTO (NCT00490139) en el que se asignó al azar a mujeres para recibir trastuzumab o trastuzumab y lapatinib en el entorno adyuvante.[125] El ensayo no cumplió con el criterio principal de valoración de la SSE. La duplicación de la tasa de RPC que se observó con la adición de lapatinib al trastuzumab en el ensayo NeoALTTO no se tradujo en una mejoría de los resultados de supervivencia en el ensayo ALTTO en el momento de una mediana de seguimiento de 4,5 años. Esto indica que, por ahora el uso de lapatinib no tiene un función en el entorno preoperatorio ni en el entorno adyuvante.

Efectos cardiotóxicos del pertuzumab y el lapatinib

Se realizó un análisis conjunto de inocuidad cardiaca en 598 pacientes de cáncer tratadas con pertuzumab con datos proporcionados por Roche y Genentech.[212][Grado de comprobación: 3iiiD]
  • Se observó disfunción sistólica ventricular izquierda asintomática en 6,9 % de las pacientes que recibieron pertuzumab solo (n = 331; IC 95 %, 4,5–10,2), 3,4 % de las pacientes que recibieron pertuzumab en combinación con quimioterapia sin antraciclinas (n = 175; IC 95 %, 1,3–7,3) y 6,5 % de las pacientes que recibieron pertuzumab en combinación con trastuzumab (n = 93; IC 95 %, 2,4–13,5).
  • Se observó insuficiencia cardíaca sintomática en 1 (0,3 %), 2 (1,1 %), y 1 (1,1 %) de las pacientes, respectivamente.
Se realizó un metanálisis de ensayos aleatorizados (n = 6) en el que se evaluó la administración de monoterapia anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib o pertuzumab) versus terapia anti-HER2 dual (trastuzumab y lapatinib o trastuzumab y pertuzumab).[213][Grado de comprobación: 3iiiD]
  • Se observó una disminución de la FEVI en 3,1 % de las pacientes de monoterapia (IC 95 %, 2,2–4,4 %) y 2,9 % de las pacientes de terapia dual (IC 95 %, 2,1–4,1 %).
  • Se observó insuficiencia cardíaca sintomática en 0,88 % de las pacientes de monoterapia (IC 95 %, 0,47–1,64 %) y en 1,49 % de las pacientes de terapia dual (IC 95 %, 0,98–2,23 %).

Terapia endocrina preoperatoria

La terapia endocrina preoperatoria quizás sea una opción para las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama positivo para receptores hormonales cuando la quimioterapia no es una opción adecuada debido a comorbilidades o el estado funcional. Aunque el perfil de toxicidad de la terapia hormonal preoperatoria en el transcurso de 3 a 6 meses es favorable, las tasas de RPC obtenidas (1–8 %) son mucho más bajas que las notificadas con quimioterapia en poblaciones no seleccionadas.[214][Grado de comprobación: 1iDiv]
Es posible que se necesite prolongar la duración de la terapia preoperatoria para esta población de pacientes. El tamoxifeno preoperatorio se relacionó con una tasa de respuesta general de 33 % y una respuesta máxima al cabo de 12 meses de terapia en algunas pacientes.[215] En un estudio aleatorizado de 4, 8 o 12 meses de letrozol preoperatorio en pacientes de edad avanzada que no eran aptas para quimioterapia, se indicó que la duración más prolongada de la terapia produjo la tasa más alta de RPC (17,5 vs. 5 vs. 2,5 %, valor de P de la tendencia < 0,04).[180][Grado de comprobación: 1iiDiv]
También se comparó un IA y tamoxifeno en el entorno preoperatorio. Las tasas generales de respuesta objetiva y terapia con conservación de la mama con 3 a 4 meses de terapia preoperatoria mejoraron significativamente desde el punto de vista estadístico en las mujeres tratadas con un IA [214] o fueron comparables a los resultados del tamoxifeno.[180] En un ensayo del American College of Surgeons Oncology Group se está comparando la eficacia del anastrozol, el letrozol o el exemestano en el entorno preoperatorio.
Continúa la investigación sobre el uso de la terapia endocrina preoperatoria en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama sensible a las hormonas.

Terapia posoperatoria

Capecitabina
En un ensayo clínico se indicó que hay un beneficio de usar la capecitabina como terapia adyuvante para las pacientes que no logran una RPC después de la quimioterapia preoperatoria.
Datos probatorios (capecitabina):
  1. En un estudio sin enmascaramiento de Japón y Corea, 910 mujeres con cánceres de mama negativo para HER-2/neu que tenían enfermedad residual después de la quimioterapia preoperatoria con antraciclinas, taxanos, o ambos, se asignaron al azar a recibir 6 a 8 ciclos de 4 semanas de capecitabina o no recibir más quimioterapia.[216] Se suspendió el estudio por los resultados del análisis interino planificado, y se hizo el análisis final en ese momento.
    • En el análisis definitivo, que incluyó a 887 pacientes aptas, la SSE, el criterio principal de valoración, fue significativamente más prolongada desde el punto de vista estadístico (CRI, 0,70; IC 95 %, 0,53–0,92; P = 0,01; SSE a 5 años, 74,1 vs. 67,6 %).
    • La SG, un criterio secundario de valoración, también se prolongó en el grupo de capecitabina (CRI, 0,59; IC 95 %, 0,39–0,90; P = 0,01; SG a 5 años, 89,2 vs. 83,6 %).
    • En el grupo de capecitabina, 73,4 % de las pacientes presentaron eritrodisestesia palmoplantar de distinta intensidad.
Trastuzumab emtansina (T-DM1)
Datos probatorios (T-DM1):
  1. En un ensayo de fase III (KATHERINE [NCT01772472]), 1486 mujeres con enfermedad positiva para HER2 que recibieron quimioterapia preoperatoria que contenía un taxano (con una antraciclina o sin esta) acompañada de trastuzumab con otro fármaco dirigido a HER2 o sin este, pero que tenían enfermedad residual después de la cirugía, se asignaron al azar a recibir 14 ciclos de trastuzumab adyuvante o T-DM1.[217][Grado de comprobación: 1iDii]
    • En el momento del análisis interino planificado, la SSE invasiva (el criterio principal de valoración del estudio) fue significativamente más alta en el grupo de T-DM1 que en el grupo de trastuzumab (CRIde enfermedad invasiva o muerte, 0,50; IC 95 %, 0,39–0,64; P < 0,001; SSE invasiva a los 3 años, 88,3 vs. 77 %).
    • Los datos de SG son preliminares y no significativos (CRI, 0,70; IC 95 %, 0,47–1,05).
    • En las pacientes que recibieron T-DM1 fue más probable la interrupción del tratamiento por un efecto adverso (18 vs. 2,1 %), y la frecuencia de neuropatía sensitiva fue más alta (18,6 vs. 6,9 %), la mayoría de los casos estaban resueltos en el momento del análisis.
    • En un análisis de subgrupos, el beneficio de T-DM1 se observó en todos los subgrupos, incluso en las participantes que recibieron terapia dual dirigida a HER2 en el entorno preoperatorio.
Estos abordajes y la participación en ensayos clínicos de terapias novedosas se deben considerar para pacientes con enfermedad residual después de la terapia preoperatoria. En el ensayo clínico aleatorizado de fase III EA1131 (NCT02445391), se asignó al azar a pacientes con CMTN de tipo basal residual después de la terapia preoperatoria a recibir quimioterapia con derivados del platino o capecitabina. En el ensayo de fase III S1418/BR006 (NCT02954874) se evaluó la eficacia de pembrolizumab como terapia adyuvante para las pacientes con CMTN residual (≥1 cm de cáncer invasivo o ganglios residuales) después de la terapia preoperatoria.
La radioterapia se administró después de la terapia de conservación de la mama en la mayoría de las mujeres sometidas a terapia preoperatoria para reducir el riesgo de recidiva locorregional. En la decisión de administrar radiación después de una mastectomía, se debe considerar la estadificación clínica inicial y la estadificación patológica posterior.
Es posible administrar otros tratamientos sistémicos adyuvantes, antes, durante o después de completar la radiación adyuvante, como la terapia hormonal adyuvante para pacientes con enfermedad positiva para receptores hormonales, y trastuzumab adyuvante para pacientes con enfermedad positiva para HER2. (Para obtener más información, consultar la subsección Cáncer de mama positivo para receptores hormonales de la sección de este sumario sobre Cáncer de mama en estadio temprano, localizado u operable).

Vigilancia posterior al tratamiento

La frecuencia de las citas de seguimiento y la adecuación de los exámenes de detección después de terminar el tratamiento primario para el cáncer de mama en estadio I, estadio II o estadio III todavía son objeto de polémica.
Los datos probatorios de los ensayos aleatorizados indican que el seguimiento periódico con gammagrafías óseas, ecografía hepática, radiografías de tórax, pruebas sanguíneas o de funcionamiento hepático no mejora la supervivencia o calidad de vida cuando se compara con el seguimiento mediante examen físico de rutina.[218-220]La supervivencia no se modifica incluso cuando estas pruebas permiten detectar de manera temprana una enfermedad recidivante.[219] A partir de estos datos, el seguimiento apropiado para las pacientes que completaron el tratamiento para el cáncer de mama en estadios I a III se puede limitar a los siguientes procedimientos:
  • Examen físico.
  • Mamografía anual.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Fisher B, Fisher ER, Redmond C, et al.: Tumor nuclear grade, estrogen receptor, and progesterone receptor: their value alone or in combination as indicators of outcome following adjuvant therapy for breast cancer. Breast Cancer Res Treat 7 (3): 147-60, 1986. [PUBMED Abstract]
  2. Thor AD, Berry DA, Budman DR, et al.: erbB-2, p53, and efficacy of adjuvant therapy in lymph node-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 90 (18): 1346-60, 1998. [PUBMED Abstract]
  3. Paik S, Bryant J, Park C, et al.: erbB-2 and response to doxorubicin in patients with axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 90 (18): 1361-70, 1998. [PUBMED Abstract]
  4. Simpson JF, Gray R, Dressler LG, et al.: Prognostic value of histologic grade and proliferative activity in axillary node-positive breast cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Companion Study, EST 4189. J Clin Oncol 18 (10): 2059-69, 2000. [PUBMED Abstract]
  5. Hutchins LF, Green SJ, Ravdin PM, et al.: Randomized, controlled trial of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil versus cyclophosphamide, doxorubicin, and fluorouracil with and without tamoxifen for high-risk, node-negative breast cancer: treatment results of Intergroup Protocol INT-0102. J Clin Oncol 23 (33): 8313-21, 2005. [PUBMED Abstract]
  6. Abrams JS, Phillips PH, Friedman MA: Meeting highlights: a reappraisal of research results for the local treatment of early stage breast cancer. J Natl Cancer Inst 87 (24): 1837-45, 1995. [PUBMED Abstract]
  7. Weiss MC, Fowble BL, Solin LJ, et al.: Outcome of conservative therapy for invasive breast cancer by histologic subtype. Int J Radiat Oncol Biol Phys 23 (5): 941-7, 1992. [PUBMED Abstract]
  8. van Dongen JA, Voogd AC, Fentiman IS, et al.: Long-term results of a randomized trial comparing breast-conserving therapy with mastectomy: European Organization for Research and Treatment of Cancer 10801 trial. J Natl Cancer Inst 92 (14): 1143-50, 2000. [PUBMED Abstract]
  9. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al.: Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 347 (16): 1233-41, 2002. [PUBMED Abstract]
  10. Blichert-Toft M, Rose C, Andersen JA, et al.: Danish randomized trial comparing breast conservation therapy with mastectomy: six years of life-table analysis. Danish Breast Cancer Cooperative Group. J Natl Cancer Inst Monogr (11): 19-25, 1992. [PUBMED Abstract]
  11. van Dongen JA, Bartelink H, Fentiman IS, et al.: Randomized clinical trial to assess the value of breast-conserving therapy in stage I and II breast cancer, EORTC 10801 trial. J Natl Cancer Inst Monogr (11): 15-8, 1992. [PUBMED Abstract]
  12. Sarrazin D, Lê MG, Arriagada R, et al.: Ten-year results of a randomized trial comparing a conservative treatment to mastectomy in early breast cancer. Radiother Oncol 14 (3): 177-84, 1989. [PUBMED Abstract]
  13. Jacobson JA, Danforth DN, Cowan KH, et al.: Ten-year results of a comparison of conservation with mastectomy in the treatment of stage I and II breast cancer. N Engl J Med 332 (14): 907-11, 1995. [PUBMED Abstract]
  14. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, et al.: Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 347 (16): 1227-32, 2002. [PUBMED Abstract]
  15. Veronesi U, Salvadori B, Luini A, et al.: Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the breast. Long-term results of three randomised trials on 1,973 patients. Eur J Cancer 31A (10): 1574-9, 1995. [PUBMED Abstract]
  16. Freedman GM, Anderson PR, Li T, et al.: Locoregional recurrence of triple-negative breast cancer after breast-conserving surgery and radiation. Cancer 115 (5): 946-51, 2009. [PUBMED Abstract]
  17. Schmidt-Ullrich R, Wazer DE, Tercilla O, et al.: Tumor margin assessment as a guide to optimal conservation surgery and irradiation in early stage breast carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 17 (4): 733-8, 1989. [PUBMED Abstract]
  18. Solin LJ, Fowble BL, Schultz DJ, et al.: The significance of the pathology margins of the tumor excision on the outcome of patients treated with definitive irradiation for early stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 279-87, 1991. [PUBMED Abstract]
  19. Wazer DE, Schmidt-Ullrich RK, Schmid CH, et al.: The value of breast lumpectomy margin assessment as a predictor of residual tumor burden. Int J Radiat Oncol Biol Phys 38 (2): 291-9, 1997. [PUBMED Abstract]
  20. Moran MS, Schnitt SJ, Giuliano AE, et al.: Society of Surgical Oncology-American Society for Radiation Oncology consensus guideline on margins for breast-conserving surgery with whole-breast irradiation in stages I and II invasive breast cancer. J Clin Oncol 32 (14): 1507-15, 2014. [PUBMED Abstract]
  21. Chagpar AB, Killelea BK, Tsangaris TN, et al.: A Randomized, Controlled Trial of Cavity Shave Margins in Breast Cancer. N Engl J Med 373 (6): 503-10, 2015. [PUBMED Abstract]
  22. Barth RJ Jr, Danforth DN Jr, Venzon DJ, et al.: Level of axillary involvement by lymph node metastases from breast cancer is not an independent predictor of survival. Arch Surg 126 (5): 574-7, 1991. [PUBMED Abstract]
  23. Rivadeneira DE, Simmons RM, Christos PJ, et al.: Predictive factors associated with axillary lymph node metastases in T1a and T1b breast carcinomas: analysis in more than 900 patients. J Am Coll Surg 191 (1): 1-6; discussion 6-8, 2000. [PUBMED Abstract]
  24. Greco M, Agresti R, Cascinelli N, et al.: Breast cancer patients treated without axillary surgery: clinical implications and biologic analysis. Ann Surg 232 (1): 1-7, 2000. [PUBMED Abstract]
  25. Kern KA: Sentinel lymph node mapping in breast cancer using subareolar injection of blue dye. J Am Coll Surg 189 (6): 539-45, 1999. [PUBMED Abstract]
  26. Rubio IT, Korourian S, Cowan C, et al.: Sentinel lymph node biopsy for staging breast cancer. Am J Surg 176 (6): 532-7, 1998. [PUBMED Abstract]
  27. Veronesi U, Paganelli G, Galimberti V, et al.: Sentinel-node biopsy to avoid axillary dissection in breast cancer with clinically negative lymph-nodes. Lancet 349 (9069): 1864-7, 1997. [PUBMED Abstract]
  28. Albertini JJ, Lyman GH, Cox C, et al.: Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patient with breast cancer. JAMA 276 (22): 1818-22, 1996. [PUBMED Abstract]
  29. Krag D, Weaver D, Ashikaga T, et al.: The sentinel node in breast cancer--a multicenter validation study. N Engl J Med 339 (14): 941-6, 1998. [PUBMED Abstract]
  30. Veronesi U, Paganelli G, Viale G, et al.: Sentinel lymph node biopsy and axillary dissection in breast cancer: results in a large series. J Natl Cancer Inst 91 (4): 368-73, 1999. [PUBMED Abstract]
  31. Mansel RE, Fallowfield L, Kissin M, et al.: Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC Trial. J Natl Cancer Inst 98 (9): 599-609, 2006. [PUBMED Abstract]
  32. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al.: Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 11 (10): 927-33, 2010. [PUBMED Abstract]
  33. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al.: Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial. JAMA 305 (6): 569-75, 2011. [PUBMED Abstract]
  34. Galimberti V, Cole BF, Zurrida S, et al.: Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases (IBCSG 23-01): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 14 (4): 297-305, 2013. [PUBMED Abstract]
  35. Donker M, van Tienhoven G, Straver ME, et al.: Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer (EORTC 10981-22023 AMAROS): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol 15 (12): 1303-10, 2014. [PUBMED Abstract]
  36. Cunningham BL: Breast reconstruction following mastectomy. In: Najarian JS, Delaney JP, eds.: Advances in Breast and Endocrine Surgery. Chicago, Ill: Year Book Medical Publishers, 1986, pp 213-226.
  37. Scanlon EF: The role of reconstruction in breast cancer. Cancer 68 (5 Suppl): 1144-7, 1991. [PUBMED Abstract]
  38. Hang-Fu L, Snyderman RK: State-of-the-art breast reconstruction. Cancer 68 (5 Suppl): 1148-56, 1991. [PUBMED Abstract]
  39. Feller WF, Holt R, Spear S, et al.: Modified radical mastectomy with immediate breast reconstruction. Am Surg 52 (3): 129-33, 1986. [PUBMED Abstract]
  40. Kuske RR, Schuster R, Klein E, et al.: Radiotherapy and breast reconstruction: clinical results and dosimetry. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 339-46, 1991. [PUBMED Abstract]
  41. Clarke M, Collins R, Darby S, et al.: Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 366 (9503): 2087-106, 2005. [PUBMED Abstract]
  42. Eifel P, Axelson JA, Costa J, et al.: National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: adjuvant therapy for breast cancer, November 1-3, 2000. J Natl Cancer Inst 93 (13): 979-89, 2001. [PUBMED Abstract]
  43. Darby S, McGale P, Correa C, et al.: Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet 378 (9804): 1707-16, 2011. [PUBMED Abstract]
  44. Romestaing P, Lehingue Y, Carrie C, et al.: Role of a 10-Gy boost in the conservative treatment of early breast cancer: results of a randomized clinical trial in Lyon, France. J Clin Oncol 15 (3): 963-8, 1997. [PUBMED Abstract]
  45. Bartelink H, Horiot JC, Poortmans P, et al.: Recurrence rates after treatment of breast cancer with standard radiotherapy with or without additional radiation. N Engl J Med 345 (19): 1378-87, 2001. [PUBMED Abstract]
  46. Bartelink H, Maingon P, Poortmans P, et al.: Whole-breast irradiation with or without a boost for patients treated with breast-conserving surgery for early breast cancer: 20-year follow-up of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 16 (1): 47-56, 2015. [PUBMED Abstract]
  47. Wazer DE, Kramer B, Schmid C, et al.: Factors determining outcome in patients treated with interstitial implantation as a radiation boost for breast conservation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 39 (2): 381-93, 1997. [PUBMED Abstract]
  48. Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN, et al.: Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med 362 (6): 513-20, 2010. [PUBMED Abstract]
  49. Haviland JS, Owen JR, Dewar JA, et al.: The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials. Lancet Oncol 14 (11): 1086-94, 2013. [PUBMED Abstract]
  50. Hickey BE, James ML, Lehman M, et al.: Fraction size in radiation therapy for breast conservation in early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 7: CD003860, 2016. [PUBMED Abstract]
  51. Whelan TJ, Olivotto IA, Parulekar WR, et al.: Regional Nodal Irradiation in Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med 373 (4): 307-16, 2015. [PUBMED Abstract]
  52. Poortmans PM, Collette S, Kirkove C, et al.: Internal Mammary and Medial Supraclavicular Irradiation in Breast Cancer. N Engl J Med 373 (4): 317-27, 2015. [PUBMED Abstract]
  53. Budach W, Bölke E, Kammers K, et al.: Adjuvant radiation therapy of regional lymph nodes in breast cancer - a meta-analysis of randomized trials- an update. Radiat Oncol 10: 258, 2015. [PUBMED Abstract]
  54. Ragaz J, Jackson SM, Le N, et al.: Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 337 (14): 956-62, 1997. [PUBMED Abstract]
  55. Overgaard M, Hansen PS, Overgaard J, et al.: Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cancer Cooperative Group 82b Trial. N Engl J Med 337 (14): 949-55, 1997. [PUBMED Abstract]
  56. Fowble B, Gray R, Gilchrist K, et al.: Identification of a subgroup of patients with breast cancer and histologically positive axillary nodes receiving adjuvant chemotherapy who may benefit from postoperative radiotherapy. J Clin Oncol 6 (7): 1107-17, 1988. [PUBMED Abstract]
  57. Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 355 (9217): 1757-70, 2000. [PUBMED Abstract]
  58. McGale P, Taylor C, Correa C, et al.: Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year breast cancer mortality: meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials. Lancet 383 (9935): 2127-35, 2014. [PUBMED Abstract]
  59. Taghian AG, Jeong JH, Mamounas EP, et al.: Low locoregional recurrence rate among node-negative breast cancer patients with tumors 5 cm or larger treated by mastectomy, with or without adjuvant systemic therapy and without radiotherapy: results from five national surgical adjuvant breast and bowel project randomized clinical trials. J Clin Oncol 24 (24): 3927-32, 2006. [PUBMED Abstract]
  60. Recht A, Come SE, Henderson IC, et al.: The sequencing of chemotherapy and radiation therapy after conservative surgery for early-stage breast cancer. N Engl J Med 334 (21): 1356-61, 1996. [PUBMED Abstract]
  61. Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, et al.: Two months of doxorubicin-cyclophosphamide with and without interval reinduction therapy compared with 6 months of cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-15. J Clin Oncol 8 (9): 1483-96, 1990. [PUBMED Abstract]
  62. Wallgren A, Bernier J, Gelber RD, et al.: Timing of radiotherapy and chemotherapy following breast-conserving surgery for patients with node-positive breast cancer. International Breast Cancer Study Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 35 (4): 649-59, 1996. [PUBMED Abstract]
  63. Hickey BE, Francis DP, Lehman M: Sequencing of chemotherapy and radiotherapy for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 4: CD005212, 2013. [PUBMED Abstract]
  64. Halyard MY, Pisansky TM, Dueck AC, et al.: Radiotherapy and adjuvant trastuzumab in operable breast cancer: tolerability and adverse event data from the NCCTG Phase III Trial N9831. J Clin Oncol 27 (16): 2638-44, 2009. [PUBMED Abstract]
  65. Lingos TI, Recht A, Vicini F, et al.: Radiation pneumonitis in breast cancer patients treated with conservative surgery and radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 355-60, 1991. [PUBMED Abstract]
  66. Paszat LF, Mackillop WJ, Groome PA, et al.: Mortality from myocardial infarction after adjuvant radiotherapy for breast cancer in the surveillance, epidemiology, and end-results cancer registries. J Clin Oncol 16 (8): 2625-31, 1998. [PUBMED Abstract]
  67. Rutqvist LE, Johansson H: Mortality by laterality of the primary tumour among 55,000 breast cancer patients from the Swedish Cancer Registry. Br J Cancer 61 (6): 866-8, 1990. [PUBMED Abstract]
  68. Darby SC, McGale P, Taylor CW, et al.: Long-term mortality from heart disease and lung cancer after radiotherapy for early breast cancer: prospective cohort study of about 300,000 women in US SEER cancer registries. Lancet Oncol 6 (8): 557-65, 2005. [PUBMED Abstract]
  69. Højris I, Overgaard M, Christensen JJ, et al.: Morbidity and mortality of ischaemic heart disease in high-risk breast-cancer patients after adjuvant postmastectomy systemic treatment with or without radiotherapy: analysis of DBCG 82b and 82c randomised trials. Radiotherapy Committee of the Danish Breast Cancer Cooperative Group. Lancet 354 (9188): 1425-30, 1999. [PUBMED Abstract]
  70. Nixon AJ, Manola J, Gelman R, et al.: No long-term increase in cardiac-related mortality after breast-conserving surgery and radiation therapy using modern techniques. J Clin Oncol 16 (4): 1374-9, 1998. [PUBMED Abstract]
  71. Giordano SH, Kuo YF, Freeman JL, et al.: Risk of cardiac death after adjuvant radiotherapy for breast cancer. J Natl Cancer Inst 97 (6): 419-24, 2005. [PUBMED Abstract]
  72. Harris EE, Correa C, Hwang WT, et al.: Late cardiac mortality and morbidity in early-stage breast cancer patients after breast-conservation treatment. J Clin Oncol 24 (25): 4100-6, 2006. [PUBMED Abstract]
  73. Meek AG: Breast radiotherapy and lymphedema. Cancer 83 (12 Suppl American): 2788-97, 1998. [PUBMED Abstract]
  74. Larson D, Weinstein M, Goldberg I, et al.: Edema of the arm as a function of the extent of axillary surgery in patients with stage I-II carcinoma of the breast treated with primary radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 12 (9): 1575-82, 1986. [PUBMED Abstract]
  75. Swedborg I, Wallgren A: The effect of pre- and postmastectomy radiotherapy on the degree of edema, shoulder-joint mobility, and gripping force. Cancer 47 (5): 877-81, 1981. [PUBMED Abstract]
  76. Powell S, Cooke J, Parsons C: Radiation-induced brachial plexus injury: follow-up of two different fractionation schedules. Radiother Oncol 18 (3): 213-20, 1990. [PUBMED Abstract]
  77. Boice JD Jr, Harvey EB, Blettner M, et al.: Cancer in the contralateral breast after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med 326 (12): 781-5, 1992. [PUBMED Abstract]
  78. Storm HH, Andersson M, Boice JD Jr, et al.: Adjuvant radiotherapy and risk of contralateral breast cancer. J Natl Cancer Inst 84 (16): 1245-50, 1992. [PUBMED Abstract]
  79. Fraass BA, Roberson PL, Lichter AS: Dose to the contralateral breast due to primary breast irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 11 (3): 485-97, 1985. [PUBMED Abstract]
  80. Taghian A, de Vathaire F, Terrier P, et al.: Long-term risk of sarcoma following radiation treatment for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 21 (2): 361-7, 1991. [PUBMED Abstract]
  81. Inskip PD, Stovall M, Flannery JT: Lung cancer risk and radiation dose among women treated for breast cancer. J Natl Cancer Inst 86 (13): 983-8, 1994. [PUBMED Abstract]
  82. Senkus E, Kyriakides S, Penault-Llorca F, et al.: Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 24 (Suppl 6): vi7-23, 2013. [PUBMED Abstract]
  83. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG): Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 365 (9472): 1687-717, 2005. [PUBMED Abstract]
  84. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 352 (9132): 930-42, 1998. [PUBMED Abstract]
  85. Pritchard KI, Shepherd LE, O'Malley FP, et al.: HER2 and responsiveness of breast cancer to adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 354 (20): 2103-11, 2006. [PUBMED Abstract]
  86. Gennari A, Sormani MP, Pronzato P, et al.: HER2 status and efficacy of adjuvant anthracyclines in early breast cancer: a pooled analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 100 (1): 14-20, 2008. [PUBMED Abstract]
  87. De Laurentiis M, Cancello G, D'Agostino D, et al.: Taxane-based combinations as adjuvant chemotherapy of early breast cancer: a meta-analysis of randomized trials. J Clin Oncol 26 (1): 44-53, 2008. [PUBMED Abstract]
  88. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al.: Improved outcomes from adding sequential Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol 21 (6): 976-83, 2003. [PUBMED Abstract]
  89. Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B, et al.: Paclitaxel after doxorubicin plus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer: results from NSABP B-28. J Clin Oncol 23 (16): 3686-96, 2005. [PUBMED Abstract]
  90. Martin M, Pienkowski T, Mackey J, et al.: Adjuvant docetaxel for node-positive breast cancer. N Engl J Med 352 (22): 2302-13, 2005. [PUBMED Abstract]
  91. Perez EA: TAC--a new standard in adjuvant therapy for breast cancer? N Engl J Med 352 (22): 2346-8, 2005. [PUBMED Abstract]
  92. Sparano JA, Wang M, Martino S, et al.: Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer. N Engl J Med 358 (16): 1663-71, 2008. [PUBMED Abstract]
  93. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al.: Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 21 (8): 1431-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  94. Hudis C, Citron M, Berry D, et al.: Five year follow-up of INT C9741: dose-dense (DD) chemotherapy (CRx) is safe and effective. [Abstract] Breast Cancer Research and Treatment 94 (Suppl 1): A-41, 2005.
  95. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al.: Dose-dense (DD) AC followed by paclitaxel is associated with moderate, frequent anemia compared to sequential (S) and/or less DD treatment: update by CALGB on Breast Cancer Intergroup Trial C9741 with ECOG, SWOG, & NCCTG. [Abstract] J Clin Oncol 23 (Suppl 16): A-620, 33s, 2005.
  96. Del Mastro L, De Placido S, Bruzzi P, et al.: Fluorouracil and dose-dense chemotherapy in adjuvant treatment of patients with early-stage breast cancer: an open-label, 2 × 2 factorial, randomised phase 3 trial. Lancet 385 (9980): 1863-72, 2015. [PUBMED Abstract]
  97. Petrelli F, Cabiddu M, Coinu A, et al.: Adjuvant dose-dense chemotherapy in breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Breast Cancer Res Treat 151 (2): 251-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  98. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG): Increasing the dose intensity of chemotherapy by more frequent administration or sequential scheduling: a patient-level meta-analysis of 37 298 women with early breast cancer in 26 randomised trials. Lancet : , 2019. [PUBMED Abstract]
  99. Blackwell K, Semiglazov V, Krasnozhon D, et al.: Comparison of EP2006, a filgrastim biosimilar, to the reference: a phase III, randomized, double-blind clinical study in the prevention of severe neutropenia in patients with breast cancer receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol 26 (9): 1948-53, 2015. [PUBMED Abstract]
  100. Jones SE, Savin MA, Holmes FA, et al.: Phase III trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer. J Clin Oncol 24 (34): 5381-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  101. Jones S, Holmes FA, O'Shaughnessy J, et al.: Docetaxel With Cyclophosphamide Is Associated With an Overall Survival Benefit Compared With Doxorubicin and Cyclophosphamide: 7-Year Follow-Up of US Oncology Research Trial 9735. J Clin Oncol 27 (8): 1177-83, 2009. [PUBMED Abstract]
  102. Gagliato Dde M, Gonzalez-Angulo AM, Lei X, et al.: Clinical impact of delaying initiation of adjuvant chemotherapy in patients with breast cancer. J Clin Oncol 32 (8): 735-44, 2014. [PUBMED Abstract]
  103. Pritchard KI, Paterson AH, Paul NA, et al.: Increased thromboembolic complications with concurrent tamoxifen and chemotherapy in a randomized trial of adjuvant therapy for women with breast cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Breast Cancer Site Group. J Clin Oncol 14 (10): 2731-7, 1996. [PUBMED Abstract]
  104. Shapiro CL, Manola J, Leboff M: Ovarian failure after adjuvant chemotherapy is associated with rapid bone loss in women with early-stage breast cancer. J Clin Oncol 19 (14): 3306-11, 2001. [PUBMED Abstract]
  105. Smith RE, Bryant J, DeCillis A, et al.: Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome after doxorubicin-cyclophosphamide adjuvant therapy for operable breast cancer: the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Experience. J Clin Oncol 21 (7): 1195-204, 2003. [PUBMED Abstract]
  106. Crump M, Tu D, Shepherd L, et al.: Risk of acute leukemia following epirubicin-based adjuvant chemotherapy: a report from the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 21 (16): 3066-71, 2003. [PUBMED Abstract]
  107. Praga C, Bergh J, Bliss J, et al.: Risk of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in trials of adjuvant epirubicin for early breast cancer: correlation with doses of epirubicin and cyclophosphamide. J Clin Oncol 23 (18): 4179-91, 2005. [PUBMED Abstract]
  108. Schagen SB, Muller MJ, Boogerd W, et al.: Change in cognitive function after chemotherapy: a prospective longitudinal study in breast cancer patients. J Natl Cancer Inst 98 (23): 1742-5, 2006. [PUBMED Abstract]
  109. Peto R, Davies C, Godwin J, et al.: Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet 379 (9814): 432-44, 2012. [PUBMED Abstract]
  110. Mehta RS: Dose-dense and/or metronomic schedules of specific chemotherapies consolidate the chemosensitivity of triple-negative breast cancer: a step toward reversing triple-negative paradox. J Clin Oncol 26 (19): 3286-8; author reply 3288, 2008. [PUBMED Abstract]
  111. Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, et al.: Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 26 (8): 1275-81, 2008. [PUBMED Abstract]
  112. Silver DP, Richardson AL, Eklund AC, et al.: Efficacy of neoadjuvant Cisplatin in triple-negative breast cancer. J Clin Oncol 28 (7): 1145-53, 2010. [PUBMED Abstract]
  113. Anders CK, Winer EP, Ford JM, et al.: Poly(ADP-Ribose) polymerase inhibition: "targeted" therapy for triple-negative breast cancer. Clin Cancer Res 16 (19): 4702-10, 2010. [PUBMED Abstract]
  114. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al.: Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353 (16): 1659-72, 2005. [PUBMED Abstract]
  115. Cameron D, Piccart-Gebhart MJ, Gelber RD, et al.: 11 years' follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: final analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial. Lancet 389 (10075): 1195-1205, 2017. [PUBMED Abstract]
  116. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al.: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 353 (16): 1673-84, 2005. [PUBMED Abstract]
  117. Perez E, Romond E, Suman V, et al.: Updated results of the combined analysis of NCCTG N9831 and NSABP B-31 adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patiens with HER2-positive breast cancer. [Abstract] J Clin Oncol 25 (Suppl 18): 512, 6s, 2007.
  118. Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al.: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: planned joint analysis of overall survival from NSABP B-31 and NCCTG N9831. J Clin Oncol 32 (33): 3744-52, 2014. [PUBMED Abstract]
  119. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al.: Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 365 (14): 1273-83, 2011. [PUBMED Abstract]
  120. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen PL, Bono P, et al.: Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 354 (8): 809-20, 2006. [PUBMED Abstract]
  121. Pivot X, Romieu G, Debled M, et al.: 6 months versus 12 months of adjuvant trastuzumab for patients with HER2-positive early breast cancer (PHARE): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (8): 741-8, 2013. [PUBMED Abstract]
  122. Mavroudis D, Saloustros E, Malamos N, et al.: Six versus 12 months of adjuvant trastuzumab in combination with dose-dense chemotherapy for women with HER2-positive breast cancer: a multicenter randomized study by the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Ann Oncol 26 (7): 1333-40, 2015. [PUBMED Abstract]
  123. Tan-Chiu E, Yothers G, Romond E, et al.: Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node-positive, human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer: NSABP B-31. J Clin Oncol 23 (31): 7811-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  124. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al.: BCIRG 006: 2nd interim analysis phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC->T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC->TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in Her2neu positive early breast cancer patients. [Abstract] 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, December 14-17, 2006, San Antonio, Texas. A-52, 2006.
  125. Piccart-Gebhart M, Holmes E, Baselga J, et al.: Adjuvant Lapatinib and Trastuzumab for Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization Trial. J Clin Oncol 34 (10): 1034-42, 2016. [PUBMED Abstract]
  126. von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al.: Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 377 (2): 122-131, 2017. [PUBMED Abstract]
  127. Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al.: Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 17 (3): 367-77, 2016. [PUBMED Abstract]
  128. Martin M, Holmes FA, Ejlertsen B, et al.: Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (12): 1688-1700, 2017. [PUBMED Abstract]
  129. Burstein HJ, Temin S, Anderson H, et al.: Adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: american society of clinical oncology clinical practice guideline focused update. J Clin Oncol 32 (21): 2255-69, 2014. [PUBMED Abstract]
  130. Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al.: 20-Year Risks of Breast-Cancer Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med 377 (19): 1836-1846, 2017. [PUBMED Abstract]
  131. Colleoni M, Gelber S, Goldhirsch A, et al.: Tamoxifen after adjuvant chemotherapy for premenopausal women with lymph node-positive breast cancer: International Breast Cancer Study Group Trial 13-93. J Clin Oncol 24 (9): 1332-41, 2006. [PUBMED Abstract]
  132. Fisher B, Dignam J, Bryant J, et al.: Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast cancer: updated findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 93 (9): 684-90, 2001. [PUBMED Abstract]
  133. Stewart HJ, Prescott RJ, Forrest AP: Scottish adjuvant tamoxifen trial: a randomized study updated to 15 years. J Natl Cancer Inst 93 (6): 456-62, 2001. [PUBMED Abstract]
  134. Tormey DC, Gray R, Falkson HC: Postchemotherapy adjuvant tamoxifen therapy beyond five years in patients with lymph node-positive breast cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. J Natl Cancer Inst 88 (24): 1828-33, 1996. [PUBMED Abstract]
  135. Davies C, Pan H, Godwin J, et al.: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 381 (9869): 805-16, 2013. [PUBMED Abstract]
  136. Albain KS, Barlow WE, Ravdin PM, et al.: Adjuvant chemotherapy and timing of tamoxifen in postmenopausal patients with endocrine-responsive, node-positive breast cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 374 (9707): 2055-63, 2009. [PUBMED Abstract]
  137. Eisen A, Messersmith J, Franek M, et al.: Adjuvant ovarian ablation in the treatment of premenopausal women with early stage invasive breast cancer. Ontario, Canada: Cancer Care, 2010. Evidence-based Series # 1-9: Section 1. Available online. Last accessed January 31, 2019.
  138. Adjuvant ovarian ablation versus CMF chemotherapy in premenopausal women with pathological stage II breast carcinoma: the Scottish trial. Scottish Cancer Trials Breast Group and ICRF Breast Unit, Guy's Hospital, London. Lancet 341 (8856): 1293-8, 1993. [PUBMED Abstract]
  139. Schmid P, Untch M, Kossé V, et al.: Leuprorelin acetate every-3-months depot versus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant treatment in premenopausal patients with node-positive breast cancer: the TABLE study. J Clin Oncol 25 (18): 2509-15, 2007. [PUBMED Abstract]
  140. Ejlertsen B, Mouridsen HT, Jensen MB, et al.: Similar efficacy for ovarian ablation compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: from a randomized comparison of premenopausal patients with node-positive, hormone receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 24 (31): 4956-62, 2006. [PUBMED Abstract]
  141. Wolff AC, Davidson NE: Still waiting after 110 years: the optimal use of ovarian ablation as adjuvant therapy for breast cancer. J Clin Oncol 24 (31): 4949-51, 2006. [PUBMED Abstract]
  142. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et al.: Cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil versus tamoxifen plus ovarian suppression as adjuvant treatment of estrogen receptor-positive pre-/perimenopausal breast cancer patients: results of the Italian Breast Cancer Adjuvant Study Group 02 randomized trial. boccardo@hp380.ist.unige.it. J Clin Oncol 18 (14): 2718-27, 2000. [PUBMED Abstract]
  143. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ, et al.: American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: status report 2002. J Clin Oncol 20 (15): 3317-27, 2002. [PUBMED Abstract]
  144. Tevaarwerk AJ, Wang M, Zhao F, et al.: Phase III comparison of tamoxifen versus tamoxifen plus ovarian function suppression in premenopausal women with node-negative, hormone receptor-positive breast cancer (E-3193, INT-0142): a trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 32 (35): 3948-58, 2014. [PUBMED Abstract]
  145. Francis PA, Regan MM, Fleming GF, et al.: Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 372 (5): 436-46, 2015. [PUBMED Abstract]
  146. Gnant M, Mlineritsch B, Stoeger H, et al.: Adjuvant endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal women with early-stage breast cancer: 62-month follow-up from the ABCSG-12 randomised trial. Lancet Oncol 12 (7): 631-41, 2011. [PUBMED Abstract]
  147. Pagani O, Regan MM, Walley BA, et al.: Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. N Engl J Med 371 (2): 107-18, 2014. [PUBMED Abstract]
  148. Bernhard J, Luo W, Ribi K, et al.: Patient-reported outcomes with adjuvant exemestane versus tamoxifen in premenopausal women with early breast cancer undergoing ovarian suppression (TEXT and SOFT): a combined analysis of two phase 3 randomised trials. Lancet Oncol 16 (7): 848-58, 2015. [PUBMED Abstract]
  149. Dowsett M, Forbes JF, Bradley R, et al.: Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer: patient-level meta-analysis of the randomised trials. Lancet 386 (10001): 1341-52, 2015. [PUBMED Abstract]
  150. The ATAC Trialists' Group. Arimidex, tamoxifen alone or in combination: Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet 359 (9324): 2131-9, 2002. [PUBMED Abstract]
  151. Howell A, Cuzick J, Baum M, et al.: Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years' adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 365 (9453): 60-2, 2005. [PUBMED Abstract]
  152. Thürlimann B, Keshaviah A, Coates AS, et al.: A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 353 (26): 2747-57, 2005. [PUBMED Abstract]
  153. Coates AS, Keshaviah A, Thürlimann B, et al.: Five years of letrozole compared with tamoxifen as initial adjuvant therapy for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: update of study BIG 1-98. J Clin Oncol 25 (5): 486-92, 2007. [PUBMED Abstract]
  154. Boccardo F, Rubagotti A, Guglielmini P, et al.: Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer. Updated results of the Italian tamoxifen anastrozole (ITA) trial. Ann Oncol 17 (Suppl 7): vii10-4, 2006. [PUBMED Abstract]
  155. Jakesz R, Jonat W, Gnant M, et al.: Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years' adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and ARNO 95 trial. Lancet 366 (9484): 455-62, 2005 Aug 6-12. [PUBMED Abstract]
  156. Boccardo F, Rubagotti A, Aldrighetti D, et al.: Switching to an aromatase inhibitor provides mortality benefit in early breast carcinoma: pooled analysis of 2 consecutive trials. Cancer 109 (6): 1060-7, 2007. [PUBMED Abstract]
  157. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ, et al.: A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 350 (11): 1081-92, 2004. [PUBMED Abstract]
  158. Coombes RC, Kilburn LS, Snowdon CF, et al.: Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years' tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial. Lancet 369 (9561): 559-70, 2007. [PUBMED Abstract]
  159. van de Velde CJ, Rea D, Seynaeve C, et al.: Adjuvant tamoxifen and exemestane in early breast cancer (TEAM): a randomised phase 3 trial. Lancet 377 (9762): 321-31, 2011. [PUBMED Abstract]
  160. Regan MM, Neven P, Giobbie-Hurder A, et al.: Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8·1 years median follow-up. Lancet Oncol 12 (12): 1101-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  161. De Placido S, Gallo C, De Laurentiis M, et al.: Adjuvant anastrozole versus exemestane versus letrozole, upfront or after 2 years of tamoxifen, in endocrine-sensitive breast cancer (FATA-GIM3): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 19 (4): 474-485, 2018. [PUBMED Abstract]
  162. Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al.: Exemestane versus anastrozole in postmenopausal women with early breast cancer: NCIC CTG MA.27--a randomized controlled phase III trial. J Clin Oncol 31 (11): 1398-404, 2013. [PUBMED Abstract]
  163. Goss PE, Hershman DL, Cheung AM, et al.: Effects of adjuvant exemestane versus anastrozole on bone mineral density for women with early breast cancer (MA.27B): a companion analysis of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 15 (4): 474-82, 2014. [PUBMED Abstract]
  164. Smith I, Yardley D, Burris H, et al.: Comparative Efficacy and Safety of Adjuvant Letrozole Versus Anastrozole in Postmenopausal Patients With Hormone Receptor-Positive, Node-Positive Early Breast Cancer: Final Results of the Randomized Phase III Femara Versus Anastrozole Clinical Evaluation (FACE) Trial. J Clin Oncol 35 (10): 1041-1048, 2017. [PUBMED Abstract]
  165. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al.: A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 349 (19): 1793-802, 2003. [PUBMED Abstract]
  166. Bryant J, Wolmark N: Letrozole after tamoxifen for breast cancer--what is the price of success? N Engl J Med 349 (19): 1855-7, 2003. [PUBMED Abstract]
  167. Burstein HJ: Beyond tamoxifen--extending endocrine treatment for early-stage breast cancer. N Engl J Med 349 (19): 1857-9, 2003. [PUBMED Abstract]
  168. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al.: Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG MA.17. J Natl Cancer Inst 97 (17): 1262-71, 2005. [PUBMED Abstract]
  169. Mamounas EP, Jeong JH, Wickerham DL, et al.: Benefit from exemestane as extended adjuvant therapy after 5 years of adjuvant tamoxifen: intention-to-treat analysis of the National Surgical Adjuvant Breast And Bowel Project B-33 trial. J Clin Oncol 26 (12): 1965-71, 2008. [PUBMED Abstract]
  170. Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, et al.: Extending Aromatase-Inhibitor Adjuvant Therapy to 10 Years. N Engl J Med 375 (3): 209-19, 2016. [PUBMED Abstract]
  171. Blok EJ, Kroep JR, Meershoek-Klein Kranenbarg E, et al.: Optimal Duration of Extended Adjuvant Endocrine Therapy for Early Breast Cancer; Results of the IDEAL Trial (BOOG 2006-05). J Natl Cancer Inst 110 (1): , 2018. [PUBMED Abstract]
  172. Mamounas EP, Bandos H, Lembersky BC, et al.: Use of letrozole after aromatase inhibitor-based therapy in postmenopausal breast cancer (NRG Oncology/NSABP B-42): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 20 (1): 88-99, 2019. [PUBMED Abstract]
  173. Colleoni M, Luo W, Karlsson P, et al.: Extended adjuvant intermittent letrozole versus continuous letrozole in postmenopausal women with breast cancer (SOLE): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 19 (1): 127-138, 2018. [PUBMED Abstract]
  174. Tjan-Heijnen VCG, van Hellemond IEG, Peer PGM, et al.: Extended adjuvant aromatase inhibition after sequential endocrine therapy (DATA): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (11): 1502-1511, 2017. [PUBMED Abstract]
  175. Gnant M, Steger G, Greil R, et al.: A prospective randomized multi-center phase-III trial of additional 2 versus additional 5 years of anastrozole after initial 5 years of adjuvant endocrine therapy: results from 3,484 postmenopausal women in the ABCSG-16 trial. [Abstract] Cancer Res 78 (4 Suppl): A-GS3-01, 2018.
  176. Burstein HJ, Lacchetti C, Anderson H, et al.: Adjuvant Endocrine Therapy for Women With Hormone Receptor-Positive Breast Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol 37 (5): 423-438, 2019. [PUBMED Abstract]
  177. Coleman R, Powles T, Paterson A, et al.: Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials. Lancet 386 (10001): 1353-61, 2015. [PUBMED Abstract]
  178. Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP: Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 97 (3): 188-94, 2005. [PUBMED Abstract]
  179. Bear HD, Anderson S, Brown A, et al.: The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: preliminary results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 21 (22): 4165-74, 2003. [PUBMED Abstract]
  180. Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR, et al.: Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in combination: the Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial. J Clin Oncol 23 (22): 5108-16, 2005. [PUBMED Abstract]
  181. Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al.: Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 384 (9938): 164-72, 2014. [PUBMED Abstract]
  182. Carlson RW, Allred DC, Anderson BO, et al.: Breast cancer. Clinical practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 7 (2): 122-92, 2009. [PUBMED Abstract]
  183. Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA, et al.: Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: the ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial. JAMA 310 (14): 1455-61, 2013. [PUBMED Abstract]
  184. Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T, et al.: Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): a prospective, multicentre cohort study. Lancet Oncol 14 (7): 609-18, 2013. [PUBMED Abstract]
  185. Alvarado R, Yi M, Le-Petross H, et al.: The role for sentinel lymph node dissection after neoadjuvant chemotherapy in patients who present with node-positive breast cancer. Ann Surg Oncol 19 (10): 3177-84, 2012. [PUBMED Abstract]
  186. Lyman GH, Temin S, Edge SB, et al.: Sentinel lymph node biopsy for patients with early-stage breast cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 32 (13): 1365-83, 2014. [PUBMED Abstract]
  187. Smith IC, Heys SD, Hutcheon AW, et al.: Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel. J Clin Oncol 20 (6): 1456-66, 2002. [PUBMED Abstract]
  188. von Minckwitz G, Kümmel S, Vogel P, et al.: Intensified neoadjuvant chemotherapy in early-responding breast cancer: phase III randomized GeparTrio study. J Natl Cancer Inst 100 (8): 552-62, 2008. [PUBMED Abstract]
  189. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, et al.: Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 16 (8): 2672-85, 1998. [PUBMED Abstract]
  190. Fisher ER, Wang J, Bryant J, et al.: Pathobiology of preoperative chemotherapy: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel (NSABP) protocol B-18. Cancer 95 (4): 681-95, 2002. [PUBMED Abstract]
  191. Rastogi P, Anderson SJ, Bear HD, et al.: Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B-18 and B-27. J Clin Oncol 26 (5): 778-85, 2008. [PUBMED Abstract]
  192. van der Hage JA, van de Velde CJ, Julien JP, et al.: Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer: results from the European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 10902. J Clin Oncol 19 (22): 4224-37, 2001. [PUBMED Abstract]
  193. Vriens BE, Aarts MJ, de Vries B, et al.: Doxorubicin/cyclophosphamide with concurrent versus sequential docetaxel as neoadjuvant treatment in patients with breast cancer. Eur J Cancer 49 (15): 3102-10, 2013. [PUBMED Abstract]
  194. Untch M, Jackisch C, Schneeweiss A, et al.: Nab-paclitaxel versus solvent-based paclitaxel in neoadjuvant chemotherapy for early breast cancer (GeparSepto-GBG 69): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 17 (3): 345-56, 2016. [PUBMED Abstract]
  195. von Minckwitz G, Rezai M, Loibl S, et al.: Capecitabine in addition to anthracycline- and taxane-based neoadjuvant treatment in patients with primary breast cancer: phase III GeparQuattro study. J Clin Oncol 28 (12): 2015-23, 2010. [PUBMED Abstract]
  196. von Minckwitz G, Schneeweiss A, Loibl S, et al.: Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 15 (7): 747-56, 2014. [PUBMED Abstract]
  197. Sikov WM, Berry DA, Perou CM, et al.: Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol 33 (1): 13-21, 2015. [PUBMED Abstract]
  198. Rastogi P, Buyse ME, Swain SM, et al.: Concurrent bevacizumab with a sequential regimen of doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and capecitabine as neoadjuvant therapy for HER2- locally advanced breast cancer: a phase II trial of the NSABP Foundation Research Group. Clin Breast Cancer 11 (4): 228-34, 2011. [PUBMED Abstract]
  199. Untch M, Loibl S, Bischoff J, et al.: Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 13 (2): 135-44, 2012. [PUBMED Abstract]
  200. Buzdar AU, Ibrahim NK, Francis D, et al.: Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: results of a randomized trial in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol 23 (16): 3676-85, 2005. [PUBMED Abstract]
  201. Untch M, Rezai M, Loibl S, et al.: Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study. J Clin Oncol 28 (12): 2024-31, 2010. [PUBMED Abstract]
  202. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al.: Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 375 (9712): 377-84, 2010. [PUBMED Abstract]
  203. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al.: Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet Oncol 15 (6): 640-7, 2014. [PUBMED Abstract]
  204. Buzdar AU, Suman VJ, Meric-Bernstam F, et al.: Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide (FEC-75) followed by paclitaxel plus trastuzumab versus paclitaxel plus trastuzumab followed by FEC-75 plus trastuzumab as neoadjuvant treatment for patients with HER2-positive breast cancer (Z1041): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (13): 1317-25, 2013. [PUBMED Abstract]
  205. Ismael G, Hegg R, Muehlbauer S, et al.: Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncol 13 (9): 869-78, 2012. [PUBMED Abstract]
  206. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al.: Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 13 (1): 25-32, 2012. [PUBMED Abstract]
  207. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, et al.: Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 379 (9816): 633-40, 2012. [PUBMED Abstract]
  208. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al.: 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol 17 (6): 791-800, 2016. [PUBMED Abstract]
  209. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al.: Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol 24 (9): 2278-84, 2013. [PUBMED Abstract]
  210. Carey LA, Berry DA, Cirrincione CT, et al.: Molecular Heterogeneity and Response to Neoadjuvant Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Targeting in CALGB 40601, a Randomized Phase III Trial of Paclitaxel Plus Trastuzumab With or Without Lapatinib. J Clin Oncol 34 (6): 542-9, 2016. [PUBMED Abstract]
  211. de Azambuja E, Holmes AP, Piccart-Gebhart M, et al.: Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): survival outcomes of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial and their association with pathological complete response. Lancet Oncol 15 (10): 1137-46, 2014. [PUBMED Abstract]
  212. Lenihan D, Suter T, Brammer M, et al.: Pooled analysis of cardiac safety in patients with cancer treated with pertuzumab. Ann Oncol 23 (3): 791-800, 2012. [PUBMED Abstract]
  213. Valachis A, Nearchou A, Polyzos NP, et al.: Cardiac toxicity in breast cancer patients treated with dual HER2 blockade. Int J Cancer 133 (9): 2245-52, 2013. [PUBMED Abstract]
  214. Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J, et al.: Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: A randomized double-blind multicenter study. Ann Oncol 12 (11): 1527-32, 2001. [PUBMED Abstract]
  215. Preece PE, Wood RA, Mackie CR, et al.: Tamoxifen as initial sole treatment of localised breast cancer in elderly women: a pilot study. Br Med J (Clin Res Ed) 284 (6319): 869-70, 1982. [PUBMED Abstract]
  216. Masuda N, Lee SJ, Ohtani S, et al.: Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med 376 (22): 2147-2159, 2017. [PUBMED Abstract]
  217. von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, et al.: Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 380 (7): 617-628, 2019. [PUBMED Abstract]
  218. Impact of follow-up testing on survival and health-related quality of life in breast cancer patients. A multicenter randomized controlled trial. The GIVIO Investigators. JAMA 271 (20): 1587-92, 1994. [PUBMED Abstract]
  219. Rosselli Del Turco M, Palli D, Cariddi A, et al.: Intensive diagnostic follow-up after treatment of primary breast cancer. A randomized trial. National Research Council Project on Breast Cancer follow-up. JAMA 271 (20): 1593-7, 1994. [PUBMED Abstract]
  220. Khatcheressian JL, Wolff AC, Smith TJ, et al.: American Society of Clinical Oncology 2006 update of the breast cancer follow-up and management guidelines in the adjuvant setting. J Clin Oncol 24 (31): 5091-7, 2006. [PUBMED Abstract]
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