Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®) 2/6 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Clasificación celular y marcadores biológicos del linfoma de Hodgkin infantil

En esta sección

• Linfoma de Hodgkin clásico
• Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

El linfoma de Hodgkin se caracteriza por un número variable de células gigantes multinucleadas características (células de Reed-Sternberg) o variantes celulares mononucleares grandes (células linfocíticas e histiocíticas) con un fondo de células inflamatorias que comprenden linfocitos pequeños, histiocitos, histiocitos epitelioides, neutrófilos, eosinófilos, células plasmáticas y fibroblastos. Hay diferentes proporciones de células inflamatorias según el subtipo histológico. Se ha demostrado de manera concluyente que las células de Reed-Sternberg o las células linfocíticas e histiocíticas representan una población clonal. Casi todos los casos de linfoma de Hodgkin surgen de células B del centro germinal.[1,2]

Las características histológicas y los síntomas clínicos del linfoma de Hodgkin se atribuyeron a numerosas citocinas, quimiocinas y productos de la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (R-FNT) secretados por las células de Reed-Sternberg, así como a la señalización celular dentro del microambiente tumoral.[3-5]

El sello distintivo del linfoma de Hodgkin es la célula de Reed-Sternberg y sus variantes,[6] que tienen las siguientes características:

• La célula de Reed-Sternberg es binucleada o multinucleada gigante, con un núcleo bilobulado y dos nucléolos grandes, con el aspecto típico de ojos de lechuza.[6]
• La célula de Reed-Sternberg maligna constituye solo cerca de 1 % del abundante infiltrado celular reactivo de linfocitos, macrófagos, granulocitos y eosinófilos en las muestras estudiadas.[6]
• Las células de Reed-Sternberg casi siempre expresan CD30; cerca de 70 % de los pacientes, CD15 y, entre 6 y 10 % de los pacientes, CD20. En general, las células de Reed-Sternberg no expresan antígenos de células B como CD45, CD19 y CD79A.[7-9]
• En el linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular, las células de Reed-Sternberg con frecuencia son mononucleares con un núcleo lobulado y notablemente contorneado (células en forma de palomitas de maíz). Esta variante de las células de Reed-Sternberg, también conocida como células linfocíticas e histiocíticas, no expresa CD30, pero sí expresa CD20, lo que indica que desde el punto de vista biológico son diferentes de otros subtipos de linfoma de Hodgkin.
• La mayoría de los casos de linfoma de Hodgkin clásico se caracterizan por expresión de R-FNT y sus ligandos, así como por una producción desequilibrada de linfocitos T auxiliares tipo 2 (Th2), citocinas y quimiocinas. La activación de R-FNT da lugar a la activación constitutiva del factor nuclear κ B en las células de Reed-Sternberg, lo que puede evitar la apoptosis y brindar una ventaja de supervivencia.[10]
• Los reordenamientos cromosómicos de CIITA producen un descenso en la expresión de moléculas del complejo principal de histocompatibilitdad de clase II,[11] y la amplificación de 9p24.1 conlleva una sobrexpresión de los ligandos de la proteína de muerte programada 1 (PD-1) y su inducción por JAK2.[12]

El linfoma de Hodgkin se puede dividir en las siguientes dos clases generales desde el punto de vista anatomopatológico:[13,14]

• Linfoma de Hodgkin clásico.
• Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular (ganglionar).

Linfoma de Hodgkin clásico

El linfoma de Hodgkin clásico se divide en cuatro subtipos. Estos subtipos se definen de acuerdo con el número de células de Reed-Sternberg, las características del medio inflamatorio, y la presencia o ausencia de fibrosis.

Las características de los cuatro subtipos histológicos del linfoma de Hodgkin clásico son las siguientes:

• Linfoma de Hodgkin rico en linfocitos. El linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos suele tener aspecto nodular, pero el análisis inmunofenotípico permite distinguir entre esta forma del linfoma de Hodgkin y el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular.[15] Las células del linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos expresan CD15 y CD30.
• Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular. En los Estados Unidos, el tipo histológico de linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular representa cerca de 80 % de los casos de linfoma de Hodgkin en niños mayores y adolescentes, pero solo 55 % de los casos en niños de más corta edad.[16]
  Este subtipo se distingue por la presencia de bandas colagenosas que dividen el ganglio linfático en nódulos, los cuales suelen contener una variante de células de Reed-Sternberg llamadas células lagunares. El factor de crecimiento transformante β parece ser la causa de la fibrosis en el subtipo del linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.
  En un estudio de más de 600 pacientes de linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular, realizado en tres hospitales universitarios diferentes de los Estados Unidos, se observó que dos haplotipos de la región de clase II de HLA se correlacionaron con un riesgo 70 % mayor de presentar un linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.[17] Otro haplotipo se relacionó con una disminución de 60 % de la susceptibilidad al linfoma de Hodgkin. Se formuló la hipótesis de que estos haplotipos se asocian con respuestas inmunitarias atípicas que predisponen al linfoma de Hodgkin.
• Linfoma de Hodgkin con celularidad mixta. En los Estados Unidos, el linfoma de Hodgkin con celularidad mixta es más común en niños de corta edad que en adolescentes y adultos, y representa cerca de 20 % de los casos en menores de 10 años, pero solo cerca de 9 % en niños mayores y adolescentes de 10 a 19 años.[16]
  Es frecuente que se encuentre células de Reed-Sternberg en un trasfondo de abundantes células reactivas normales (linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos e histiocitos). La interleucina 5 quizás sea la causa de la eosinofilia en el linfoma de Hodgkin con celularidad mixta. Este subtipo a veces es difícil de diferenciar del linfoma no Hodgkin.
• Linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico. El linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico es poco frecuente en los niños. Es común en pacientes adultos con VIH.
  Este subtipo se caracteriza por la presencia de numerosas células malignas grandes y atípicas, muchas células de Reed-Sternberg y escasos linfocitos. La fibrosis difusa y la necrosis son comunes. Muchos casos que se diagnosticaban antes como linfoma de Hodgkin con agotamiento linfocítico ahora se reconocen como linfoma difuso de células B grandes, linfoma anaplásico de células grandes o linfoma de Hodgkin clásico con esclerosis nodular y agotamiento linfocítico.[18]

Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

La frecuencia del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular en la población pediátrica oscila entre 5 y 10 % en diferentes estudios, con una frecuencia mayor en menores de 10 años que entre los 10 y 19 años.[16] El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular es más común en varones menores de 18 años.[19,20]

Las características del linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular son las siguientes:

• Los pacientes de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular por lo general presentan linfadenopatía periférica localizada, no voluminosa, que usualmente no afecta el mediastino.[19,20] Casi todos los pacientes son asintomáticos.
• El linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular se caracteriza por diferenciación de linaje B según los hallazgos moleculares e inmunofenotípicos y tiene las siguientes características distintivas:
  • Este tipo de linfoma tiene células grandes con núcleos multilobulados, conocidas como células en forma de palomitas de maíz. Estas células expresan antígenos de células B, como CD19, CD20, CD22 y CD79A, pero no expresan CD15, y, en algunos casos expresan CD30.[21]
  • Los oncogenes OCT2 y BOB1 se expresan en este tipo de linfoma; estos genes no se expresan en las células de pacientes con linfoma de Hodgkin clásico.[22]
  • Resulta problemático diferenciar el linfoma no Hodgkin de los subtipos difusos de linfoma de Hodgkin con células linfocíticas e histiocíticas situadas contra un fondo difuso de células T reactivas.[23]
  • Puede ser difícil distinguir el linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular de la transformación progresiva de centros germinales o del linfoma linfocítico B rico en linfocitos T.[24]
  • Las variantes histológicas e inmunofenotípicas (incluso la expresión de CD30 e inmunoglobulina D) inciden en la supervivencia sin complicaciones.[25]
• Los pacientes pediátricos (<20 años) tienen un mejor desenlace que los adultos, incluso cuando se ajusta con respecto a otros factores pronósticos.[20] La quimioterapia o la radioterapia surten efectos excelentes en la supervivencia sin progresión a largo plazo y la supervivencia general en pacientes de linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular; sin embargo, no se debe considerar solo la radioterapia para los pacientes prepúberes porque las dosis comprobadas científicamente, que son necesarias para controlar el tumor, conllevan deterioro osteomuscular. En la administración de radiación con quimioterapia, dosis de radiación más bajas son eficaces. Se notificaron recidivas tardías hasta 10 años después del tratamiento inicial.[26,27]; [28][Grado de comprobación: 2A]
• Las muertes de personas con linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular se deben con más frecuencia a complicaciones del tratamiento o la aparición de neoplasias subsiguientes (incluso linfoma no Hodgkin) que en enfermedad resistente al tratamiento, lo cual subraya la importancia del uso sensato de la quimioterapia y la radioterapia en la presentación inicial y después de la recidiva de la enfermedad.[26,27]

Bibliografía

1. Bräuninger A, Schmitz R, Bechtel D, et al.: Molecular biology of Hodgkin's and Reed/Sternberg cells in Hodgkin's lymphoma. Int J Cancer 118 (8): 1853-61, 2006. [PUBMED Abstract]
2. Mathas S: The pathogenesis of classical Hodgkin's lymphoma: a model for B-cell plasticity. Hematol Oncol Clin North Am 21 (5): 787-804, 2007. [PUBMED Abstract]
3. Re D, Küppers R, Diehl V: Molecular pathogenesis of Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 23 (26): 6379-86, 2005. [PUBMED Abstract]
4. Steidl C, Connors JM, Gascoyne RD: Molecular pathogenesis of Hodgkin's lymphoma: increasing evidence of the importance of the microenvironment. J Clin Oncol 29 (14): 1812-26, 2011. [PUBMED Abstract]
5. Diefenbach C, Steidl C: New strategies in Hodgkin lymphoma: better risk profiling and novel treatments. Clin Cancer Res 19 (11): 2797-803, 2013. [PUBMED Abstract]
6. Küppers R, Schwering I, Bräuninger A, et al.: Biology of Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 13 (Suppl 1): 11-8, 2002. [PUBMED Abstract]
7. Portlock CS, Donnelly GB, Qin J, et al.: Adverse prognostic significance of CD20 positive Reed-Sternberg cells in classical Hodgkin's disease. Br J Haematol 125 (6): 701-8, 2004. [PUBMED Abstract]
8. von Wasielewski R, Mengel M, Fischer R, et al.: Classical Hodgkin's disease. Clinical impact of the immunophenotype. Am J Pathol 151 (4): 1123-30, 1997. [PUBMED Abstract]
9. Tzankov A, Zimpfer A, Pehrs AC, et al.: Expression of B-cell markers in classical Hodgkin lymphoma: a tissue microarray analysis of 330 cases. Mod Pathol 16 (11): 1141-7, 2003. [PUBMED Abstract]
10. Skinnider BF, Mak TW: The role of cytokines in classical Hodgkin lymphoma. Blood 99 (12): 4283-97, 2002. [PUBMED Abstract]
11. Steidl C, Shah SP, Woolcock BW, et al.: MHC class II transactivator CIITA is a recurrent gene fusion partner in lymphoid cancers. Nature 471 (7338): 377-81, 2011. [PUBMED Abstract]
12. Green MR, Monti S, Rodig SJ, et al.: Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 116 (17): 3268-77, 2010. [PUBMED Abstract]
13. Pileri SA, Ascani S, Leoncini L, et al.: Hodgkin's lymphoma: the pathologist's viewpoint. J Clin Pathol 55 (3): 162-76, 2002. [PUBMED Abstract]
14. Harris NL: Hodgkin's lymphomas: classification, diagnosis, and grading. Semin Hematol 36 (3): 220-32, 1999. [PUBMED Abstract]
15. Anagnostopoulos I, Hansmann ML, Franssila K, et al.: European Task Force on Lymphoma project on lymphocyte predominance Hodgkin disease: histologic and immunohistologic analysis of submitted cases reveals 2 types of Hodgkin disease with a nodular growth pattern and abundant lymphocytes. Blood 96 (5): 1889-99, 2000. [PUBMED Abstract]
16. Bazzeh F, Rihani R, Howard S, et al.: Comparing adult and pediatric Hodgkin lymphoma in the Surveillance, Epidemiology and End Results Program, 1988-2005: an analysis of 21 734 cases. Leuk Lymphoma 51 (12): 2198-207, 2010. [PUBMED Abstract]
17. Cozen W, Li D, Best T, et al.: A genome-wide meta-analysis of nodular sclerosing Hodgkin lymphoma identifies risk loci at 6p21.32. Blood 119 (2): 469-75, 2012. [PUBMED Abstract]
18. Slack GW, Ferry JA, Hasserjian RP, et al.: Lymphocyte depleted Hodgkin lymphoma: an evaluation with immunophenotyping and genetic analysis. Leuk Lymphoma 50 (6): 937-43, 2009. [PUBMED Abstract]
19. Hall GW, Katzilakis N, Pinkerton CR, et al.: Outcome of children with nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma - a Children's Cancer and Leukaemia Group report. Br J Haematol 138 (6): 761-8, 2007. [PUBMED Abstract]
20. Gerber NK, Atoria CL, Elkin EB, et al.: Characteristics and outcomes of patients with nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma versus those with classical Hodgkin lymphoma: a population-based analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 92 (1): 76-83, 2015. [PUBMED Abstract]
21. Shankar A, Daw S: Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma in children and adolescents--a comprehensive review of biology, clinical course and treatment options. Br J Haematol 159 (3): 288-98, 2012. [PUBMED Abstract]
22. Stein H, Marafioti T, Foss HD, et al.: Down-regulation of BOB.1/OBF.1 and Oct2 in classical Hodgkin disease but not in lymphocyte predominant Hodgkin disease correlates with immunoglobulin transcription. Blood 97 (2): 496-501, 2001. [PUBMED Abstract]
23. Boudová L, Torlakovic E, Delabie J, et al.: Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma with nodules resembling T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma: differential diagnosis between nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma and T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma. Blood 102 (10): 3753-8, 2003. [PUBMED Abstract]
24. Kraus MD, Haley J: Lymphocyte predominance Hodgkin's disease: the use of bcl-6 and CD57 in diagnosis and differential diagnosis. Am J Surg Pathol 24 (8): 1068-78, 2000. [PUBMED Abstract]
25. Untanu RV, Back J, Appel B, et al.: Variant histology, IgD and CD30 expression in low-risk pediatric nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma: A report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 65 (1): , 2018. [PUBMED Abstract]
26. Chen RC, Chin MS, Ng AK, et al.: Early-stage, lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma: patient outcomes from a large, single-institution series with long follow-up. J Clin Oncol 28 (1): 136-41, 2010. [PUBMED Abstract]
27. Jackson C, Sirohi B, Cunningham D, et al.: Lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma--clinical features and treatment outcomes from a 30-year experience. Ann Oncol 21 (10): 2061-8, 2010. [PUBMED Abstract]
28. Appel BE, Chen L, Buxton AB, et al.: Minimal Treatment of Low-Risk, Pediatric Lymphocyte-Predominant Hodgkin Lymphoma: A Report From the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 34 (20): 2372-9, 2016. [PUBMED Abstract]