lunes, 1 de julio de 2019

Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®) 1/6 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Información general sobre el linfoma de Hodgkin infantil

Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer.[1] Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %. Para el linfoma de Hodgkin, la tasa de supervivencia a 5 años durante el mismo período aumentó de 81 a más de 95 % en niños y adolescentes.[1]

Aspectos generales del linfoma de Hodgkin infantil

El linfoma de Hodgkin infantil es una de las pocas neoplasias malignas pediátricas que comparten aspectos de su biología y evolución natural con un cáncer en adultos. Cuando los enfoques para el tratamiento de niños se diseñaron según los utilizados en adultos, se manifestaron complicaciones importantes a raíz de las dosis de radiación inaceptablemente altas. Por lo tanto, se formularon estrategias nuevas para emplear la quimioterapia y la radioterapia en dosis más bajas.
Aproximadamente de 90 a 95 % de los niños con linfoma de Hodgkin se pueden curar; esto permite concentrar la atención en concebir un tratamiento que disminuya las complicaciones a largo plazo para estos pacientes. En los programas actuales de tratamiento se utiliza un enfoque adaptado a la respuesta y basado en los riesgos, según el cual los pacientes reciben quimioterapia multifarmacológica, con radiación de dosis baja dirigida al campo o sitio afectado o sin esta. Los factores pronósticos que se utilizan para determinar la intensidad de la quimioterapia incluyen el estadio, la presencia o ausencia de síntomas B (fiebre, pérdida de peso e hiperhidrosis nocturna), enfermedad con masa tumoral voluminosa, compromiso extraganglionar o velocidad de sedimentación de eritrocitos.

Epidemiología

El linfoma de Hodgkin representa 6 % de los cánceres infantiles. En los Estados Unidos, la incidencia del linfoma de Hodgkin se relaciona con la edad y es más alta entre los adolescentes de 15 a 19 años (29 casos por 1 millón por año); los niños de 10 a 14 años, de 5 a 9 años y de 0 a 4 años de edad tienen tasas cerca de 3, 8 y 30 veces más bajas que las de los adolescentes.[2] En los países en desarrollo, la tasa de incidencia es similar en adultos jóvenes, pero es mucho más alta en niños.[3]
El linfoma de Hodgkin tiene las siguientes características epidemiológicas singulares:
  • Distribución etaria bimodal. El linfoma de Hodgkin tiene una distribución etaria bimodal que difiere geográfica y étnicamente en los países industrializados; el punto máximo inicial se presenta entre los 25 y 30 años y el segundo punto máximo después de los 50 años. En los países en desarrollo, el punto máximo inicial se presenta antes de la adolescencia.[4]
  • Proporción hombre:mujer. La proporción hombre:mujer varía considerablemente con la edad. En los niños menores de 5 años se observa un fuerte predominio masculino (H:M = 5,3) y en niños de 15 a 19 años de edad, un ligero predominio femenino (H:M = 0,8).[5,6]
  • Cohortes etarias. El linfoma de Hodgkin se puede dividir en las siguientes tres cohortes etarias a partir de la variación en causas y subtipos histológicos (consultar el Cuadro 1):
    • Niños. Los individuos de hasta 14 años de edad tienen una incidencia mayor de enfermedad con predominio linfocítico nodular y enfermedad de celularidad mixta asociada con el virus de Epstein-Barr (VEB).
      La exposición temprana a infecciones comunes en los primeros años de la infancia parece disminuir el riesgo de linfoma de Hodgkin, seguramente debido a la maduración de la inmunidad celular.[7,8]
      En la cohorte más joven, el número de niños afectados es mayor al de niñas, en especial entre los menores de 10 años. El linfoma de Hodgkin relacionado con el VEB es más prevalente en familias más numerosas y cuando el nivel socioeconómico es inferior.[4]
    • Adolescentes y adultos jóvenes. El linfoma de Hodgkin en personas de 15 a 34 años se relaciona con un nivel socioeconómico más alto en países industrializados, mayor tamaño de la fratría y orden de nacimiento más temprano.[9] El riesgo más bajo de linfoma de Hodgkin que se observa en adultos jóvenes con múltiples hermanos mayores, pero no menores, coincide con la hipótesis de que la exposición temprana a infecciones víricas (que los hermanos traen al hogar desde la escuela, por ejemplo) puede desempeñar una función en la patogenia de la enfermedad.[7]
      El subtipo más común es el linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular, seguido por el de celularidad mixta.
    • Adultos de edad avanzada. El linfoma de Hodgkin se presenta, en general, en personas de 55 a 74 años. Este grupo es más susceptible al linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico. En este sumario no se aborda el tratamiento para adultos de edad avanzada.
  • Antecedentes familiares. Los antecedentes familiares de linfoma de Hodgkin en hermanos o padres se han relacionado con una mayor susceptibilidad a esta enfermedad.[10,11] En un estudio poblacional en el que se evaluó el riesgo de linfoma de Hodgkin clásico familiar por tipo de relación, tipo histológico, edad y sexo, el riesgo acumulado de linfoma de Hodgkin fue de 0,6 % y representó un aumento de 3,3 veces, en comparación con el riesgo en la población general.[12] El riesgo para hermanos fue mucho mayor que el riesgo para padres o hijos. El riesgo para hermanas fue superior al riesgo para hermanos o hermanos del sexo opuesto. La susceptibilidad de por vida al linfoma de Hodgkin fue mayor cuando parientes de primer grado recibieron el diagnóstico antes de los 30 años.
Cuadro 1. Características epidemiológicas del linfoma de Hodgkin (LH) en todos los grupos de edada
VariablesLH infantilLH en AAJLH en adultosLH en adultos mayores
Intervalo de edad≤14 años15–35 años≥35 años≥55 años
Prevalencia del LH10–12 %50 %35 %
Sexo (cociente hombre-mujer)2–3 a 11 a 1–1,3 a 11,2 a 1–1 a 1,1
Características histológicas: 
 Esclerosis nodular40–45 %65–80 %35–40 %
 Celularidad mixta30–45 %10–25 %35–50 %
 LHPLN8–20 %2–8 %7–10 %
Relacionado con el VEB27–54 %20–25 %34–40 %50–56 %
Estadio avanzado30–35 %40 %55 %
Síntomas B25 %30–40 %50 %
Supervivencia relativa: tasas a 5 años94 % (edad <20 años)90 % (edad <50 años)65 % (edad >50 años)
AAJ = adolescentes y adultos jóvenes; VEB = virus de Epstein-Barr; LHPLN = linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.
aAdaptado de Punnett et al.[13]

Virus de Epstein-Barr y linfoma de Hodgkin

El virus de Epstein-Barr (VEB) se vinculó con la etiopatogenia de algunos casos de linfoma de Hodgkin. Los pacientes de linfoma de Hodgkin suelen presentar valores altos de VEB, lo cual es indicativo de que una infección previa por el VEB precede a la presentación del linfoma de Hodgkin en algunos pacientes. El material genético del VEB se puede detectar en las células de Reed-Sternberg de algunos pacientes de linfoma de Hodgkin, más comúnmente en los afectados por la enfermedad con celularidad mixta.[14] En niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio, el ADN extracelular de VEB en sangre se vinculó con la presencia de VEB en el tumor; el ADN del VEB 8 días después del inicio del tratamiento predijo una supervivencia sin complicaciones (SSC) inferior.[14]
La incidencia del linfoma de Hodgkin relacionado con el VEB también presenta las siguientes características epidemiológicas singulares:
  • Características histológicas. La positividad para el VEB se observa con mayor frecuencia en tumores con características histológicas de celularidad mixta y casi nunca se observa en pacientes con características histológicas de predominio linfocítico.[15,16]
  • Edad. La positividad para el VEB es más común en niños menores de 10 años que en adolescentes y adultos jóvenes.[15,16]
  • Países en desarrollo. En los países industrializados, la incidencia de positividad de las células tumorales para el VEB en el linfoma de Hodgkin oscila entre 15 y 25 % en adolescentes y adultos jóvenes.[15-17] En países en desarrollo, se observa una incidencia elevada del tipo histológico de celularidad mixta en el linfoma de Hodgkin infantil y, en general, estos casos son positivos para el VEB (cerca de 80 %).[18]
El estado serológico del VEB no es un factor pronóstico para la supervivencia sin fracaso de los adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin,[15-17,19,20] pero la presencia del ADN de VEB en el plasma se relacionó con un desenlace precario en adultos.[21] Sin embargo, esto no es así en niños, con mejor desenlace descrito en pacientes de riesgo intermedio que tienen niveles más altos de ADN del VEB al momento del diagnóstico,[14] lo cual también se correlaciona con un mejor desenlace para los pacientes con enfermedad de celularidad mixta tratada con dosis densas de quimioterapia (ABVE-PC [doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido, prednisona y ciclofosfamida]). Los pacientes con antecedentes de mononucleosis infecciosa confirmada mediante serología son cuatro veces más susceptibles de presentar linfoma de Hodgkin positivo para VEB; estos pacientes no son más susceptibles de presentar linfoma de Hodgkin sin VEB.[22]

Inmunodeficiencia y linfoma de Hodgkin

La susceptibilidad al linfoma de Hodgkin aumenta en las personas con inmunodeficiencia,[23] si bien la susceptibilidad al linfoma no Hodgkin es incluso superior.
Las características del linfoma de Hodgkin que se presenta en el contexto de una inmunodeficiencia son las siguientes:
  • El linfoma de Hodgkin habitualmente ocurre a una edad más temprana y con características histológicas diferentes de la esclerosis nodular en pacientes con inmunodeficiencias primarias.[23]
  • La susceptibilidad al linfoma de Hodgkin aumenta hasta 50 veces más en pacientes con síndrome linfoproliferativo autoinmunitario que en la población general.[24]
  • Aunque no es una neoplasia maligna definitoria del síndrome de inmunodeficiencia humana (SIDA), la incidencia del linfoma de Hodgkin parece ser mayor en personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), incluso en niños.[25,26]
  • En comparación con el riesgo en la población general, el riesgo de linfoma de Hodgkin aumenta en los receptores de trasplante de órgano sólido que reciben medicamentos inmunodepresores como mantenimiento a largo plazo.[27]
  • El linfoma de Hodgkin es el segundo tipo de cáncer más común en niños sometidos a un trasplante de órgano sólido.[28]

Cuadro clínico inicial

Las siguientes características de presentación del linfoma de Hodgkin resultan de los efectos directos o indirectos del compromiso ganglionar o extraganglionar, y de los síntomas constitucionales relacionados con la liberación de citocinas por las células de Reed-Sternberg y la señalización celular dentro del microambiente tumoral.[29]
  • Aproximadamente 80 % de los pacientes padecen adenopatía indolora, con mayor frecuencia en las áreas supraclavicular o cervical.
  • La enfermedad mediastínica está presente en alrededor de 75 % de adolescentes y adultos jóvenes, y a veces es asintomática. Por el contrario, solo cerca de 35 % de niños de corta edad con linfoma de Hodgkin tienen compromiso mediastínico, lo que refleja en esta cohorte de edad la mayor prevalencia de los tipos histológicos de celularidad mixta y de predominio linfocítico versus el de esclerosis nodular.
  • Los síntomas constitucionales no específicos, como fatiga, anorexia, pérdida de peso, prurito, hiperhidrosis nocturna y fiebre, se presentan en alrededor de 25 % de los pacientes.[30,31]
  • Por lo general, para asignar el riesgo en los ensayos clínicos se usan tres síntomas constitucionales específicos (B) que se correlacionaron con el pronóstico: fiebre idiopática (temperatura oral superior a 38,0°C), pérdida de peso idiopática aparente (10 % del peso corporal en los 6 meses anteriores al diagnóstico) e hiperhidrosis nocturna.[32]
  • Las mujeres con masas mediastínicas de gran tamaño y síntomas B tienen más probabilidades de presentar derrames pericárdicos.[33][Grado de comprobación: 3iiC]
Entre 15 y 20 % de los pacientes presentarán compromiso extraganglionar no contiguo (estadio IV). Los sitios más comunes de compromiso extraganglionar son los pulmones, el hígado, los huesos y la médula ósea.[30,31]

Factores pronósticos

Con la mejora del tratamiento del linfoma de Hodgkin, se tornó más difícil identificar los factores relacionados con el desenlace. Sin embargo, varios factores siguen incidiendo en el éxito y la elección del tratamiento. Estos factores están interrelacionados porque hay colinealidad entre el estadio de la enfermedad, el volumen tumoral y la malignidad biológica de la enfermedad.

Factores previos al tratamiento

Los factores previos al tratamiento relacionados con un desenlace adverso en uno o varios estudios son los siguientes:
  • Estadio avanzado de la enfermedad.[34,35]
  • Síntomas B.[30,31,35]
  • Enfermedad con masa tumoral voluminosa.[30,35]
  • Derrame pericárdico.[33][Grado de comprobación: 3iiC]
  • Derrame pleural.[36][Grado de comprobación: 2A]
  • Velocidad de sedimentación de eritrocitos elevada.[37]
  • Leucocitosis (recuento de glóbulos blancos de 11 500/mm3 o más).[34]
  • Anemia (hemoglobina inferior a 11,0 g/dl).[34]
  • Hipoalbuminemia.[35]
  • Sexo masculino.[31,34]
  • Respuesta al tratamiento inicial con quimioterapia.[38,39]
Los factores pronósticos identificados en determinados estudios multiinstitucionales son los siguientes:
  • En el estudio con análisis multivariante GPOH-95 de la Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), se observó que los síntomas B, las características histológicas y el sexo masculino fueron factores pronósticos adversos para la SSC.[31]
  • En 320 niños con linfoma de Hodgkin estadificado clínicamente, tratados en el seno del consorcio Stanford-St. Jude-Dana Farber Cancer Institute, el sexo masculino, la enfermedad en estadios IIB, IIIB o IV, el recuento de glóbulos blancos de 11 500/mm3 o más, y la hemoglobina inferior a 11,0 g/dl fueron factores pronósticos significativos de supervivencia sin enfermedad y supervivencia general (SG) más precarias. El pronóstico también se relacionó con el número de factores adversos.[34]
  • En el estudio CCG-5942, la combinación de síntomas B y enfermedad con masa tumoral voluminosa se relacionó con un desenlace precario.[30]
  • Los factores relacionados con desenlace adverso, muchos de ellos colineales, se evaluaron en un análisis multivariante en el ensayo del COG AHOD0031 (NCT00025259)para niños con riesgo intermedio de linfoma de Hodgkin. En este estudio se inscribió a 1734 pacientes. Los factores pronósticos de desenlace más importantes en esta cohorte, que recibió tratamiento en forma homogénea, fueron el estadio IV de la enfermedad, fiebre, una masa mediastínica grande y una concentración baja de albúmina (<3,4 g/dl). El Childhood Hodgkin International Prognostic Score es un puntaje pronóstico sumamente indicativo de SSC que se formuló con la asignación de un punto por cada factor adverso;[35] sin embargo, es necesaria validación prospectiva adicional.
  • Se ha comprobado que los derrames pleurales son un hallazgo de pronóstico adverso en pacientes que se trataron por linfoma de Hodgkin en estadio bajo.[36][Grado de comprobación: 2A] El riesgo de recaída fue de 25 % en los pacientes con derrame y de menos de 15 % en los pacientes sin derrame. Los pacientes con derrames eran por lo general mayores (15 vs. 14 años) y presentaban características histológicas de esclerosis nodular.
En un estudio de una sola institución, se observó que los pacientes afroamericanos tuvieron una tasa más alta de recaída que los pacientes blancos, pero la SG fue similar.[40] En un análisis del Children's Oncology Group (COG), no se observaron diferencias en la SSC o SG por raza o etnia.[41]

Respuesta a la quimioterapia inicial

La rapidez de la respuesta a los ciclos iniciales de quimioterapia también parece ser importante para el pronóstico.[38,39,42] La evaluación de la respuesta en generaciones previas de ensayos se basó en tomografía computarizada y captación de galio; en ensayos más recientes se ha empleado la tomografía por emisión de positrones (TEP) para evaluar la respuesta temprana del linfoma de Hodgkin infantil.[43] La afinidad por el flúor F 18-fludesoxiglucosa en la TEP después de 2 ciclos de quimioterapia para el linfoma de Hodgkin en adultos mostró que predice el fracaso del tratamiento y la supervivencia sin progresión.[44-46] La reducción de la afinidad en la TEP después de un ciclo de quimioterapia se relacionó con una SSC favorable en niños con linfoma de Hodgkin clásico en estadio limitado.[37] Otros ensayos clínicos pediátricos están en curso para evaluar la función de la respuesta temprana mediante TEP a fin de modificar el tratamiento y pronosticar el desenlace.
Los factores pronósticos seguirán cambiando debido a la estratificación del riesgo y la elección del tratamiento, con el empleo de parámetros tales como el estadio de la enfermedad, el volumen tumoral, la sintomatología sistémica y la respuesta temprana a la quimioterapia para estratificar la asignación terapéutica.
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