Los avances de la medicina en el campo de la genética, por ende de la herencia, están modificando el paisaje del conocimiento médico de las enfermedades. Este BLOG intenta informar acerca de los avances proveyendo orientación al enfermo y su familia así como información científica al profesional del equipo de salud de habla hispana.
lunes, 1 de julio de 2019
Tratamiento del tumor de Wilms y otros tumores renales (PDQ®) 1/3 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute
Información general sobre los tumores renales infantiles
Se han logrado mejoras notables en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Entre 1975 y 2010, la mortalidad por cáncer infantil disminuyó en más de 50 %.[1] En los niños menores de 15 años con tumor de Wilms, la tasa de supervivencia a 5 años ha aumentado de 74 a 88 % en el mismo período.[1] Los niños y los adolescentes sobrevivientes de cáncer necesitan un seguimiento minucioso, ya que los efectos secundarios del tratamiento del cáncer pueden persistir, o presentarse meses o años después de este. (Para obtener información específica sobre la incidencia, el tipo y la vigilancia de los efectos tardíos en los niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).
Smith MA, Altekruse SF, Adamson PC, et al.: Declining childhood and adolescent cancer mortality. Cancer 120 (16): 2497-506, 2014. [PUBMED Abstract]
Ahmed HU, Arya M, Levitt G, et al.: Part I: Primary malignant non-Wilms' renal tumours in children. Lancet Oncol 8 (8): 730-7, 2007. [PUBMED Abstract]
Ahmed HU, Arya M, Levitt G, et al.: Part II: Treatment of primary malignant non-Wilms' renal tumours in children. Lancet Oncol 8 (9): 842-8, 2007. [PUBMED Abstract]
Tumor de Wilms
Incidencia del tumor de Wilms
La incidencia del tumor de Wilms es de 7,1 casos por 1 millón de niños menores de 15 años. En los Estados Unidos, cada año se diagnostican aproximadamente 650 casos de tumor de Wilms. La incidencia es bastante más baja en los asiáticos.
La proporción hombre a mujer de casos unilaterales de tumor de Wilms es de 0,92:1,00, pero es de 0,60:1,00 para los casos bilaterales. La media de edad en el momento del diagnóstico es de 44 meses en casos de tumor de Wilms unilateral y de 31 meses en casos bilaterales.[1,2] Casi 10 % de los niños con tumor de Wilms padece de un síndrome de malformación congénita relacionado.[3]
Síndromes y otras afecciones relacionadas con el tumor de Wilms
El tumor de Wilms se suele presentar en niños que, por lo demás, son sanos y sin ninguna predisposición a padecer de cáncer; sin embargo, se ha notificado que aproximadamente 10 % de los niños con tumor de Wilms presenta una anomalía congénita.[3,4] En los pacientes con anomalías congénitas y tumor de Wilms, se notifican restos nefrogénicos en 60 % de los casos.[5] De 295 pacientes consecutivos con tumores de Wilms atendidos en el Institut Curie de París, 52 (17,6 %) presentaban anomalías o síndromes; 43 de ellos se consideraron graves y se comprobó mediante examen genético que 14 % presentaban síndromes de predisposición tumoral.[6]
Los niños con tumor de Wilms pueden presentar hemihiperplasia y anomalías relacionadas en el tracto urinario, incluso criptorquidia e hipospadias. Es posible que los niños tengan síndromes fenotípicos reconocibles, como sobrecrecimiento, aniridia, malformaciones genéticas y de otro tipo. Estos síndromes proporcionaron claves sobre el origen genético de la enfermedad. Los síndromes fenotípicos y otras afecciones se agruparon en categorías con sobrecrecimiento y sin sobrecrecimiento (consultar el Cuadro 1). Los síndromes y las afecciones con sobrecrecimiento son el resultado de un crecimiento somático prenatal y posnatal excesivo.[7,8]
Es importante reconocer que el riesgo absoluto de tumor de Wilms varía de acuerdo con la afección o anomalía prexistentes (por ejemplo, la mayoría de los pacientes con hemihipertrofia no padecerán de tumor de Wilms).
Cuadro 1. Síndromes y afecciones relacionadas con el tumor de Wilms
Síndrome o afección
Gen
Fenotipo de sobrecrecimiento
Fenotipo sin sobrecrecimiento
CLOVES = sobrecrecimiento lipomatoso congénito, defectos vasculares, nevos epidérmicos, y anomalías esqueléticas o vertebrales; WAGR = tumor de Wilms, aniridia, anomalía genitourinaria y retraso mental.
Síndrome de microdeleción 9q22.3
9q22.3
X
Síndrome de Beckwith-Wiedemann
WT2
X
Síndrome CLOVES
PIK3CA
X
Hemihiperplasia aislada
X
Síndrome de Perlman
DIS3L2
X
Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel
GPC3
X
Síndrome de Sotos
NSD1
X
Síndrome de Bloom
BLM
X
Síndrome de Denys-Drash
WT1
X
Tumor de Wilms familiar
FWT1
X
FWT2
Anemia de Fanconi con mutaciones bialélicas en BRCA2(FANCD1) o PALB2(FANCN)
BRCA2
X
PALB2
Síndrome de Frasier
WT1
X
Anomalías genitourinarias
WT1
X
Síndrome de Li-Fraumeni
TP53
X
CHEK2
Aniridia esporádica
WT1
X
Trisomía 18
X
Síndrome WAGR
WT1
X
Para obtener información sobre los genes relacionados con el tumor de Wilms, incluso WT1y WT2, consultar la sección de este sumario sobre Características genómicas del tumor de Wilms.
Causas sindrómicas del tumor de Wilms
A continuación se describen los síndromes relacionados con el gen WT1:
Síndrome WAGR. El síndrome WAGR se caracteriza por lo siguiente:
Tumor de Wilms.
Aniridia.
Anomalías Genitourinarias.
Retraso mental.
El conjunto de manifestaciones del síndrome WAGR se presenta en relación con una deleción intersticial en el cromosoma 11 (del(11p13)) (prevalencia de cerca de 0,4 % en los niños con tumor de Wilms).[9,10] La incidencia de tumor de Wilms bilateral en niños con síndrome WAGR es de casi 15 %.[11] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Características genómicas del tumor de Wilms).
Síndrome de Denys-Drash y síndrome de Frasier. Las anomalías genitourinarias, como hipospadias, criptorquidia unilateral y otras, se relacionan con mutaciones en WT1 (la prevalencia es de alrededor de 8 a 10 % en los niños con tumor de Wilms). Los niños con pseudohermafroditismo o enfermedad renal (glomerulonefritis o síndrome nefrótico) que presentan tumor de Wilms a veces padecen de síndrome de Denys-Drash o síndrome de Frasier (caracterizado por hermafroditismo masculino, amenorrea primaria, insuficiencia renal crónica y otras anomalías);[12] ambos síndromes se relacionan con mutaciones en el gen WT1.[13] En particular, las mutaciones de aminoácido de la línea germinal en el gen WT1 son responsables de la mayoría de los casos de tumor de Wilms que se presentan como parte del síndrome Denys-Drash.[14,15] El riesgo de tumor de Wilms es de casi 90 % en los niños con síndrome de Denys-Drash.[15]
A continuación se describen los síndromes relacionados con el gen WT2:
Síndrome de Beckwith-Wiedemann. El síndrome de Beckwith-Wiedemann es un síndrome de sobrecrecimiento que se caracteriza por un crecimiento asimétrico de una o más partes del cuerpo, macroglosia, onfalocele o hernia umbilical congénita, pliegues u hoyos en la piel cerca de las orejas, anomalías renales e hipoglucemia (en neonatos). También se caracteriza por la presentación de tumor de Wilms, rabdomiosarcoma y hepatoblastoma en los primeros 10 años de vida.
El síndrome de Beckwith-Wiedemann obedece a una alteración en la expresión de dos complejos génicos que participan en el control del crecimiento y avance del ciclo celular mediante la regulación de dos regiones independientes de control de impronta (ICR1 [denominada ICR telomérica] e ICR2 [denominada ICR centromérica]) en el cromosoma 11p15.5. Estas dos ICR se caracterizan por la metilación diferencial de los alelos maternos y paternos. En la patogénesis del síndrome de Beckwith-Wiedemann participan varios mecanismos moleculares que producen expresión desequilibrada de genes de impronta ubicados en los dos dominios mencionados. La predisposición tumoral se produce ante todo por el trastorno de la regulación del dominio telomérico de 11p15 (ICR1 con ganancia de metilación [ICR1-GoM] y disomía uniparental paterna [UPD]) más que en el dominio centromérico de 11p15 (ICR2 con pérdida de metilación [ICR2-LoM] y una mutación en CDKN1C).[16] En casi 15 % de los casos con fenotipos bien definidos no se detecta un defecto molecular.[17,18]
Los subtipos moleculares del síndrome predisponen a los pacientes a padecer de diferentes histotipos de tumor.[19-21]
Hay cuatro subtipos moleculares principales de síndrome de Beckwith-Wiedemann que se caracterizan por correlaciones específicas de genotipo-fenotipo, incluso de riesgo tumoral:
ICR1-GoM. La ICR1-GoM telomérica causa entre 5 y 10 % de los casos; esta alteración produce expresión bialélica del gen IGF2 (que por lo general se expresa solo a partir del alelo paterno) y disminuye la expresión del gen oncosupresor H19. La incidencia de tumor de Wilms es de 22,8 %.[22]
ICR2-LoM. La ICR2-LoM causa 50 % de los casos de síndrome de Beckwith-Wiedemann; esta alteración produce disminución en la expresión del genCDKN1C que por lo general se expresa solo a partir del cromosoma materno. La incidencia de tumor es muy baja (2,5 %).[22]
UPD. Se observa una expresión alterada de ambos complejos génicos de impronta en la UPD mosaica del cromosoma 11p15.5, que da cuenta de 20 a 25 % de los casos. La incidencia de tumor de Wilms es de 6,2 %, seguido de hepatoblastoma (4,7 %) y carcinoma suprarrenal (1,5 %).[22] Las anomalías cromosómicas que afectan la región 11p15 causan menos de 1 % de los casos de síndrome de Beckwith-Wiedemann.
Mutación en CDKN1C. Las mutaciones heredadas por línea materna que producen pérdida de la función de CDKN1C dan cuenta de casi 5 % de los casos. Este tipo se vincula con una incidencia de neuroblastoma de 4,3 %.[22]
La prevalencia de síndrome de Beckwith-Wiedemann es de alrededor de 1 % en los niños con tumor de Wilms.[23-26] Cerca de 10 % de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann padecerán de tumor Wilms.[16] Los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann y hemihiperplasia tienen cuatro veces más riesgo tumoral que los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann sin hemihiperplasia.[27] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Características genómicas del tumor de Wilms).
A continuación se describen otras causas sindrómicas de tumor de Wilms:
Síndrome de Perlman. El síndrome de Perlman (un síndrome congénito de sobrecrecimiento poco frecuente de herencia autosómica recesiva) se caracteriza por gigantismo fetal, displasia renal, nefroblastomatosis, hipertrofia de las células de los islotes, anomalías congénitas múltiples y retraso mental. Los sobrevivientes tienen un riesgo alto de presentar tumor de Wilms (75 %).[28]
Las mutaciones inactivadoras de la línea germinal en DIS3L2 en el cromosoma 2q37 se relacionan con el síndrome de Perlman. Los datos preliminares indican que DIS3L2desempeña una función en el desarrollo renal normal y en un subgrupo de casos esporádicos de tumor de Wilms.[29]
Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel. El síndrome de Simpson-Golabi-Behmel se caracteriza por macroglosia, macrosomía, anomalías renales y esqueléticas, y mayor riesgo de cánceres embrionarios.
El síndrome es causado por mutaciones o deleciones en los genes de glipicano GPC3 yGPC4; se cree que estas anomalías genéticas aumentan el riesgo de tumor de Wilms (8 %).[30]
Síndrome CLOVES. Este síndrome presenta las siguientes características:
Este síndrome resulta de mutaciones somáticas poscigóticas en PIK3CA que afecta partes del cuerpo grandes o pequeñas en los niños.[31]
Síndrome de Sotos. El síndrome de Sotos se caracteriza por gigantismo cerebral y dificultades de aprendizaje que oscilan de leves a graves. Este síndrome se relaciona con problemas de comportamiento, anomalías cardíacas congénitas, ictericia neonatal, anomalías renales (como tumor de Wilms), escoliosis y crisis convulsivas.
Las mutaciones en el gen NSD1 son las únicas de las que se sabe que causan el síndrome de Sotos.[32]
Síndrome de microdeleción de 9q22.3. El síndrome de microdeleción de 9q22.3 se caracteriza por anomalías craneofaciales, craneosinostosis metópica, hidrocefalia, macrosomía y dificultades de aprendizaje.
Tres pacientes padecieron de tumor de Wilms además de una microdeleción constitucional de 9q22.3 y síndrome dismórfico o de sobrecrecimiento. Aunque el tamaño de las deleciones fue variable, todas afectaron el gen PTCH1.[33]
Síndrome de Bloom. El síndrome de Bloom se caracteriza por estatura baja y más delgadez que otros parientes, cambios en la sensibilidad de la piel al sol y un riesgo más alto de tumor de Wilms.
Las mutaciones en el gen BLM son las únicas de las que se sabe que producen el síndrome de Bloom.[34]
Síndrome de Li-Fraumeni. El síndrome de Li-Fraumeni es un trastorno poco frecuente que aumenta mucho el riesgo de varios tipos de cáncer, particularmente en niños y adultos jóvenes. Los cánceres que con mayor frecuencia se relacionan con el síndrome de Li-Fraumeni son el cáncer de mama, el osteosarcoma, el sarcoma de tejido blando, los tumores encefálicos, la leucemia, el carcinoma de la corteza suprarrenal y el tumor de Wilms.
La mutación en el gen TP53 está presente en la mayoría de las familias con síndrome de Li-Fraumeni. La mutación en el gen CHEK2 también es una causa conocida del síndrome de Li-Fraumeni.[35]
Síndrome de Alagille. El síndrome de Alagille incluye cardiopatía congénita, dismorfología facial, y anormalidades vertebrales, oculares y renales. Se informó de dos casos de tumor de Wilms en dos pacientes con mutaciones reconocidas.[36]
Síndrome de Bohring-Opitz. El síndrome de Bohring-Opitz es una afección genética poco frecuente caracterizada por rasgos faciales característicos, microcefalia variable, hipertricosis, nevo flámeo, miopía grave, postura extraña, discapacidad intelectual grave y problemas de alimentación.
El síndrome se relaciona con mutaciones en ASXL1 y se calcula que la incidencia de tumor de Wilms es de 7 %.[37]
Causas no sindrómicas del tumor de Wilms
Las causas no sindrómicas del tumor de Wilms son las siguientes:
Tumor de Wilms familiar. A pesar del número de genes que parecen participar en la formación del tumor de Wilms, el tumor de Wilms familiar es poco frecuente; aproximadamente 2 % de los pacientes tiene antecedentes familiares de tumor de Wilms. Los hermanos de los niños con tumor de Wilms tienen una probabilidad menor de 1 % de presentar este tipo de tumor.[38-40] El riesgo de tumor de Wilms en los descendientes de personas con tumores unilaterales (esporádicos) es menor de 2 %.[41]
Se localizaron dos genes del tumor de Wilms familiar en FWT1 (17q12-q21) y FWT2(19q13.4).[42-44] En ocasiones, las familias con tumor de Wilms tienen una mutación de la línea germinal en WT1. La mayoría de los miembros de estas familias, pero no todos, presentan malformaciones en el aparato genitourinario.[45,46]
Se encontraron mutaciones inactivadoras en CTR9 en 3 de 35 familias con tumor de Wilms. El gen CTR9 se ubica en 11p15.3 y es un componente fundamental del complejo del factor relacionado con la polimerasa 1 (PAF1), que tiene funciones múltiples en la regulación de la ARN-polimerasa II y en la elongación transcripcional, y participa en la organogénesis embrionaria.[47]
Aniridia esporádica. La aniridia esporádica puede originarse en deleciones pequeñas en la línea germinal de una copia del gen PAX6, que incluye parte o la totalidad del gen WT1 adyacente, pero que no producen anomalías genitourinarias ni retraso (es decir, sin síndrome WAGR obvio). En consecuencia, muchos pacientes con aniridia esporádica presentan tumor de Wilms y cumplen los requisitos para someterse a exámenes de detección. El riesgo relativo de un tumor de Wilms en caso de aniridia esporádica es 67 veces más alto.[48] Casi la mitad de las personas con aniridia esporádica y deleciones en PAX6 y WT1 presenta tumor de Wilms.[49]
Anomalías constitucionales de 11p15. Se encontraron anomalías constitucionales de 11p15 en 13 de 437 personas (3 %) con tumor de Wilms esporádico sin manifestaciones de trastornos del crecimiento, entre estos, 12 % de casos bilaterales. Todas fueron anomalías nuevas, excepto una microdeleción nueva en un niño cuya madre no estaba afectada. Esto indica que se debe considerar el análisis constitucional de 11p15 en todas las personas con tumor de Wilms.[50]
Hemihiperplasia aislada. La hemihiperplasia es un sobrecrecimiento asimétrico de una o más partes del cuerpo, y se relaciona con el tumor de Wilms. También se relaciona con otros síndromes de predisposición, como el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Es posible que los signos clínicos no sean muy evidentes y, a veces, se observa la hemihiperplasia después del diagnóstico de un tumor.
La incidencia general de tumores de Wilms fue de 5,9 % en un estudio de 168 pacientes con hemihiperplasia aislada, aunque es posible que un sesgo de identificación afectara este resultado.[51] La prevalencia es de alrededor de 2,5 % en los niños con tumor de Wilms.[23,51]
Anemia de Fanconi con mutaciones bialélicas en BRCA2 (FANCD1) o PALB2 (FANCN).Los genes BRCA2 y PALB2 desempeñan una función central en la reparación de la recombinación homóloga del ADN. Las mutaciones bialélicas, ya sea en BRCA2 o PALB2, producen la anemia de Fanconi y mayor riesgo de cánceres infantiles seleccionados, incluso de tumor de Wilms.[53-55]
Características genómicas del tumor de Wilms
Los tumores de Wilms, de manera similar a otras neoplasias embrionarias infantiles, se suelen presentar después de un número pequeño de anomalías genéticas. En un estudio, se observó lo siguiente:[56]
Los tumores de Wilms se suelen presentar como consecuencia de más de un episodio genético.
Los tumores de Wilms exhiben diferencias en los patrones de expresión génica y de metilación con anomalías genéticas diferentes.
Los tumores de Wilms tienen un gran número de genes oncoiniciadores que, en su mayoría, están mutados en menos de 5 % de los tumores de Wilms.
Los tumores de Wilms exhiben mutaciones recurrentes en genes con funciones comunes; la mayoría de ellos participan en el desarrollo renal temprano o en la regulación epigenética (por ejemplo, modificaciones de la cromatina, elongación de la transcripción y miARN).
Cerca de un tercio de los casos de tumor de Wilms tiene mutaciones en WT1, CTNNB1 o WTX.[57,58] Otro subgrupo de casos de tumor de Wilms derivan de mutaciones en los genes procesadores del miARN (GP de miARN), como DROSHA, DGCR8, DICER1 y XPO5.[59-62] Otros genes fundamentales para el desarrollo renal temprano que presentan mutaciones recurrentes en el tumor de Wilms son: SIX1 y SIX2 (factores de transcripción que cumplen funciones importantes en el desarrollo renal temprano),[59,60] EP300, CREBBP y MYCN.[56] Al parecer, entre 30 y 50 % de las mutaciones en los tumores de Wilms se encuentran en el proceso de elongación transcripcional durante el desarrollo renal e incluyen los genes MLLT1, BCOR, MAP3K4, BRD7 y HDAC4.[56] El tumor de Wilms anaplásico se caracteriza por tener mutaciones en TP53.
Se observan tasas altas de tumor de Wilms en una variedad de trastornos genéticos, como el síndrome WAGR (tumor de Wilms, aniridia, anormalidades genitourinarias y retraso mental), el síndrome de Beckwith-Wiedemann, la hemihipertrofia, el síndrome de Denys-Drash y el síndrome de Perlman.[63] Se observaron otras causas genéticas en casos de tumor de Wilms familiar, como las mutaciones de la línea germinal en REST y CTR9.[47,64]
A continuación, se resumen las características genómicas y genéticas del tumor de Wilms.
Gen WT1
El gen WT1 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13). El WT1 es un factor de transcripción que es necesario para el desarrollo genitourinario normal y es fundamental para la diferenciación del blastema renal.[65] En 10 a 20 % de los casos de tumor de Wilms esporádico se observan mutaciones en WT1.[57,65,66]
El tumor de Wilms con mutación en WT1 se caracteriza por lo siguiente:
Signos frecuentes de activación de la vía WNT por mutaciones activadoras en el gen CTNNB1.[66-68]
Frecuentemente se observa la pérdida de heterocigosis (PDH) en 11p15, debido a que la disomía monoparental paterna en el cromosoma 11 representa un mecanismo común mediante el que se pierde el alelo normal de WT1 remanente.[66,69]
Los restos nefrógenos son focos benignos de células renales embrionarias que persisten de manera anormal en el periodo posnatal. Se encuentran restos nefrógenos intralobulares en casi 20 % de los casos de tumor de Wilms. Estos restos se observan con una frecuencia más alta en los casos de síndromes genéticos con mutaciones en WT1, como los síndromes WAGR y de Denys-Drash.[70] También se observan restos nefrógenos intralobulares en casos con mutaciones esporádicas en WT1 y MLLT1.[71,72]
Las mutaciones de la línea germinal en WT1 son infrecuentes (2–4 %) en el tumor de Wilms que no está relacionado con un síndrome.[46,73]
En un estudio de 56 pacientes que no recibieron quimioterapia, las mutaciones en WT1y la pérdida de heterocigosis de 11p15 se relacionaron con recidiva en pacientes con tumores de Wilms de riesgo muy bajo.[74] Es necesario validar estos hallazgos con el fin de proporcionar biomarcadores para estratificar a los pacientes en el futuro.
Las mutaciones de la línea germinal en WT1 son más comunes en los niños con tumor de Wilms y uno de los síndromes siguientes:
Síndrome WAGR, síndrome de Denys-Drash [15] o síndrome de Frasier.[12]
Anomalías genitourinarias, incluso hipospadias y criptorquidia.
Tumor de Wilms bilateral.
Tumor de Wilms unilateral con restos nefrógenos en el riñón contralateral.
Diferenciación estromal y rabdomiomatosa.
Afecciones sindrómicas con mutaciones de la línea germinal en WT1, como el síndrome WAGR, el síndrome de Denys-Drash [15] y el síndrome de Frasier.[12]
Síndrome WAGR. Los niños con síndrome WAGR tienen un riesgo elevado (cerca de 50 %) de presentar tumor de Wilms.[3] El síndrome WAGR resulta de deleciones en el cromosoma 11p13, que contiene un conjunto de genes continuos; incluso los genes WT1 y PAX6.
Las mutaciones inactivadoras o las deleciones en el gen PAX6 producen aniridia, mientras que la deleción de WT1 produce un aumento de riesgo de tumor de Wilms. La aniridia esporádica sin deleción de WT1 no se relaciona con aumento del riesgo de tumor de Wilms. En consecuencia, los niños con aniridia familiar, que generalmente se presenta durante muchas generaciones, y sin anomalías renales, tienen un gen WT1normal y no tienen un aumento de riesgo de tumor de Wilms.[23,75]
El tumor de Wilms en niños con síndrome WAGR se caracteriza por un exceso de enfermedad bilateral y restos nefrógenos intralobulares relacionados con tumores de características histológicas favorables (HF) de tipo celular mixto, y se diagnostica a una edad temprana.[11] El retraso mental en el síndrome WAGR puede ser secundario a la deleción de otros genes, como SLC1A2 o BDNF.[50]
Las mutaciones puntuales de la línea germinal en WT1 producen síndromes genéticos que se caracterizan por nefropatía, trastorno del desarrollo sexual 46XY y riesgos variables de tumor de Wilms.[76,77]
Síndromes de Denys-Drash y de Frasier. El síndrome de Denys-Drash se caracteriza por un síndrome nefrótico causado por esclerosis mesangial difusa, pseudohermafroditismo XY y aumento de riesgo de tumor de Wilms (>90 %). El síndrome de Frasier se caracteriza por nefropatía progresiva causada por glomeruloesclerosis segmentaria focal, gonadoblastoma y pseudohermafroditismo XY.
En el síndrome de Denys-Drash las mutaciones en WT1 por lo general son mutaciones de un aminoácido en los exones 8 y 9, que codifican la región de unión del ADN del WT1.[15] Por el contrario, en el síndrome de Frasier las mutaciones en WT1 típicamente ocurren en el intrón 9 en el sitio KTS, ellas afectan otro empalme, y por lo tanto, evitan la producción de la isoforma WT1 +KTS, que usualmente es más abundante.[78]
En los estudios en los que se evalúan las correlaciones genotípicas o fenotípicas de las mutaciones en WT1, se observó que el riesgo de tumor de Wilms es el más alto por mutaciones interruptoras (14 de 17 casos, 82 %) y más bajo por mutaciones de aminoácido (27 de 67 casos, 42 %). El riesgo es el más bajo por las mutaciones del sitio de empalme en KTS (1 de 27 casos, 4 %).[76,77] El tumor de Wilms bilateral fue más común en los casos con mutaciones interruptoras en WT1 (9 de 14 casos) que en los casos con mutaciones de aminoácido en WT1 (3 de 27 casos).[76,77] En estos estudios genómicos se corroboran los cálculos previos de riesgo elevado de tumor de Wilms en niños con síndrome de Denys-Drash y de riesgo bajo de tumor de Wilms en niños con síndrome de Frasier.
Los efectos tardíos relacionados con el síndrome WAGR y el tumor de Wilms son los siguientes:
Los niños con síndrome WAGR y otras mutaciones de la línea germinal en WT1 se someten a vigilancia durante toda la vida porque tienen un riesgo alto de padecer de hipertensión, nefropatía e insuficiencia renal.[79]
Los pacientes con tumor Wilms y aniridia, sin anomalías genitourinarias, tienen un riesgo más bajo, pero se someten a vigilancia de nefropatía o insuficiencia renal.[80]
Los niños con tumor de Wilms y cualquier anomalía genitourinaria también tienen un riesgo alto de insuficiencia renal tardía y se someten a vigilancia. Las características relacionadas con mutaciones de línea germinal en WT1 que aumentan el riesgo de padecer de insuficiencia renal son las siguientes:[79]
Características histológicas de predominio estromal.
CTNNB1 es el gen mutado con más frecuencia en el tumor de Wilms; se notifica en 15 % de los pacientes con este tumor.[56,58,66,68,81] Estas mutaciones en CTNNB1 activan la vía WNT, que cumple una función destacada en el desarrollo renal.[82] Las mutaciones en CTNNB1 por lo común se presentan junto con mutaciones en WT1, y la mayoría de los casos de tumor de Wilms que tienen mutaciones en WT1 simultáneamente presentan mutaciones en CTNNB1.[66,68,81] La activación de la catenina β en presencia de una proteína WT1 intacta no parece ser suficiente para promover la oncogénesis, porque las mutaciones en CTNNB1 son poco frecuentes en ausencia de una mutación en WT1 o WTX, excepto cuando se relacionan con una mutación en MLLT1.[58,83] Las mutaciones en CTNNB1 parecen ser episodios tardíos en el curso de la formación del tumor de Wilms porque se encuentran en los tumores, pero no en los restos nefrógenos.[71]
Gen WTX en el cromosoma X
El gen WTX, que también se llama AMER1, está ubicado en el cromosoma X en Xq11.1; dicho gen está alterado en 15 a 20 % de los casos de tumor de Wilms.[57,58,66,84,85] Las mutaciones de la línea germinal en WTX producen una displasia ósea esclerosante vinculada con el cromosoma X: la osteopatía estriada congénita con esclerosis craneal (MIM300373Notificación de salida).[86] Las personas con osteopatía estriada congénita no están predispuestas a presentar tumores, a pesar de tener mutaciones de la línea germinal en WTX.[86] Parece que la proteína WTX participa en la degradación de la catenina β y en la distribución intracelular de la proteína APC.[83,87] Las alteraciones más comunes en el gen WTX son las deleciones que afectan una parte del gen WTX o el gen completo; son menos comunes las mutaciones puntuales deletéreas.[57,66,84] La mayoría de los casos de tumor de Wilms con alteraciones en WTX presentan anormalidades epigenéticas en 11p15.[66]
Las alteraciones de WTX se distribuyen por igual entre hombres y mujeres; la inactivación de WTX no tiene un efecto aparente en el cuadro clínico o el pronóstico.[57]
Regiones agrupadas de impronta en el cromosoma 11p15 (WT2) y síndrome de Beckwith-Wiedemann
Otro locus de tumor de Wilms, el WT2, traza una región agrupada de impronta (ICR) en el cromosoma 11p15.5; cuando corresponde a una mutación de la línea germinal produce el síndrome de Beckwith-Wiedemann. Alrededor de 3 % de los niños con tumor de Wilms tiene cambios epigenéticos o genéticos de la línea germinal en el locus regulador del crecimiento 11p15.5, sin ninguna manifestación clínica de sobrecrecimiento. Del mismo modo que los niños con síndrome de Beckwith-Wiedemann, estos niños tienen una incidencia aumentada de tumor de Wilms bilateral o tumor de Wilms familiar.[50]
Casi 80 % de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann tienen una alteración molecular en el dominio 11p15.[88] Se han identificado varios mecanismos moleculares subyacentes al síndrome de Beckwith-Wiedemann. Algunas de estas anomalías son genéticas (mutaciones de la línea germinal del alelo materno de CDKN1C, isodisomía monoparental paterna de 11p15, o duplicación de parte del dominio 11p15), pero es más común que sean epigenéticas (pérdida de metilación del ICR2/KvDMR1 materno o ganancia de metilación del ICR1 materno).[50,89]
Hay varios genes propuestos en el locus de WT2 que componen dos dominios de impronta independientes, IGF2/H19 y KIP2/LIT1.[89] La pérdida de heterocigosis, que afecta de manera exclusiva el cromosoma materno, produce un aumento regulado de los genes paternos activos y silenciamiento de los genes maternos activos. También se ha observado frecuentemente un cambio o pérdida de la impronta para genes (cambio en el estado de metilación) en esta región, lo que produce las mismas anomalías funcionales.[50,88,89]
Se demostró una relación entre el epigenotipo y el fenotipo en el síndrome de Beckwith-Wiedemann, con una tasa diferente de cáncer en este síndrome de acuerdo con el tipo de alteración de la región 11p15.[90] El riesgo general de tumores en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann se calculó entre 5 y 10 %; el riesgo oscila entre 1 % (pérdida de impronta en ICR2) y 30 % (ganancia de metilación en ICR1 e isodisomía paterna en 11p15). Para los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann, el riesgo de presentar un tumor de Wilms es de 4,1 %. Se notificó la formación de tumor de Wilms en pacientes que solo tenían ganancia de metilación en ICR1, mientras que se notificaron otros tumores como el neuroblastoma o el hepatoblastoma en pacientes con isodisomía 11p15 paterna.[16,20,91] Para los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann, el riesgo relativo de presentar un hepatoblastoma es 2280 veces más alto que para la población general.[25]
La pérdida de impronta o metilación génica se encuentra con poca frecuencia en otros locus, lo que respalda la especificidad de la pérdida de la impronta en 11p15.5.[92] Resulta interesante que el tumor de Wilms en niños asiáticos no se relacione con restos nefrógenos ni con pérdida de impronta en IGF2.[93]
Casi un quinto de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann y tumor de Wilms exhibe enfermedad bilateral y también se observa enfermedad bilateral metacrónica.[23-25] En el National Wilms Tumor Study (NWTS) se notificó que la prevalencia del síndrome de Beckwith-Wiedemann es de cerca de 1 % en los niños con tumor de Wilms.[1,25]
Otras alteraciones génicas o cromosómicas
Otras alteraciones génicas y cromosómicas incluidas en la patogenia y las características biológicas del tumor de Wilms son las siguientes:
1q. La ganancia del cromosoma 1q se relaciona con un desenlace más precario y es el factor individual más poderoso para la predicción del desenlace. En presencia de una ganancia de 1q, ni las pérdidas de 1p y 16q son significativas.[94,95] La ganancia del cromosoma 1q es una de las anomalías citogenéticas más comunes en el tumor de Wilms y se observa en cerca de 30 % de los tumores.
En un análisis de tumores de Wilms con HF de 1114 pacientes del ensayo NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611), se encontró que 28 % de los tumores exhibían ganancia de 1q.[94]
La tasa de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 8 años fue de 77 % en los pacientes con ganancia de 1q y de 90 % en aquellos sin ganancia de 1q (P < 0,001). En cada estadio de enfermedad, la ganancia de 1q se relacionó con una SSC más corta.
La tasa de supervivencia general (SG) a 8 años fue de 88 % en quienes tenían ganancia de 1q y de 96 % en aquellos sin ganancia de 1q (P < 0,001). La SG fue significativamente más corta en los casos con enfermedad en estadio I (P < 0,0015) y estadio IV (P = 0,011).
16q y 1p. En los cromosomas 16q y 1p pueden residir más genes oncoinhibidores o facilitadores de la progresión tumoral, como lo muestra la pérdida de heterocigosis de estas regiones en 17 y 11 % de los casos de tumor de Wilms, respectivamente.[96]
En estudios grandes del NWTS, los pacientes con pérdida en estos locus específicos al tumor presentaron tasas de supervivencia sin recaída y SG significativamente más cortas. En el estudio actual del Children's Oncology Group (COG), se utiliza la pérdida combinada de 1p y 16q para seleccionar a pacientes de tumor de Wilms con HF y administrarles un tratamiento más intensivo. Sin embargo, en un estudio del Reino Unido de más de 400 pacientes, no se encontró ninguna relación significativa entre la deleción de 1p y un pronóstico adverso; pero un pronóstico adverso se relacionó con pérdida de heterocigosis de 16q.[97]
En un estudio italiano de 125 pacientes, se administró un tratamiento muy similar al del estudio del COG y se encontró un pronóstico significativamente más adverso en aquellos con deleciones de 1p, pero no de 16q.[98]
Estos resultados contradictorios parecen surgir de la mayor importancia pronóstica asignada a la ganancia de 1q descrita anteriormente. La importancia como marcadores independientes de pronóstico de la pérdida de heterocigosis de 16q y 1p desaparece cuando hay una ganancia de 1q. No obstante, cuando no hay ganancia de 1q, la pérdida de heterocigosis de 16q y 1p conserva su repercusión como factores de pronóstico adverso.[94] La pérdida de heterocigosis de 16q y 1p parece obedecer a fenómenos cromosómicos complejos que conducen a una pérdida de heterocigosis o ganancia de 1q. Al parecer, el cambio en 1q es el fenómeno genético oncógeno relevante.[99]
GP de miARN. Se observaron mutaciones de determinados GP de miARN en cerca de 20 % de los casos de tumor de Wilms y, según parece, perpetúan el estado del progenitor.[56,59-62] Los productos de estos genes dirigen la maduración de los miARN desde los transcritos iniciales hasta el miARN funcional citoplasmático (consultar la Figura 1).[100] El GP de miARN que más frecuentemente está mutado es el gen DROSHA, que sufre una mutación recurrente (E1147K) que afecta un residuo de enlace metálico en el dominio IIIb de la RNasa, y que representa cerca del 80 % de los tumores con mutaciones en DROSHA. Otros GP de miARN que se encuentran mutados en el tumor de Wilms son: DGCR8, DICER1, TARBP2, DIS3L2 y XPO5. Por lo general, estas mutaciones son mutuamente excluyentes, y parecen ser nocivas y alterar la expresión de los miARN oncosupresores. Un sesgo sexual llamativo se observó en las mutaciones en DGCR8 (ubicadas en el cromosoma 22q11): 38 de 43 casos (88 %) surgieron en niñas.[59,60]
Se observan mutaciones de la línea germinal de los GP de miARN en DICER1 y DIS3L2; las primeras mutaciones causan el síndrome DICER1 y las segundas mutaciones producen el síndrome de Perlman.
Por lo general, el síndrome DICER1 se produce por mutaciones interruptoras hereditarias en DICER1 y se forman tumores después de que se adquiere una mutación de aminoácido en un dominio del alelo restante de DICER1 (el dominio IIIb de la RNasa) responsable del procesamiento de los miARN derivados de los brazos 5p de los pre-miARN.[101] Los tumores relacionados con el síndrome DICER1 son el blastoma pleuropulmonar, el nefroma quístico, los tumores estromales de ovario y cordón espermático, el bocio multinodular y el rabdomiosarcoma embrionario.[101] El tumor de Wilms es una manifestación infrecuente del síndrome DICER1. En un estudio de tres familias con síndrome DICER1 que incluían niños con tumor de Wilms, se encontró que dos de los casos de este tumor exhibían la mutación secundaria típica en DICER1 en el dominio IIIb de la RNasa.[102] En otro estudio, se encontraron mutaciones en DICER1 en 2 de 48 familias con tumor de Wilms familiar.[103] En extensos estudios de secuenciación de cohortes de casos de tumor de Wilms también se observaron casos ocasionales de mutaciones en DICER1.[60,61]
SIX1 y SIX2. Los genes SIX1 y SIX2 codifican factores de transcripción sumamente homólogos que cumplen una función fundamental en el desarrollo renal temprano y que se expresan en el mesénquima metanéfrico en donde controlan la población mesenquimatosa progenitora. En el tumor de Wilms, la frecuencia de las mutaciones en SIX1 es 3 a 4 %, y la frecuencia de las mutaciones en SIX2 es de 1 a 3 %.[59,60] Prácticamente todas las mutaciones en SIX1 y SIX2 se ubican en el exón 1, lo que produce una mutación de glutamina a arginina en la posición 177. Las mutaciones en WT1, WTX y CTNNB1 son infrecuentes en los casos con mutaciones en SIX1/SIX2 o de los GP de miARN. Por el contrario, las mutaciones en SIX1/SIX2 y en los GP de miARN tienden a presentarse juntas.
MLLT1. Cerca de 4 % de los casos de tumor de Wilms tienen mutaciones en el altamente conservado dominio YEATS en MLLT1 (ENL), un gen involucrado en la elongación transcripcional producida por la ARN polimerasa II durante el desarrollo temprano.[72] Las proteínas MLLT1 mutadas exhiben una alteración en la unión a los extremos de la histona acetilada. Los pacientes con tumores que contienen mutaciones en MLLT1 y que están presentes desde edades tempranas tienen una prevalencia alta de restos nefrógenos intralobulares precursores, lo que sustenta un modelo en el que se presentan mutaciones activadoras en MLLT1 durante el desarrollo renal temprano que producen tumor de Wilms.
TP53 (gen oncoinhibidor). La mayor parte de los casos de tumor de Wilms anaplásico exhiben mutaciones en el gen oncoinhibidor TP53.[106-108] El gen TP53 puede ser útil como marcador de pronóstico desfavorable.[106,107]
En un estudio de 118 pacientes identificados en forma prospectiva con tumor de Wilms anaplásico difuso inscritos en el ensayo NWTS-5, se demostró que 57 pacientes (48 %) tenían mutaciones en TP53, 13 pacientes (11 %) tenían pérdida segmentaria del número de copias en TP53 sin mutación y 48 pacientes (41 %) carecían de ambas anomalías (TP53 de tipo natural [wtTP53]). Todas las mutaciones en TP53 se detectaron mediante secuenciación sola. Los pacientes con enfermedad en estadio III o estadio IV con wtTP53 tuvieron tasas de recaída y mortalidad significativamente más bajas que los pacientes con anomalías en TP53 (P = 0,00006 y P = 0,00007, respectivamente). No hubo un efecto del estado de TP53 en los pacientes con tumores en estadio I o estadio II. En un análisis minucioso de un subconjunto de 39 pacientes de tumor de Wilms anaplásico difuso, se observó que 7 pacientes (18 %) albergaban wtTP53. En estos tumores se demostraron pruebas de expresión génica de la activación de la vía p53. En una revisión retrospectiva patológica de wtTP53 se observó ausencia de anaplasia o volumen bajo de anaplasia en 6 de 7 tumores. Estos datos apoyan la función fundamental de la pérdida de TP53 en la presentación de anaplasia en el tumor de Wilms, así como su influencia clínica significativa en pacientes con enfermedad anaplásica residual después de la cirugía.[109]
FBXW7. Se identificó que el gen FBXW7, un componente de la ligasa de ubicuitina, presenta tasas bajas de mutaciones recurrentes en el tumor de Wilms. Las mutaciones en este gen se relacionaron con características histológicas tumorales de tipo epitelial.[110]
Síndrome de microdeleción de 9q22.3. Los pacientes con síndrome de microdeleción en 9q22.3 tienen riesgo elevado de presentar tumor de Wilms.[33,111] La región cromosómica con deleción de la línea germinal abarca el gen PTCH1, que presenta mutación en el síndrome de Gorlin (síndrome del carcinoma nevoide basocelular relacionado con el osteosarcoma). El síndrome de microdeleción en 9q22.3 se caracteriza por las manifestaciones clínicas del síndrome de Gorlin, así como por un retraso del desarrollo o discapacidad intelectual, craneosinostosis metópica, hidrocefalia obstructiva, macrosomía prenatal y posnatal, y convulsiones.[111] Se informó sobre cinco pacientes que presentaban tumor de Wilms en el marco de una microdeleción constitucional en 9q22.3.[33,112,113]
MYCN. Se observó una ganancia del número de copias de MYCN en cerca de 13 % de los casos de tumor de Wilms; esta fue más común en los casos anaplásicos (7 de 23 casos, 30 %) que en los casos sin anaplasia (11,2 %).[114] Se identificaron mutaciones activadoras en el codón 44 (p.P44L) en alrededor de 4 % de los casos de tumor de Wilms.[114] Se informó sobre ganancias en la línea germinal del número de copias de MYCN en casos de tumor de Wilms bilateral; también se observaron duplicaciones de la línea germinal en MYCN en un niño con nefroblastomatosis perinatal bilateral y antecedentes familiares de nefroblastoma.[115]
CTR9. En 4 de 36 árboles genealógicos de tumor de Wilms familiar se encontraron mutaciones inactivadoras de la línea germinal en CTR9.[47,116] El gen CTR9, ubicado en el cromosoma 11p15.3, es un componente clave del complejo del factor relacionado con la polimerasa tipo 1 (PAF1c), que tiene funciones múltiples en la regulación de la ARN polimerasa II y participa en la organogénesis embrionaria y la conservación de la pluripotencia de las células embrionarias.
REST. Se encontraron mutaciones de línea germinal inactivadoras en REST (codificador del factor de transcripción de silenciamiento RE1) en cuatro árboles genealógicos de tumor de Wilms familiar.[64] El REST es un represor de la transcripción que actúa en la diferenciación celular y el desarrollo embrionario. La mayoría de las mutaciones en REST se agrupan en la porción de REST que codifica el dominio de unión al ADN; en el análisis funcional se observó que esas mutaciones afectan la represión transcripcional de REST. Cuando se sometieron a detección de mutaciones en REST, 9 de 519 personas con tumor de Wilms sin antecedentes familiares de la enfermedad presentaban la mutación; algunos tenían padres que también la presentaban.[64] Estas observaciones permiten indicar que REST es un gen que predispone al tumor de Wilms y que se relaciona con cerca de 2 % de estos tumores.
En la Figura 2 se resume el panorama genómico de una cohorte de pacientes con tumor de Wilms seleccionados porque presentaron recidiva pese a tener HF.[72] Los 75 casos de tumor de Wilms con HF se agruparon en un análisis sin supervisión de la expresión génica; esto produjo seis conglomerados. De los tumores para los que se contaba con los datos de la expresión génica, 5 de 6 tumores tenían una mutación en MLLT1 y se ubicaron en el conglomerado 3, y 2 tumores presentaron simultáneamente mutaciones en CTNNB1. Este conglomerado también incluyó cuatro tumores con mutaciones o deleciones segmentarias pequeñas en WT1, que también tenían una mutación en CTNNB1 o una mutación o deleción segmentaria pequeña en WTX. También abarcó un número considerable de tumores que conservaban la impronta de 11p15 (entre estos, todos los tumores con mutaciones en MLLT1). Los casos con mutaciones en los GP de miARN estaban en el mismo conglomerado y eran mutuamente excluyentes en los casos con mutaciones en MLLT1 y WT1/WTX/CTNNB1.
Aproximadamente 5 a 10 % de las personas con tumor de Wilms presenta tumores bilaterales o multicéntricos. La prevalencia de compromiso bilateral es más alta en personas con síndromes de predisposición genética que en aquellos sin síndromes predisponentes; sin embargo, 85 % de las personas con síndrome WAGR o de Beckwith-Wiedemann presenta tumores unilaterales.[26,65]
Solo 16 % de las personas con tumor de Wilms bilateral tienen una mutación de la línea germinal en WT1 y solo 3 % tienen familiares afectados. El tumor de Wilms bilateral con mutaciones en WT1 se relaciona con una presentación temprana en pacientes pediátricos (10 vs. 39 meses de edad en aquellos sin mutación) y una frecuencia alta de mutaciones interruptoras en el exón 8 de WT1.[117] La presencia de enfermedad bilateral o multifocal indica que un paciente tiene una predisposición genética al tumor de Wilms.
Exámenes de detección para niños con predisposición al tumor de Wilms
Los niños con una predisposición mucho más alta a padecer de tumor de Wilms (por ejemplo, la mayoría de los niños con el síndrome de Beckwith-Wiedemann u otros síndromes de sobrecrecimiento, síndrome WAGR, síndrome de Denys-Drash, aniridia esporádica o hemihiperplasia aislada) generalmente se someten a exámenes de detección con ecografía cada 3 meses como mínimo hasta cumplir 8 años de edad.[75,118] Se pueden descubrir tumores de Wilms pequeños, asintomáticos y en estadio temprano, y es posible extirparlos mediante cirugía con preservación renal.[75]
Se han recomendado programas de exámenes de detección tumoral para cada síndrome de sobrecrecimiento. Estos programas se basaron en la edad publicada, la incidencia del tipo de tumor y las recomendaciones del American Association for Cancer Research (AACR) Childhood Cancer Predisposition Workshop de 2016. Aunque están apareciendo datos sobre diferentes riesgos de cáncer según subgrupos genéticos o epigenéticos para ciertos síndromes y las recomendaciones específicas de subgrupos se formularon en Europa, estas prácticas no se han adoptado en los Estados Unidos. El comité del taller AACR propuso un abordaje de detección uniforme para todos los síndromes relacionados con un riesgo mayor de 1 % de tumor de Wilms. También se recomiendan exámenes de detección adicionales del hepatoblastoma mediante la medición de la alfafetoproteína (AFP) sérica y la ultrasonografía para pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann, trisomía 18 y síndrome de Simpson-Golabi-Behmel.[118]
Síndrome de Beckwith-Wiedemann. Aproximadamente 8 % de los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann presentará una neoplasia maligna; la más frecuente es un tumor de Wilms o un hepatoblastoma, aunque también se presentan tumores suprarrenales.[22] El comité del taller AACR publicó directrices para la detección que incluyen el síndrome de Beckwith-Wiedemann.[118] El uso de exámenes de detección del hepatoblastoma o los tumores suprarrenales mediante ecografía abdominal y AFP sérica suele comenzar desde el nacimiento o cuando se diagnostica el síndrome hasta los 4 años de edad. Después de los 4 años, la mayoría de los hepatoblastomas ya se habrán presentado y es posible limitar las pruebas con imágenes a una ecografía renal, que es más rápida y no exige ayuno previo.[119] La administración de exámenes de detección para el tumor de Wilms suele continuar hasta los 7 años de edad. El examen físico realizado por un especialista (genetista u oncólogo pediátrico) se recomienda dos veces por año y se explica el motivo de seguir con la educación continua sobre las manifestaciones tumorales para reforzar así la justificación de la detección y el cumplimiento con el régimen de detección.[118]
Se dispone de directrices de seguimiento propuestas para la detección del tumor de Wilms en pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann sometidos a tipificación de subtipos moleculares. [22] (Para obtener más información sobre los subtipos moleculares, consultar la sección de este sumario sobre Características genómicas del tumor de Wilms). Los cuatro subtipos moleculares principales de síndrome de Beckwith-Wiedemann (ICR1-GoM, ICR2-LoM, UPD y mutación en CDKN1C) se caracterizan por correlaciones específicas de genotipo-fenotipo, incluso de riesgo tumoral.
A continuación se describen los exámenes de detección propuestos para los subtipos moleculares específicos del síndrome de Beckwith-Wiedemann:
Los pacientes con un defecto de la región ICR1 (ICR1-GoM y UPD) se deben someter a una ecografía abdominal cada 3 meses hasta los 8 a 10 años; se realiza una exploración clínica del abdomen y la masa muscular cada mes durante el primer año y luego se hacen ecografías a intervalos de 3 meses hasta los 6 años.
Se realiza una ecografía abdominal al momento del diagnóstico clínico o molecular en los pacientes con pérdida de la impronta en ICR2 (ICR2-LoM); solo los pacientes con visceromegalia o hemihiperplasia grave requieren seguimiento con ecografía. Se realiza una exploración clínica cada mes durante los primeros 2 años, seguidas de exploraciones clínicas cada 3 a 6 meses hasta los 6 años.
Los pacientes con una mutación en CDKN1C no tienen un aumento del riesgo de padecer de tumor de Wilms. No hay datos que sustenten el uso de exámenes de detección de rutina.
Hemihiperplasia. Los niños con hemihiperplasia también tienen riesgo de presentar tumores hepáticos, suprarrenales y tumor de Wilms (riesgo, 3–4 %). Se indican exámenes de detección con ecografía abdominal y alfafetoproteína sérica hasta los 4 años. Después de los 4 años, la mayoría de los hepatoblastomas ya se habrán presentado y las pruebas con imágenes se pueden limitar a una ecografía renal, que es más rápida y no exige ayuno previo.[118]
Aniridia esporádica. Los neonatos con aniridia esporádica se deberán someter a pruebas moleculares para analizar la deleción en PAX 6 y WT1. Si se observa una deleción en WT1, se deberá examinar al niño con ecografía cada 3 meses hasta los 8 años, e informar a los padres sobre la necesidad de identificar y tratar temprano un tumor de Wilms.[75,120,121]
Hijos de sobrevivientes de tumor de tumor Wilms bilateral. Aunque no se conoce el riesgo de tumor de Wilms en los hijos de sobrevivientes de tumor de Wilms bilateral, y es probable que el riesgo varíe según el gen que presentó la mutación, algunos expertos recomiendan someter a exámenes de detección a estos niños con ecografías en serie cada 3 meses hasta los 8 años.[63]
Síndrome de Bohring-Opitz. El síndrome de Bohring-Opitz es una afección genética poco frecuente relacionada con mutaciones en ASXL1. Se ha indicado someter a exámenes de detección con ecografía abdominal cada 3 a 4 meses en los primeros 8 años de vida porque estos pacientes tienen una incidencia de 7 % de un proceso neoplásico.[37]
Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel. Los varones afectados por el síndrome de Simpson-Golabi-Behmel que tienen mutaciones o deleciones en GPC3 presentan un riesgo de padecer de tumor Wilms cercano a 10 %. En los varones con síndrome de Simpson-Golabi-Behmel se recomienda el uso rutinario de exámenes de detección tumoral según de la edad, que incluyan ecografía abdominal, uroanálisis y marcadores bioquímicos, aunque no se ha determinado su beneficio real. Las mujeres portadoras no tienen un riesgo alto de tumor de Wilms y no necesitan seguimiento.[75]
Síndrome de Klippel-Trénaunay. El riesgo de tumor de Wilms en los niños con síndrome de Klippel-Trénaunay (un síndrome de sobrecrecimiento unilateral de un miembro) no fue diferente al de la población general cuando se evaluó mediante el análisis de la base de datos del NWTS. No se recomienda el seguimiento ecográfico de rutina.[122]
Síndrome de Perlman. El síndrome de Perlman es un síndrome infrecuente de sobrecrecimiento congénito que presenta un tipo de transmisión hereditaria autosómico recesivo. Se puede realizar un diagnóstico molecular para detectar la presencia de mutaciones inactivadoras en el gen DIS3L2 del cromosoma 2q37.1. Morirán 53 % de los niños en el período neonatal. Los riñones exhiben nefroblastomatosis en cerca de 75 % de los casos. Se recomienda que se ofrezca vigilancia regular a los pacientes que sobreviven después del período neonatal, del mismo modo que se le ofrece a los pacientes con síndrome de Beckwith-Wiedemann.[118]
Orientación genética
La frecuencia de las malformaciones observadas en los pacientes con tumor de Wilms enfatiza la necesidad de la orientación genética, las exploraciones moleculares y genéticas, y el seguimiento.
En un estudio francés,[6] se concluyó que los pacientes se deben derivar a orientación genética si presentan algo de lo siguiente:
Una anomalía importante como:
Manifestaciones de Beckwith-Wiedemann (macroglosia, macrosomía neonatal o posnatal, defectos en la pared abdominal o visceromegalia); o
Una afección como las siguientes:
Hemihiperplasia.
Síndrome de sobrecrecimiento.
Retraso mental.
Aniridia.
Esclerosis mesangial difusa.
Dos o más malformaciones menores, como:
Hernia inguinal o umbilical.
Hipospadias.
Anomalías renales.
Testículo ectópico.
Cuando no hay ninguna malformación o solo hay una leve, se indica un seguimiento oncológico simple.[6]
Después de la orientación genética, se debe considerar una búsqueda de mutaciones en WT1 en pacientes que presentan lo siguiente:
Tumor de Wilms bilateral.
Tumor de Wilms familiar.
Tumor de Wilms y edad menor de 6 meses.
Anomalía genitourinaria.
Relación con retraso mental.
Se debe considerar la búsqueda de una anomalía en 11p15 en pacientes que presentan algún síntoma de síndrome de Beckwith-Wiedemann, hemihiperplasia, o tumor de Wilms bilateral o familiar.
Características clínicas del Tumor de Wilms
El cuadro clínico inicial de la mayoría de los pacientes con tumor de Wilms incluye una masa abdominal asintomática percibida por un progenitor o el pediatra durante una consulta del niño sano. En los niños con síndromes de predisposición reconocidos, a veces se encuentran tumores renales durante los exámenes de detección periódicos.
Masa, hinchazón o dolor en el abdomen. La mayoría de los niños presentan una masa asintomática que se observa cuando se bañan o se visten. El dolor abdominal ocurre en 40 % de los niños.
Hematuria. En el cuadro clínico inicial hay hematuria macroscópica en aproximadamente 18 % de los niños con tumor de Wilms, y se encuentra hematuria microscópica en 24 % de los pacientes.[123]
Hipertensión. Alrededor de 25 % de los niños tiene hipertensión en el cuadro clínico inicial, que se debe a la activación del sistema de renina-angiotensina.
Hipercalcemia. Algunas veces, se observa hipercalcemia sintomática en el cuadro clínico inicial de los tumores rabdoides.
El 10 % de los casos tiene síntomas constitucionales como fiebre, anorexia y pérdida de peso.
Los niños con tumor de Wilms u otras neoplasias renales malignas también pueden acudir a una consulta médica cuando presentan lo siguiente:
Obstrucción vascular o metástasis, incluso síntomas pulmonares causados por metástasis pulmonar.
Dolor abdominal causado por metástasis hepática, vasos prominentes en la pared abdominal o varicocele producto de una obstrucción en la vena cava inferior.
Embolia pulmonar (poco frecuente).
Evaluación diagnóstica y estadificación del tumor de Wilms
Las pruebas y los procedimientos que se utilizan para diagnosticar y estadificar el tumor de Wilms y otros tumores renales infantiles son las siguientes:
Examen físico y antecedentes.
Recuento sanguíneo completo (RSC).
Pruebas del funcionamiento hepático.
Pruebas del funcionamiento renal.
Análisis de orina.
Imágenes abdominales.
Radiografía abdominal.
Ecografía abdominal. La ecografía abdominal a menudo se realiza antes de una exploración abdominal más definitiva con tomografía computarizada (TC) o imágenes por resonancia magnética (IRM) con contraste. Este procedimiento no es necesario después de que se realiza el estudio diagnóstico definitivo.
Casi 4 % de los pacientes con tumor de Wilms presentan compromiso de la vena cava inferior o de las aurículas, y 11 % tienen compromiso de la vena renal. La embolización de un trombo desde la vena cava hasta la arteria pulmonar es poco frecuente, pero puede causar la muerte; los trombos se deben identificar antes de la cirugía con el fin de prevenir la embolización y orientar el tratamiento. Las exploraciones con TC abdominal corroborarán el origen renal de la masa y permitirán determinar si el tumor es bilateral. En un informe del COG se observó que una TC permite identificar con exactitud los trombos cavo-auriculares, lo que evita la necesidad de una ecografía si ya se realizó una TC.[125]
En la revisión de niños con tumor de Wilms bilateral se demostró que la TC helicoidal pasa por alto tan solo 0,25 % de los tumores bilaterales, todos ellos tumores pequeños.[126]
Radiografía de tórax.
TC del tórax. Los sitios más comunes de metástasis de tumor de Wilms son los pulmones y el hígado. Cerca de 15 % de los pacientes presentarán metástasis pulmonares. Las TC ofrecen el método más sensible de detección de nódulos pulmonares metastásicos.
Tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG) combinada con TC (TEP-TC con 18F-FDG). El tumor de Wilms es ávido de 18F-FDG y las imágenes obtenidas mediante TEP-TC con 18F-FDG añaden información clínicamente aplicable a los métodos convencionales de imaginología; esto puede ser muy útil para los pacientes con enfermedad bilateral o quienes reciben quimioterapia preoperatoria. En una prueba con TEP-TC con 18F-FDG, se destacan las áreas del tumor y metástasis ávidas de FDG que se corresponden con la enfermedad activa confirmada por estudio histológico.[127]
Evaluación diagnóstica de la enfermedad de Von Willebrand. Alrededor de 1 a 8 % de los pacientes con tumor de Wilms tienen enfermedad de Von Willebrand, aunque muchos son asintomáticos. Los multímeros de Von Willebrand se unen al tumor de Wilms y reducen la concentración plasmática a cantidades bajas.[128] Algunos médicos recomiendan evaluar la enfermedad de Von Willebrand antes de la cirugía.
Biopsia o resección. En los niños con una masa renal que clínicamente parece ser un tumor de Wilms en estadio I o estadio II, no se realiza una biopsia para evitar que las células tumorales se diseminen durante el procedimiento. Una biopsia podría sobrestadificar al paciente hasta estadio III. En su lugar, se realiza una nefrectomía (en América del Norte) o se administra quimioterapia (en Europa). Por tal motivo, el diagnóstico patológico recién se determina cuando se examina el espécimen de la nefrectomía.
A veces, se indica una biopsia de una masa renal si su aspecto radiográfico es atípico para el tumor de Wilms y el paciente no se va a someter de inmediato a nefrectomía. Es posible usar el tejido de la biopsia de un tumor de Wilms inoperable obtenido antes de la quimioterapia para revisar las características histológicas y tomar las decisiones iniciales de tratamiento. El empleo de la biopsia para determinar las características histológicas de un tumor inoperable sigue siendo polémico porque a veces causa diseminación local del tumor.[129] Es importante reconocer que los datos de los ensayos NWTS-4 y NWTS-5 (COG-Q9401/NCT00002611) demostraron que, debido a la heterogeneidad histológica del tumor de Wilms, un número considerable de pacientes presenta histología desfavorable que se pasa por alto durante una biopsia inicial, pero que se revela en el momento de la cirugía definitiva después de la quimioterapia.
En ocasiones, se cambia el estadio y la atención inicial del paciente cuando se detecta una lesión renal contralateral en un niño con tumor de Wilms; ello denota una función del abordaje de preservación renal sin cirugía inicial. Es importante detectar las lesiones renales contralaterales en las imágenes iniciales porque ya no se recomienda la exploración intraquirúrgica sistemática del riñón contralateral de acuerdo con los resultados del estudio NWTS-4.[124,126] Si los estudios iniciales con imágenes indicaron una posible lesión en el riñón contralateral, este se explora formalmente para descartar un compromiso bilateral. Esta exploración se realiza antes de la nefrectomía para descartar un tumor de Wilms bilateral.
En los pacientes con tumores bilaterales, la biopsia también es objeto de controversia porque casi nunca se detecta anaplasia en el tumor de Wilms bilateral;[130] además, la incidencia de tumores bilaterales de un tipo diferente al de Wilms es muy baja. En el estudio AREN0534 (NCT00945009) del COG sobre tumor de Wilms bilateral y pacientes con tumor de Wilms unilateral predispuestos a presentar tumores bilaterales, que ya culminó, se trató de evitar la biopsia inicial y se exigió una biopsia solo después de 6 semanas de quimioterapia con 3 fármacos si se presentaba menos de 50 % de reducción del tamaño del tumor y este seguía siendo irresecable.
El muestreo de ganglios linfáticos es indispensable para estadificar localmente a todos los pacientes con tumor de Wilms.
Los niños con una masa renal se evalúan cuidadosamente para detectar signos de síndromes relacionados, como aniridia, retraso del desarrollo, hipospadias, criptorquidia, pseudohermafroditismo, sobrecrecimiento y hemihiperplasia. Casi 5 % de las masas renales que se creen son tumor de Wilms dadas sus características clínicas y radiológicas se diagnostican como otra afección.[131]
Para pacientes en los que se sospecha tumor de Wilms, se realizan otros estudios de estadificación preoperatoria con el fin de evaluar la extensión intravascular o la rotura del tumor de Wilms.[132]
Extensión intravascular del tumor de Wilms. La evaluación preoperatoria de la extensión intravascular del tumor de Wilms es fundamental para guiar el tratamiento. La presencia de trombos tumorales intravenosos en el lumen de la vena renal, la vena cava inferior y la aurícula derecha se notificó hasta en 11,3 % de pacientes con tumor de Wilms, y puede conducir a diferencias en su tratamiento.
En América del Norte, la estadificación local del tumor de Wilms se realiza mediante TC o IRM del abdomen y la pelvis. La TC realizada con contraste tiene sensibilidad y especificidad altas para la detección de trombos tumorales cavoauriculares en los casos de tumor de Wilms que pueden afectar el abordaje quirúrgico. Si bien se ha realizado la evaluación rutinaria con Doppler después de una TC, esta no es necesaria.[125] Se deben controlar los trombos tumorales grandes antes del abordaje quirúrgico de la masa renal, especialmente cuando se extienden por encima de la vena hepática, con el fin de evitar la embolización del tumor.
Rotura del tumor de Wilms. De acuerdo con un desempeño diagnóstico semejante, tanto la TC como la IRM son útiles para la estadificación inicial.[124] La ascitis fuera del fondo de saco es el factor que permite predecir mejor la rotura preoperatoria del tumor de Wilms, independientemente de la atenuación. En presencia de ascitis, la grasa atascada alrededor del tumor y la presencia de líquido retroperitoneal son factores muy importantes para predecir una rotura.[133]
Pronóstico y factores pronósticos del tumor de Wilms
El tumor de Wilms es una enfermedad curable en la mayoría de los niños afectados. Desde la década de 1980, la tasa de supervivencia a 5 años del tumor de Wilms con características histológicas favorables (HF) se ha mantenido de modo constante por encima de 90 %.[134] Este desenlace favorable se presentó a pesar de las reducciones en la duración del tratamiento, las dosis de radiación, la extensión de los campos irradiados y el porcentaje de pacientes que reciben radioterapia.[135]
El pronóstico de los pacientes con tumor de Wilms depende de los siguientes aspectos:[136-139]
Estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico.
Características moleculares del tumor, como ganancia de 1q y pérdida de heterocigosis de 1p y 16q. La ganancia de 1q es el factor más poderoso para predecir el desenlace y se relaciona con un desenlace adverso.[94-96]
Edad. Una edad más avanzada se relaciona con pronóstico adverso.[140]
Adolescentes y adultos con tumor de Wilms
El tumor de Wilms en pacientes mayores de 16 años es poco frecuente, con una tasa de incidencia de menos de 0,2 casos por 1 000 000 por año.[141] En Europa, la mediana de edad en el momento del diagnóstico de pacientes adultos con tumor de Wilms (definida como >15 años) es de 34 años; no obstante, se informó sobre pacientes mayores de 60 años.[141] El tumor de Wilms representa menos de 1 % de todos los tumores renales en adultos y es posible que sea un hallazgo inesperado después de una nefrectomía por un presunto carcinoma de células renales, que es el cáncer renal más común en adultos.
El desenlace en adultos es inferior al desenlace en los niños. En un análisis de pacientes de tumor de Wilms de la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), los adultos (n = 152) tuvieron una SG estadísticamente más precaria (69 vs. 88 %; P < 0,001) que los pacientes pediátricos (n = 2190).[142] Se notificaron mejores resultados en adultos cuando se tratan en ensayos pediátricos. El National Wilms Tumor Study (NWTS) Group notificó los desenlaces de pacientes adultos con tumor de Wilms obtenidos en los ensayos NWTS-1, -2 y -3. La tasa de SG a 3 años para los adultos en el ensayo NWTS-1 fue de 24 % (en comparación con 74 % en los niños) y mejoró hasta una tasa de SG a 5 años de 82,6 % en el ensayo NWTS-3, aunque el número de pacientes adultos tratados en cada ensayo fue de 31 o menos.[142-144] Los datos indican que muchos adultos con tumor de Wilms si se tratan de manera apropiada se puede esperar que se curen; en particular, si el tumor no se metastatizó o se resecó por completo. Es posible que el resultado inferior en los pacientes adultos sea el resultado de diferencias en las características biológicas del tumor de niños y adultos, un diagnóstico incorrecto, una estadificación inadecuada (por ejemplo, es más probable que se estadificara como enfermedad localizada o no se recibieran muestras de ganglios linfáticos), tratamiento insuficiente o cumplimiento precario con el tratamiento (por ejemplo, que no recibieran radioterapia), falta de familiaridad de los oncólogos y patólogos con el tumor de Wilms en adultos (que posiblemente conduzca a un diagnóstico erróneo y que se demore), demoras para iniciar el tratamiento apropiado adaptado al riesgo, así como carencia de protocolos de tratamiento específicos para pacientes adultos.
El resultado inferior en los pacientes de más edad no se explica completamente por un tratamiento insuficiente ni por no recibir tratamiento de acuerdo con el protocolo del tumor de Wilms infantil. En un estudio del Reino Unido en el que se analizó el desenlace de pacientes de 10 a 16 años (N = 50) registrados en los ensayos de tumor de Wilms U.K. Wilms Tumor 3 y International Society of Pediatric Oncology (SIOP) 2001, los pacientes de este grupo de edad tenían un porcentaje más alto de tumores anaplásicos difusos. La supervivencia general a 5 años fue de 63 % en los pacientes de 10 a 16 años (43 % para los tumores anaplásicos), que es significativamente más baja que el desenlace para los pacientes más jóvenes con tumor de Wilms con HF.[140] Sin embargo, entre 2003 y 2009, la supervivencia relativa a 5 años del SEER para el nefroblastoma no mostró diferencias entre los grupos etarios de menores de 1 año y de 10 a 14 años.[145]
En las siguientes recomendaciones de los comités de tumores renales de SIOP y COG, se fomenta un abordaje uniforme para mejorar el desenlace en adultos con tumor de Wilms.[146]
Consultar con un oncólogo pediatra con experiencia en el tratamiento del tumor de Wilms tan pronto como se sospeche un diagnóstico histológico.
Evitar la demora para comenzar con la quimioterapia. En condiciones ideales, la quimioterapia, y la radioterapia, si fuera necesaria, se debe iniciar el día 14 después de la nefrectomía, aunque la demora del inicio hasta el día 30 es aceptable.
Estar alerta a los efectos tóxicos de la vincristina (neurotoxicidad) y la dactinomicina (toxicidad hepática) en adultos.
Inscribir a los pacientes en ensayos clínicos de tumores renales pediátricos si hubiera estudios disponibles y los pacientes fueran aptos.
Hallazgos histológicos en el tumor de Wilms
Aunque la mayoría de los pacientes con un diagnóstico histológico de tumor de Wilms evolucionan bien con el tratamiento actual, aproximadamente 10 % de los pacientes tiene características histopatológicas que se relacionan con un pronóstico más adverso y, en algunos tipos, con una incidencia alta de recaída y muerte. El tumor de Wilms se divide en los siguientes grupos pronósticos sobre la base del tumor y las características histopatológicas renales:
Desde el punto de vista histológico, el tumor de Wilms imita el desarrollo de un riñón normal compuesto de tipos de células blastémicas, epiteliales (túbulos) y estromales. No todos los tumores son trifásicos; los patrones monofásicos a veces presentan dificultades para el diagnóstico.
Si bien se indicaron relaciones entre las características histológicas y el pronóstico o respuesta al tratamiento, ninguna de estas características alcanzó importancia estadística en los algoritmos de tratamiento de América del Norte, a excepción de la anaplasia y, por lo tanto, no influyen en la dirección del tratamiento inicial.[147]
Características histológicas anaplásicas
Las características histológicas anaplásicas representan aproximadamente 10 % de los casos de tumor de Wilms. La anaplasia es el factor histológico más importante para predecir la respuesta y la supervivencia de los pacientes con tumor de Wilms. Los tumores que se presentan en pacientes de más edad (10 a 16 años) tienen una incidencia más alta de características histológicas anaplásicas.[140] En el caso de los tumores bilaterales, se notificó que 12 a 14 % tienen anaplasia en un riñón.[148,149]
Los dos criterios histológicos siguientes deben estar presentes para confirmar el diagnóstico de anaplasia:
Presencia de figuras mitóticas polipoides multipolares con agrandamiento nuclear marcado.
Hipercromasia.
Los cambios en 17p que consisten en mutaciones en el gen TP53 se relacionaron con focos de características histológicas anaplásicas.[106] La anaplasia focal se define como la presencia de una o más regiones de anaplasia bien delimitadas en un tumor primario. Todos estos factores respaldan la hipótesis de que la anaplasia evoluciona como un episodio tardío de una subpoblación de células del tumor de Wilms que adquirieron más lesiones genómicas.[150] La anaplasia focal no confiere un pronóstico precario, mientras que la anaplasia difusa sí lo hace.[138,151,152]
La anaplasia se correlaciona mejor con la respuesta al tratamiento que con el grado de malignidad del tumor. Se relaciona más con un pronóstico adverso cuando se distribuye de manera difusa y cuando se identifica en estadios avanzados. Estos tumores son más resistentes a la quimioterapia tradicional que se usa en niños con tumor de Wilms de HF.[138]
Restos nefrogénicos
Los restos nefrogénicos son células precursoras embrionarias del riñón retenidas de forma anormal y organizadas en racimos. Se encuentran restos nefrogénicos en aproximadamente 1 % de las autopsias pediátricas no seleccionadas, 35 % de los riñones con tumor de Wilms unilateral y en cerca de 100 % de los riñones con tumor de Wilms bilateral.[153,154] Según parece, la quimioterapia preoperatoria no afecta la prevalencia general de los restos nefrogénicos. Se notificaron anomalías congénitas en 12 % de los pacientes con restos nefrogénicos, incluso en 9 % de los pacientes con tumor de Wilms unilateral y en 33 % de los pacientes con enfermedad bilateral.[5]
El término nefroblastomatosis se define como la presencia de restos nefrogénicos difusos o multifocales. Los restos nefrogénicos se subclasifican según la categoría del resto (restos nefrogénicos intralobulares o perilobulares), y la fase de crecimiento (restos nefrogénicos incipientes o inactivos, hiperplásicos, y en regresión o esclerosados). La nefroblastomatosis perilobular hiperplásica difusa es una categoría única de nefroblastomatosis en la que se forma una corteza gruesa alrededor de uno o ambos riñones y se considera una afección preneoplásica. La diferenciación entre un tumor de Wilms y unos restos nefrogénicos perilobulares hiperplásicos difusos puede ser problemática; es esencial examinar la unión entre la lesión y el parénquima renal adyacente. Las biopsias incisionales no tienen utilidad diagnóstica a menos que incluyan el borde entre la lesión y el parénquima renal normal.[155]
El tipo y porcentaje de restos nefrogénicos varían en pacientes con enfermedad unilateral o bilateral. Los pacientes con tumor de Wilms bilateral tienen una proporción más alta de restos perilobulares (52 %) que de restos intralobulares o combinados (32 %) y proporciones relativas más altas de restos que los pacientes con tumor unilateral (18 % perilobulares y 20 % intralobulares, o ambos).[79] Los restos nefrogénicos intralobulares se relacionan con tumor de Wilms de tipo estromal y una edad más temprana en el momento del diagnóstico.[5]
Se considera que los pacientes con cualquier tipo de resto nefrogénico en un riñón extirpado por nefroblastoma tienen un riesgo más alto de formación tumoral en el riñón restante. Este riesgo disminuye con la edad del paciente.[44]
Por lo general, la nefroblastomatosis bilateral perilobular hiperplásica difusa se trata con quimioterapia para disminuir el riesgo de que se presente tumor de Wilms; sin embargo, el riesgo de formación de un tumor de Wilms permanece alto. Los pacientes tratados con quimioterapia durante períodos prolongados siguen exhibiendo un riesgo alto de presentar un tumor de Wilms. Si estos pacientes presentan tumor de Wilms, su pronóstico es más precario que el de otros pacientes con tumor de Wilms bilateral, tal vez como resultado de la formación y selección de anaplasia en las células renales anormales que sobreviven.[155,156]
Los restos nefrogénicos extrarrenales se presentan con poca frecuencia y se pueden convertir en un tumor de Wilms extrarrenal.[157]
Información sobre los estadios del tumor de Wilms
El estadio se determina de acuerdo con los resultados de los estudios de imaginología, y de los hallazgos quirúrgicos y patológicos de la nefrectomía. El estadio es el mismo para los tumores con características HF o anaplásicas. Por lo tanto, la información sobre el estadio se caracteriza mediante un informe que contenga ambos criterios (por ejemplo, estadio II, HF, o estadio II, características histológicas anaplásicas).[147,158]
En un principio, el grupo NWTS formuló el sistema de estadificación que el COG utiliza en la actualidad. El sistema de estadificación vigente en América del Norte y la incidencia por estadio se describen a continuación.[147]
Estadio I
Para clasificar el tumor de Wilms en el estadio I (43 % de los pacientes), se deben satisfacer todos los criterios siguientes:
El tumor se limita al riñón y se resecó por completo.
La cápsula renal está intacta.
El tumor no se rompió ni se sometió a biopsia antes de la extracción.
No hay compromiso de los vasos del seno renal.
No hay prueba de tumor en los márgenes de la resección o más allá de estos.
Todas las muestras de ganglios linfáticos son negativas.
Para que un tumor cumpla con los requisitos de ciertos protocolos terapéuticos como el de estadio I de riesgo muy bajo, se deben examinar los ganglios linfáticos regionales al microscopio. Se recomienda con firmeza el muestreo de ganglios linfáticos en todos los pacientes, aunque no tengan ganglios linfáticos anormales, con el fin de obtener el estadio más exacto.
Estadio II
En el caso de un tumor de Wilms en estadio II (20 % de los pacientes), el tumor se reseca por completo y no hay prueba de tumor en los márgenes de resección o más allá de estos. El tumor se extiende más allá de los riñones como lo prueba cualquiera de los criterios siguientes:
Hay extensión regional del tumor (es decir, penetración de la cápsula renal o invasión extensa del tejido blando del seno renal, según se explica a continuación).
Hay células tumorales en los vasos sanguíneos del espécimen de nefrectomía fuera del parénquima renal, incluso aquellos del seno renal. Los márgenes están libres de tumor.
La extensión vascular del tumor solo se considera en estadio II si se extirpa en un bloque completo con el espécimen de nefrectomía.
Todas las muestras de ganglios linfáticos son negativas.
En la actualidad, el COG Renal Tumor Committee incluye en el estadio III la rotura o desbordamiento limitados al flanco, incluso por biopsia del tumor; sin embargo, los datos que respaldan este enfoque son objeto de polémica.[129,159]
Estadio III
En el estadio III del tumor de Wilms (21 % de los pacientes), se encuentra un tumor residual no hematógeno limitado al abdomen después de la cirugía. Se presenta cualquiera de las siguientes situaciones:
Los ganglios linfáticos del abdomen o la pelvis están comprometidos por el tumor. (El compromiso de los ganglios linfáticos en el tórax u otros sitios extrabdominales es un criterio del estadio IV).
El tumor penetró la superficie peritoneal.
Se encuentran implantes tumorales sobre la superficie peritoneal.
Queda tumor macroscópico o microscópico después de la cirugía (por ejemplo, se encuentran células tumorales en el margen de la resección quirúrgica en el examen microscópico).
El tumor no se puede resecar por completo por la infiltración local de estructuras vitales.
Se produce un derrame tumoral antes de la cirugía o durante esta.
Se realiza una biopsia antes de extirpar el tumor, independientemente del tipo: biopsia con aguja gruesa, biopsia abierta o biopsia por aspiración con aguja fina.
Se extirpa el tumor en más de una pieza (por ejemplo, se encuentran células tumorales en la glándula suprarrenal que se extirpa por separado; se extrae por separado del espécimen de nefrectomía un trombo tumoral dentro de la vena renal). La extensión del tumor primario en la vena cava hacia la vena cava torácica y el corazón se considera estadio III, más que estadio IV, aunque esté fuera del abdomen (incluso puede ser estadio II si se resecó por completo en bloque con el espécimen de nefrectomía).
Se informa que el compromiso de los ganglios linfáticos y la enfermedad residual microscópica son altamente pronósticos del desenlace en pacientes con tumor de Wilms en estadio III con HF.[160]
Estadio IV
En el tumor de Wilms en estadio IV (11 % de los pacientes), se encuentra una de las siguientes situaciones:
Metástasis ganglionares fuera de la región abdominopélvica.
La presencia de un tumor dentro de la glándula suprarrenal no se interpreta como metástasis y el estadio depende de los otros parámetros de estadificación presentes. De acuerdo con los criterios mencionados más arriba, se asigna un estadio local para el tumor primario, lo que determina el tratamiento local. Por ejemplo, un paciente puede presentar enfermedad en estadio IV, estadio local III.
Estadio V
En el estadio V del tumor de Wilms (5 % de los pacientes), se encuentra un compromiso bilateral por el tumor en el momento del diagnóstico. Se realizó un intento previo para estadificar cada lado según los criterios señalados anteriormente de acuerdo con el alcance local de la enfermedad. Las tasas de insuficiencia renal en estos pacientes se acercan a 15 % a los 15 años del tratamiento, aunque todavía no se aceptan los abordajes estándar para el tratamiento de preservación renal.[161]
Tratamiento del tumor de Wilms
Aspectos generales de las opciones de tratamiento del tumor de Wilms
Debido a la relativa escasa frecuencia de este tumor, se debe considerar que todos los pacientes con tumor de Wilms participen en un ensayo clínico. Para determinar y llevar a cabo el tratamiento óptimo, es necesario que su planificación y administración estén a cargo de un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer (cirujano pediatra o urólogo pediatra, radioncólogo pediatra y oncólogo pediatra) con experiencia en el tratamiento del tumor de Wilms en niños.
La mayoría de los estudios clínicos aleatorizados del tratamiento de niños con tumor de Wilms estuvieron a cargo de dos grandes grupos clínicos (COG Renal Tumor Committee [COG RTC] y SIOP). Las diferencias entre los dos grupos afectan la estadificación y la clasificación. Hay dos abordajes estándar para el tratamiento del tumor de Wilms: en los ECA del COG, se usa cirugía inmediata; en el SIOP, se usa quimioterapia preoperatoria como primer paso del tratamiento. En ambos grupos se usa quimioterapia posoperatoria, excepto para casos específicos que no reciben quimioterapia; en estadios avanzados, se usa la radioterapia como abordaje adaptado al riesgo.
COG RTC (incluye el NWTS Group anterior): el NWTS Group estableció el tratamiento estándar para el tumor de Wilms en América del Norte, que consiste en una nefrectomía inicial (cuando es factible) seguida de quimioterapia y, para algunos pacientes, radioterapia.[162-164] Este abordaje facilita un diagnóstico histológico temprano y exacto, la extracción de material biológico que no está afectado por el tratamiento y la recogida de información de estadificación, como la presencia de derrame tumoral o compromiso tumoral de ganglios linfáticos, antes de administrar quimioterapia.
SIOP: la SIOP es un consorcio europeo. En los ensayos de este consorcio se administra quimioterapia preoperatoria antes de la resección definitiva para los pacientes con tumores renales. Esto permite que haya menos roturas tumorales intraoperatorias y un estadio posoperatorio más bajo.[165] Cuando se compararon las características histológicas de los tumores de Wilms de pacientes sometidos de inmediato a cirugía con las características histológicas de quienes recibieron quimioterapia preoperatoria, se observó que la quimioterapia preoperatoria alteró de forma importante dichas características con menos tipos de características histológicas blastémicas y mixtas en los tumores. Además, hubo menos tumores en estadio III en el grupo de quimioterapia preoperatoria.[166]
Este sumario se concentra en los resultados y los estudios del NWTS (en la actualidad, COG RTC).
Las conclusiones principales del tratamiento y los estudios (NWTS-1, NWTS-2, NWTS-3, NWTS-4y NWTS-5) son las siguientes:
No es necesaria la radioterapia posoperatoria de rutina dirigida al flanco en niños con tumores en estadio I o II con HF cuando se administra quimioterapia combinada con vincristina y dactinomicina después de la nefrectomía.[164]
El pronóstico de los pacientes en estadio III con HF es mejor cuando el tratamiento incluye uno de los siguientes abordajes: a) dactinomicina, vincristina, doxorrubicina y 10,8 Gy de radioterapia dirigida al flanco; o b) dactinomicina, vincristina y 20 Gy de radioterapia dirigida al flanco. Se indica la radiación dirigida a todo el abdomen para la enfermedad intraperitoneal extensa o el derrame tumoral intraperitoneal generalizado y es posible que se administre un refuerzo para la enfermedad residual macroscópica.[164]
La adición de ciclofosfamida en la dosis del protocolo (10 mg/kg/d durante 3 días cada 6 semanas) a la combinación de vincristina, dactinomicina y doxorrubicina no mejora el pronóstico en los pacientes con tumores en estadio IV con HF.[164]
Una sola dosis de dactinomicina por ciclo (estadios I-II con HF, estadio I con características histológicas anaplásicas, estadio III con HF, estadios III-IV o estadios I-IV de sarcoma de células claras de riñón), es equivalente a los ciclos de dosis divididas, produce la misma SSC, logra una mayor intensidad de la dosis, y se relaciona con menos efectos tóxicos y gastos.[167]
Dieciocho semanas de tratamiento son suficientes para los pacientes en estadios I y II con HF, mientras que es posible tratar a los pacientes en estadios III y IV durante 6 meses en lugar de 15 meses.[135,162,167-169]
La ganancia de 1q se relaciona con una supervivencia más precaria en el tumor de Wilms unilateral con HF. Este es el factor independiente más potente para predecir el desenlace; cuando hay ganancia de 1q, no son importantes las pérdidas de 1p o 16q. Cuando no hay ganancia de 1q en el tumor de Wilms unilateral con HF, las pérdidas de 1p y 16q conservan parte de la importancia pronóstica y se relacionan con un riesgo más alto de recidiva.[94,96]
Cirugía
Los siguientes principios quirúrgicos también surgieron a partir de los ensayos del NWTS:
La función más importante del cirujano consiste en asegurar la extracción completa del tumor sin rotura y en evaluar el alcance de la enfermedad. El procedimiento preferido es la nefrectomía radical y la obtención de una muestra de ganglios linfáticos a través de una incisión transabdominal o toracicoabdominal.[170] No se realiza una incisión en el flanco porque proporciona una exposición limitada del riñón.
En los pacientes con tumores resecables no se realiza biopsia pre o intraoperatoria porque cualquiera de estas biopsias hace que el estadio del tumor sea más alto en el sistema de estadificación del COG vigente.[170]
No es necesaria la exploración de rutina del riñón contralateral si los estudios de imaginología técnicamente adecuados no indican un proceso bilateral. Si los estudios iniciales de imaginología indican compromiso bilateral del riñón, los abordajes de tratamiento deben facilitar la cirugía con preservación del riñón.[126]
Alrededor de 2 % de los casos de tumor de Wilms presenta compromiso ureteral. La presencia de hematuria macroscópica, un riñón no funcionante o hidronefrosis indican que es posible que el tumor se haya diseminado al uréter y se recomienda una cistoscopia. Se recomienda la resección en bloque para evitar un derrame tumoral.[171]
El cirujano tiene que estar consciente del riesgo de derrame intraoperatorio, sobre todo en pacientes con tumores grandes y del lado derecho, tal como se observó en una revisión de casos de derrame intraoperatorio en 1131 pacientes participantes en el estudio del COG AREN03B2 (NCT00898365).[172]
Se debe considerar la resección del tumor renal aunque sea evidente una enfermedad en estadio IV en las pruebas por imágenes (por ejemplo, metástasis pulmonares). El tratamiento del tumor de Wilms en estadio I o II con metástasis a distancia no requiere radioterapia local.
La cirugía con preservación del riñón continúa siendo polémica y no se recomienda, salvo en niños con lo siguiente:[173,174]; [175][Grado de comprobación: 3iiB]
Un riñón solo.
Predisposición a tumores bilaterales. Algunos de los niños con predisposición a tumores bilaterales y con tumores muy pequeños localizados mediante exámenes de detección con ecografía se pueden tomar en cuenta para una cirugía con preservación del tejido renal.[173]
Riñón en forma de herradura. El tumor de Wilms que se forma en un riñón en forma de herradura es poco frecuente y es importante un diagnóstico preoperatorio preciso para planificar el abordaje operatorio. En la mayoría de los casos, es posible una resección primaria. A menudo, los casos inoperables se pueden resecar luego de la quimioterapia.[176]
Tumor de Wilms en lactantes con síndromes de Denys-Drash o Frasier (para diferir la necesidad de diálisis).
La cirugía con preservación del riñón no parece ser factible para la mayoría de los pacientes en el momento del diagnóstico debido a la ubicación del tumor dentro del riñón, incluso en los pacientes con riesgo muy bajo.[177] En América del Norte, se considera que la cirugía para preservar el riñón (nefrectomía parcial) por un tumor de Wilms unilateral después de la administración de quimioterapia para reducir la masa tumoral está en etapa de investigación.[178,179]
Es adecuado el muestreo de los ganglios linfáticos hiliares y periaórticos, aunque estos parezcan normales.[170,180] Además, se debe tomar una muestra de toda cuenca de ganglio sospechoso. Los márgenes de resección, el tumor residual y toda cuenca de ganglio sospechoso se marcan con grapas de titanio.
El tumor de Wilms no suele invadir los órganos adyacentes; en consecuencia, la resección de órganos contiguos casi nunca se indica. Hay una mayor incidencia de complicaciones que se presentan en las resecciones más extensas que implican la remoción de más órganos más allá del diafragma y la glándula suprarrenal. Esto condujo a que, en los protocolos actuales del COG, se recomiende que estos pacientes se tomen en cuenta para una biopsia inicial, quimioterapia neoadyuvante y, luego, una segunda resección.[181] No se recomienda la resección primaria de las metástasis hepáticas.[182]
Quimioterapia
Se indica quimioterapia preoperatoria antes de la nefrectomía en las siguientes situaciones:[170,181,183-186]
Tumor de Wilms en un riñón solo.
Tumor de Wilms bilateral sincrónico.
Extensión de un trombo tumoral en la vena cava inferior por encima del nivel de las venas hepáticas. Casi 4 % de los pacientes con tumor de Wilms presentan compromiso de la vena cava inferior o de las aurículas y 11 % sufren de compromiso de la vena renal. La embolización de un trombo desde la vena cava hasta la arteria pulmonar es poco frecuente pero puede causar la muerte; los trombos se deben identificar antes de la cirugía con el fin de prevenir la embolización y orientar el tratamiento.[125]
Tumor que compromete estructuras contiguas donde, por lo tanto, la única forma de extirpar el tumor de riñón exige la extirpación de otras estructuras (por ejemplo, bazo, páncreas o colon, pero no la glándula suprarrenal).
Tumor de Wilms inoperable.
Compromiso pulmonar por metástasis pulmonares extensas.
Después de una biopsia se administra quimioterapia preoperatoria. La biopsia se puede realizar con un abordaje de flanco.[187-192] Es imprescindible obtener tejido adecuado para la evaluación histológica y los estudios moleculares exactos. La quimioterapia preoperatoria incluye doxorrubicina además de vincristina y dactinomicina, a menos que estén presentes características histológicas anaplásicas; en tales casos, la quimioterapia incluye tratamiento con un régimen I (consultar el Cuadro 2). Por lo general, la quimioterapia facilita la extirpación del tumor al disminuir su tamaño e irrigación sanguínea; también puede reducir la frecuencia de complicaciones quirúrgicas.[129,181,183,192-194]
Si bien en América del Norte se ha indicado la administración de quimioterapia preoperatoria en pacientes con pruebas de una rotura preoperatoria contenida para evitar un derrame intraoperatorio, esto es objeto de polémica.[195,196] Es difícil realizar el diagnóstico preoperatorio de una rotura retroperitoneal contenida observada en una TC, incluso para radiólogos pediatras expertos.[133]
Los recién nacidos y todos los lactantes menores de 12 meses que se tratarán con quimioterapia necesitan una reducción de 50 % de las dosis de quimioterapia administradas a niños mayores.[197] Las dosis para lactantes (menores de 12 meses) se calcularán por kilogramo de peso, no por superficie de área corporal. Esta reducción disminuye los efectos tóxicos que se notificaron en los niños de este grupo de edad que participaron en los estudio de NWTS, al mismo tiempo que se mantiene un resultado general excelente.[198]
Se deben supervisar con atención las pruebas del funcionamiento hepático de los niños con tumor de Wilms durante el ciclo inicial del tratamiento por los efectos tóxicos hepáticos (síndrome de obstrucción sinusoidal, llamado anteriormente enfermedad venoclusiva) notificados en estos pacientes.[199,200] No se debe administrar dactinomicina ni doxorrubicina durante la radioterapia. Los pacientes que presentan insuficiencia renal mientras se someten a tratamiento pueden continuar recibiendo quimioterapia con vincristina, dactinomicina y doxorrubicina. La vincristina y la doxorrubicina se pueden administrar en dosis completas; sin embargo, la dactinomicina se relaciona con neutropenia grave. Es posible que no sea necesario reducir las dosis de estos fármacos, pero se necesitan estudios farmacológicos y farmacocinéticos precisos mientras el paciente recibe tratamiento.[201,202]
Es necesaria la radioterapia posoperatoria dirigida al lecho tumoral cuando se realiza una biopsia o en el caso de un tumor localizado en estadio III.
En el Cuadro 2, se describen los regímenes quimioterapéuticos estándar utilizados para tratar el tumor de Wilms.
Cuadro 2. Regímenes estándar de quimioterapia para el tumor de Wilms
Vincristina, dactinomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido; luego, radioterapia
Tratamiento del tumor de Wilms en estadio I
El Cuadro 3 ofrece una visión general de las opciones de tratamiento estándar y de los datos de supervivencia del tumor de Wilms en estadio I, según los resultados publicados.
Cuadro 3. Descripción de las opciones de tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio Ia
Características histológicas
SSR o SSC a 4 años
SG a 4 años
Tratamiento (consultar el Cuadro 2 para las descripciones de regímenes quimioterapéuticos)
AD = anaplásica difusa; AF = anaplásica focal; HF = características histológicas favorables; SG = supervivencia general; SSC = supervivencia sin complicaciones; SSR = supervivencia sin recaída; XRT = radioterapia.
aFuentes: Grundy et al.,[96] Dome et al.,[138] Shamberger et al.[139] y Fernandez et al.[204]
bMenos de 5 pacientes sobrevivieron 4 años; en consecuencia, los resultados se deben interpretar con cautela.
HF <24 meses/peso tumoral <550 g
90 %
100 %
Cirugía con biopsia de ganglio linfático sola
HF >24 meses/peso tumoral >550 g
SSR 94 %
98 %
Nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos seguidos del régimen EE-4A
AF
68 %a
89 %
Nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos seguidos de régimen EE-4A y XRT
AD
SSC 68 %
79 % (n = 10)
Nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos seguidos de régimen EE-4A y XRT
En el ensayo AREN0532 (NCT00352534), el COG confirmó la hipótesis de que la nefrectomía solo es adecuada como terapia para pacientes menores de 2 años en el momento del diagnóstico con tumor de Wilms en estadio I e HF, con peso tumoral inferior a 550 g. En el ensayo NWTS-5, se investigó este abordaje en niños menores de 2 años en el momento del diagnóstico de tumor de Wilms en estadio I con HF y peso tumoral inferior a 550 g.
Datos probatorios (cirugía sola para niños menores de 2 años en el momento del diagnóstico con tumor de Wilms en estadio I e HF y peso tumoral <550 g):
El ensayo AREN0532 (NCT00352534) se diseñó para confirmar los hallazgos del NWTS-5 sobre la posibilidad de prescindir de la quimioterapia adyuvante en niños menores de 2 años en el momento del diagnóstico de tumor de Wilms en estadio I e HF, con peso tumoral inferior a 550 g. En este estudio se inscribió a 116 pacientes que reunieron los criterios de tumor de Wilms de riesgo muy bajo.[139,204,205]
Se observó recidiva en 12 pacientes.
La SSC a 4 años fue de 89,7 %, y la SG de 100 %.
El estado de metilación de 11p15 se relacionó con la recidiva (20 % de recidiva con pérdida de heterocigosis, 25 % de recidiva con pérdida de la impronta y 3,3 % de recidiva con retención normal de la impronta [P = 0,011]).
El riesgo de presentar tumor de Wilms metacrónico es muy bajo en los pacientes que tienen un tumor de Wilms de riesgo muy bajo y no exhiben indicios de un síndrome subyacente.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Tratamiento del tumor de Wilms en estadio II
En el Cuadro 4 se ofrece una visión general de las opciones de tratamiento estándar y los datos de supervivencia del tumor de Wilms en estadio II, según los resultados publicados.
Cuadro 4. Descripción de las opciones de tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio IIa
Características histológicas
SSR o SSC a 4 años
SG a 4 años
Tratamiento (consultar el Cuadro 2 para las descripciones de regímenes quimioterapéuticos)
AD = anaplásica difusa; AF = anaplásica focal; HF = características histológicas favorables; SG = supervivencia general; SSC = supervivencia sin complicaciones; SSR = supervivencia sin recaída; XRT = radioterapia.
Nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos seguidos del régimen EE-4A
AF
SSC 80 %
80 % (n = 5)
Nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos seguidos de XRT abdominal y régimen DD-4A
AD
SSC 83 %
82 %
Nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos seguidos de XRT abdominal y régimen I
En los estudios NWTS-3, NWTS-4 y NWTS-5, los pacientes con derrame intraoperatorio se dividieron en dos grupos: 1) aquellos con derrame difuso que afecta toda la cavidad abdominal; y 2) aquellos con derrame local limitado al flanco. Los pacientes con derrame difuso se trataron con radioterapia dirigida a todo el abdomen y quimioterapia de tres fármacos (vincristina, dactinomicina y doxorrubicina); los pacientes con derrame local se trataron solo con vincristina y dactinomicina. Sobre la base de un análisis de los pacientes tratados en los estudios NWTS-3 y NWTS-4, que indica que los pacientes con enfermedad en estadio II y derrame local tuvieron una SG inferior a la de los pacientes con enfermedad en estadio II sin derrame local, en los estudios del COG se trata a los pacientes con derrame local con doxorrubicina y radiación dirigida al flanco.[206] Este abordaje es objeto de controversia y no se ha probado; por lo tanto, no se debe considerar estándar.
En una revisión del estudio NWTS-4 de 499 pacientes de tumor de Wilms en estadio II e HF, 95 sufrieron derrame tumoral. La SSR y la SG a 8 años de los pacientes que sufrieron un derrame tumoral y que se trataron con vincristina y dactinomicina sin radioterapia dirigida al flanco fueron más bajas, de 75,7 y 90,3 % en comparación con las tasas de 85 y 95,6 % de quienes no sufrieron derrame tumoral. Ninguna de estas diferencias alcanzó significación estadística.[159]
Ensayos clínicos en curso
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Tratamiento del tumor de Wilms en estadio III
En el Cuadro 5 se ofrece una visión general de las opciones de tratamiento estándar y los datos de supervivencia del tumor de Wilms en estadio III, según los resultados publicados.
Cuadro 5. Descripción de las opciones de tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio IIIa
Características histológicas
SSR o SSC a 4 años
SG a 4 años
Tratamiento (consultar el Cuadro 2 para las descripciones de regímenes quimioterapéuticos)
AD = anaplásica difusa; AF = anaplásica focal; HF = características histológicas favorables; PDH = pérdida de heterocigosis; SG = supervivencia general; SSC = supervivencia sin complicaciones; SSR = supervivencia sin recaída; XRT = radioterapia.
aFuentes: Grundy et al.,[96], Dome et al.[138] y Fernandez et al.[207]
HF (todos los pacientes)
SSC 88 %
97 %
Nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos seguidos de XRT abdominal y régimen DD-4A
HF (sin PDH de 1p o 16q)
SSC 91 %
97 %
Nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos seguidos de XRT abdominal y régimen DD-4A
AF
SSR 88 %
100 % (n = 8)
Nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos seguidos de XRT abdominal y régimen DD-4A
AF (tratamiento preoperatorio)
SSR 71 %
71 % (n = 7)
Tratamiento preoperatorio con régimen DD-4A seguido de nefrectomía + muestreo de ganglio linfático y XRT abdominal
AD
SSC 46 %
53 % (n = 16)
Tratamiento preoperatorio con régimen I seguido de nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos y XRT abdominal
AD
SSC 65 %
67 %
Nefrectomía inmediata + muestreo de ganglios linfáticos seguidos de XRT abdominal y régimen I
En 588 pacientes de tumor de Wilms en estadio III con HF tratados con el protocolo COG AREN0532, se observó que la pérdida de heterocigosis de 1p o 16q influyó en la SSC, pero no en la SG. Cuando se combinaron el compromiso de los ganglios linfáticos con la presencia de pérdida de heterocigosis, se obtuvo un factor pronóstico fuerte de SSC y SG excelentes cuando ambos estaban ausentes, con una SSC a 4 años de 97 % y una SG de 99 %.[207][Grado de comprobación: 2Di] El desenlace fue más precario para los pacientes que tenían compromiso de los ganglios linfáticos y pérdida de heterocigosis de 1p o 16q, con una SSC a 4 años de 74 %. Sin embargo, esto no afectó la SG a 4 años de 92 %.[207]
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Tratamiento del tumor de Wilms en estadio IV
En el Cuadro 6 se ofrece una descripción general de las opciones de tratamiento estándar y de los datos de supervivencia del tumor de Wilms en estadio IV, según los resultados publicados.
Cuadro 6. Descripción de las opciones de tratamiento estándar del tumor de Wilms en estadio IVa
Características histológicas
SSR o SSC a 4 años
SG a 4 años
Tratamiento (consultar el Cuadro 2 para las descripciones de regímenes quimioterapéuticos)
AD = anaplásica difusa; AF = anaplásica focal; HF = características histológicas favorables; SG = supervivencia general; SSC = supervivencia sin complicaciones; SSR = supervivencia sin recaída; XRT = radioterapia.
aFuentes: Grundy et al.[96], Dome et al.[138] y Dix et al.[203]
bLa XRT abdominal se planifica de acuerdo con el estadio local del tumor renal.
cLa XRT pulmonar se reserva para pacientes con prueba de metástasis pulmonares obtenidas de radiografías o TC de tórax.
Nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos seguidos de XRT abdominal,b radiación dirigida a los sitios de metástasis, XRT pulmonar bilateralc y régimen DD-4A
HF (con nódulos pulmonares aislados)
SSC 85 %
96 %
Nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos seguidos de XRT abdominal,b +/- XRT pulmonar bilateral,c y régimen DD-4A o régimen Md
AF
SSC 61 %
72 % (n = 11)
Nefrectomía + muestreo de ganglio linfático seguidos de XRT abdominal,b radiación dirigida a los sitios de metástasis, XRT pulmonar bilateralc y régimen DD-4A
AD
SSC 33 %
33 % (n = 15)
Nefrectomía inmediata + muestreo de ganglios linfáticos seguidos de XRT abdominal,b radiación dirigida a los sitios de metástasis, XRT a todo el pulmónc y régimen I
AD (tratamiento preoperatorio)
SSC 31 %
44 % (n = 13)
Tratamiento preoperatorio con régimen I seguido de nefrectomía + muestreo de ganglios linfáticos, seguidos de XRT abdominal,bradiación a los sitios de metástasis y XRT a todo el pulmónc
La enfermedad en estadio IV se define por la presencia de metástasis hematógenas en los pulmones, el hígado, los huesos, el encéfalo u otros sitios; el pulmón es el sitio más frecuente. Tradicionalmente, se usaban radiografías de tórax para detectar metástasis pulmonares. La introducción de la TC generó polémica porque muchos pacientes presentaban nódulos pulmonares detectados mediante TC que no se podían observar en las radiografías de tórax. La atención de los pacientes con diagnóstico reciente de tumor de Wilms e HF a quienes se les detectaron nódulos pulmonares solo mediante TC (con radiografías de tórax negativas) ha causado controversia sobre si ellos necesitan más tratamiento intensivo que se acompaña de efectos tóxicos agudos y tardíos.
Datos probatorios (tratamiento de nódulos pulmonares detectados solo con TC del tórax):
En una revisión retrospectiva de 186 pacientes participantes en los estudios NWTS-4 y NWTS-5 a quienes se les detectaron nódulos pulmones mediante TC sola, se notificó el uso de doxorrubicina, vincristina y dactinomicina versus el uso de dos fármacos.[208]
Los pacientes que recibieron doxorrubicina, vincristina y dactinomicina, con radiación dirigida al pulmón o sin esta, tuvieron una SSC a 5 años de 80 % versus una SSC a 5 años de 56 % para los pacientes que solo recibieron dos fármacos (P = 0,004).
No hubo diferencia en la SSC en función de si se irradió el pulmón.
No hubo diferencia en la SG a 5 años (87 vs. 86 %).
En estudios retrospectivos europeos se examinó el efecto de omitir la radiación pulmonar en pacientes con metástasis pulmonares diagnosticadas por radiografía de tórax. Los investigadores europeos omitieron la radiación del tratamiento de la mayoría de los pacientes con tumor de Wilms y metástasis pulmonares identificadas en radiografías de tórax que se trataron en el ensayo SIOP-93-01 (NCT00003804). El abordaje europeo de los tumores renales se diferencia del que se utiliza en América del Norte. Todos los pacientes que tenían un tumor renal según las pruebas de imágenes se sometieron a nueve semanas de quimioterapia con vincristina, dactinomicina y doxorrubicina antes de la nefrectomía.
Datos probatorios (omisión de la irradiación pulmonar):
En un estudio retrospectivo de SIOP, 234 pacientes con diagnóstico reciente de tumor de Wilms que presentaban metástasis pulmonares se trataron de acuerdo con la respuesta de estas metástasis a la quimioterapia administrada antes de la nefrectomía.[209]
Los pacientes que estaban en remisión completa (67 %) después de 6 semanas de tratamiento continuaron con la misma quimioterapia y no necesitaron radiación dirigida a los pulmones.
La SSC a 5 años fue de 77 % y la SG fue de 88 %.
Los pacientes con metástasis pulmonares residuales se evaluaron para metastasectomía.
Treinta y siete de los pacientes (17 %) alcanzaron una remisión completa con la cirugía y su desenlace fue similar al del grupo de pacientes tratados con quimioterapia. La viabilidad tumoral en las metástasis pulmonares resecadas no fue un factor para omitir la radioterapia.
La SSC a 5 años fue de 84 % y la SG fue de 92 %.
Los pacientes con metástasis pulmonares residuales que se resecaron de forma incompleta o eran inoperables recibieron quimioterapia más intensiva con ifosfamida o antraciclina alternada con carboplatino o etopósido durante nueve semanas.
Los pacientes que exhibieron una remisión completa en ese momento no recibieron radiación pulmonar y continuaron con la quimioterapia, mientras que los pacientes con metástasis pulmonares residuales continuaron con más quimioterapia (hasta completar 34 semanas) e irradiación pulmonar. La SG a 5 años fue de 48 % en comparación con la SG de los pacientes que respondieron a la quimioterapia sola (88 %) y los que se sometieron metastasectomía (92 %) (P <0,001).
Los pacientes con características histológicas de riesgo alto, como el tumor de Wilms anaplásico, se trataron con quimioterapia más intensiva, pero tuvieron un desenlace más deficiente en comparación con el de los pacientes con características histológicas no anaplásicas (SG a 5 años, 87 vs. 33 %; P <0,001).
En el estudio AREN0533 (NCT00379340) del COG, se aplicó una nueva estrategia para los pacientes de tumor de Wilms con HF y metástasis pulmonares aisladas para mejorar la SSC y reducir la exposición a la irradiación pulmonar de acuerdo con la experiencia europea. El tratamiento se ajustó de acuerdo con la respuesta del nódulo pulmonar y la pérdida de heterocigosis de 1p y 16q específica del tumor.[203][Grado de comprobación: 3iiiDi]
De los 292 pacientes inscritos en el estudio, 133 pacientes (42 %) exhibieron una respuesta completa del nódulo pulmonar después de 6 semanas de DD4A (vincristina, dactinomicina, doxorrubicina) y continuaron recibiendo la misma quimioterapia sin radioterapia pulmonar. La SSC a 4 años fue de 80 % y la SG de 96 %.
Los pacientes con una respuesta incompleta del nódulo pulmonar (n = 145) o pérdida de heterocigosis en 1p/16q (n = 18) recibieron radioterapia pulmonar y 4 ciclos de ciclofosfamida/etopósido además de los fármacos de DD4A (régimen M). La SSC a 4 años fue de 89 % y la SG de 95 % para el grupo de respuesta incompleta del nódulo pulmonar sin pérdida de heterocigosis. Para los pacientes con metástasis pulmonares y pérdida de heterocigosis, la SSC a 4 años y la SG fueron de 100 %.
En un análisis a posteriori de ganancia en 1q de 212 pacientes inscritos en AREN0533 de los que se disponía de ADN, los pacientes con remisión completa de los nódulos pulmonares con ganancia en 1q tuvieron una SSC a 4 años significativamente más precaria (86 vs. 57 %, P = 0,001) y tendieron a tener una SG inferior (97 vs. 89 %). Hubo un predominio de recaídas pulmonares. No hubo diferencia en el desenlace de los pacientes con respuesta nodular pulmonar incompleta según la ganancia en 1q.
El régimen M tiene un potencial más alto de efectos tardíos (aumento de riesgo de leucemias secundarias y riesgo de esterilidad relacionados con una dosis acumulada de ciclofosfamida de 8,8 g/m2).
En el COG, se observó que la radioterapia pulmonar inicial se podría evitar en cerca de 40 % de los pacientes. La SG fue excelente; sin embargo, hubo una tendencia a la presentación de más complicaciones que las esperadas (esperadas, 15% y observadas, 20 %; P = 0,052).
Aunque se evitó administrar radiación pulmonar a menos pacientes tratados en el ensayo del COG que en los ensayos europeos, es importante tener en cuenta varias diferencias entre los estudios y el motivo por el que no se pueden comparar directamente.[203,209] Los pacientes en Europa reciben un régimen de dosis más densas de dactinomicina y doxorrubicina antes de que se reevalúen sus metástasis pulmonares que los pacientes en América del Norte (135 ug/kg de dactinomicina y 100 mg/m2 de doxorrubicina en Europa, comparados con 45 ug/kg de dactinomicina y 45 mg/m2 de doxorrubicina en América del Norte). En los estudios europeos se permite que se omita la radioterapia pulmonar en pacientes con una remisión completa lograda mediante quimioterapia o metastasectomía pulmonar, mientras que la radioterapia solo se omitió en los Estados Unidos para pacientes con remisión completa lograda con quimioterapia sola. Los estudios de imágenes no se revisaron de manera centralizada en los estudios europeos, mientras que se revisaron en los Estados Unidos; además, es posible que la definición de remisión completa haya sido más estricta en el ensayo AREN0533 (NCT00379340).
La presencia de metástasis hepáticas en el momento del diagnóstico no es un factor pronóstico adverso independiente en pacientes de tumor de Wilms en estadio IV.[182]
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Tratamiento del tumor de Wilms en estadio V y para aquellos con predisposición a padecer de tumor de Wilms bilateral
Actualmente, no hay un abordaje estándar para el tratamiento del tumor de Wilms en estadio V (tumor de Wilms bilateral el momento del diagnóstico) ni para aquellos predispuestos a padecer de tumor de Wilms.
El tratamiento de un niño con tumor de Wilms bilateral es muy difícil. Las metas del tratamiento son erradicar todo el tumor y preservar la mayor cantidad posible de tejido renal normal, con la esperanza de disminuir el riesgo de insuficiencia renal crónica en estos niños.[161]
Tradicionalmente y de acuerdo con los ensayos NWTS-4 y NWTS-5, y ensayos realizados en Europa, los pacientes de tumor de Wilms bilateral exhiben SSC y SG más bajas que los pacientes de tumor de Wilms localizado. En el estudio NWTS-4, se notificó que la SSC a 8 años de los pacientes con tumor de Wilms bilateral e HF fue de 74 % y que la SG fue de 89 %; en los pacientes con características histológicas anaplásicas, la SSC fue de 40 % y la SG fue de 45 %.[149] En el estudio NWTS-5, se notificó que la SSC a 4 años de todos los pacientes con tumor de Wilms bilateral fue de 56 % y la SG fue de 81 %; también se notificaron las tasas de SSC a 4 años de los pacientes con HF (65 %), características histológicas de anaplasia focal (76 %) y características histológicas de anaplasia difusa (25 %).[96,138] En Europa, se notificaron desenlaces similares en pacientes de tumor de Wilms bilateral.[148,210] En una experiencia realizada en una sola institución en Holanda (N = 41), se observó una morbilidad significativa en términos de insuficiencia renal (32 %) y tumores secundarios (20 %).[210] La incidencia de insuficiencia renal en estadio terminal en el estudio holandés parece ser un reflejo de un período de seguimiento más largo.
Las opciones de tratamiento para el tumor de Wilms en estadio V son las siguientes:
Quimioterapia preoperatoria y resección para el tumor de Wilms bilateral
Para los pacientes con tumor de Wilms bilateral, el objetivo del tratamiento es preservar la mayor cantidad posible de tejido renal sin comprometer el desenlace general. Este abordaje se utiliza para evitar el efecto tardío de la enfermedad renal en estadio terminal, que puede obedecer a aberraciones genéticas subyacentes en la línea germinal y la pérdida de tejido renal funcional relacionada con el tratamiento. La enfermedad renal terminal se presenta con más frecuencia en pacientes con tumor de Wilms bilateral (12 % no sindrómico) que en pacientes con tumor de Wilms unilateral (<1 %). El resultado renal funcional es considerablemente mejor después de la cirugía bilateral para preservar la nefrona que después de otros tipos de cirugía.[211]
Tradicionalmente, los pacientes se sometían a biopsias renales bilaterales con estadificación de cada riñón seguidas de quimioterapia preoperatoria. En el primer ensayo prospectivo multinstitucional de tratamiento (COG AREN0534 [NCT00945009]) no se exigieron biopsias previas al tratamiento cuando los resultados de las pruebas con imágenes eran compatibles con un tumor de Wilms.[211] Se empleó este enfoque porque la aparición bilateral de tumores renales que no son de Wilms es muy poco frecuente. Además, las biopsias con aguja gruesa y las biopsias en cuña no son muy útiles para identificar anaplasia en el tumor de Wilms.[130] En el entorno de una situación clínica inusual, como la edad mayor de 10 años o características atípicas en las imágenes, cuando se debe considerar un diagnóstico distinto de Wilms, se obtiene un diagnóstico mediante el análisis del tejido.[211]
En los pacientes que se tratan con quimioterapia preoperatoria, es necesario evaluar las características patológicas del tumor después de 4 a 8 semanas. No está claro el momento ideal para hacer una biopsia o una resección en los pacientes que no se tratan en un ensayo clínico, porque una reducción mínima de tamaño puede reflejar diferenciación inducida por la quimioterapia o características histológicas anaplásicas. Se lleva a cabo un intento planificado de resección o biopsia de un tumor aparentemente irresecable a más tardar 12 semanas después del diagnóstico. Continuar el tratamiento sin evaluar las características patológicas tumorales de un paciente con tumor de Wilms bilateral puede pasar por alto características histológicas anaplásicas o diferenciación inducida por la quimioterapia (incluso diferenciación rabdomiomatosa) y, en consecuencia, aumentar la toxicidad para el paciente sin proporcionar beneficio adicional de control tumoral. Las características histológicas anaplásicas se presentan en 10 % de los pacientes con tumor de Wilms bilateral; estos tumores responden muy mal a la quimioterapia.[149]
Una vez que se confirma el diagnóstico, se realiza una resección completa. La confirmación histológica del diagnóstico no es sencilla. En una serie de 27 pacientes del ensayo NWTS-4, se observaron características patológicas discordantes (tumor anaplásico unilateral) en 20 casos (74 %); ello destaca la necesidad de obtener tejido de ambos riñones. Con el fin de establecer el diagnóstico se hicieron biopsias con aguja gruesa en 7 niños que más tarde recibieron el diagnóstico de tumores anaplásicos difusos; no obstante, no se encontró anaplasia. La anaplasia se identificó en sólo 3 de 9 pacientes cuando se realizó una biopsia abierta en cuña y en 7 de 9 pacientes sometidos a una nefrectomía parcial o total.[149]
La decisión de administrar quimioterapia o radioterapia después de una biopsia o una revisión quirúrgica depende de la respuesta del tumor al tratamiento inicial. Es necesario un tratamiento más intensivo para los pacientes con una respuesta inadecuada al tratamiento inicial, que se observa durante el segundo procedimiento o en el entorno de una anaplasia.[158,212,213]
La enfermedad renal en etapa terminal es la morbilidad clínica más importante en pacientes con tumor de Wilms bilateral y puede obedecer a aberraciones genéticas subyacentes en la línea germinal, así como a la pérdida del tejido renal funcional debida al tratamiento. Es necesario realizar un control a largo plazo del funcionamiento renal después de tratar una enfermedad bilateral.
Datos probatorios (quimioterapia preoperatoria y resección para el tumor de Wilms bilateral):
La meta del primer estudio prospectivo del tumor de Wilms bilateral (AREN0534 [NCT00945009]) fue mejorar la SSC y la SG y, al mismo tiempo, preservar el tejido renal mediante la intensificación de la quimioterapia preoperatoria con tres fármacos (vincristina, dactinomicina y doxorrubicina) y completar la cirugía definitiva a las 12 semanas desde el momento del diagnóstico, así como modificar la quimioterapia posoperatoria de acuerdo con la respuesta histológica.[211]
En el grupo de niños tratados por un tumor de Wilms bilateral, los resultados demostraron que la revisión central de las imágenes, la resección quirúrgica dentro de las 12 semanas del diagnóstico y la terapia posoperatoria según la respuesta y las características histológicas, mejoraron la SSC y la SG en comparación con los desenlaces tradicionales en niños con tumor de Wilms bilateral.
En los 189 pacientes con tumor de Wilms bilateral, la SSC a 4 años fue de 82,1 % (intervalo de confianza [IC] 95 %, 73,5–90,8 %) y la SG fue de 94,9 % (IC 95 %, 90,1–99,7 %).
Uno de los objetivos del estudio fue que 75 % de los pacientes se sometieran a cirugía a las 12 semanas. Después de la quimioterapia de inducción, 163 de 189 pacientes (84 %) recibieron tratamiento quirúrgico definitivo en por lo menos un riñón a las 12 semanas, 39 % de los pacientes conservaron partes de ambos riñones.
La quimioterapia posterior a la cirugía se diseñó de acuerdo con la respuesta histológica. La SSC a 4 años fue de 84,1 % para los tumores de HF, de 58,2 % para los tumores de histología anaplásica y de 82 % para los tumores de tipo blastémico.
Debido al riesgo alto de insuficiencia renal en los pacientes con tumor de Wilms bilateral, una de las metas del estudio fue que 50 % de los pacientes se sometieran a cirugía bilateral para conservar la nefrona. Este umbral no se alcanzó: solo 39 % de los pacientes se trataron con éxito con esta cirugía bilateral para conservar la nefrona.
En una revisión retrospectiva de 93 niños con tumor de Wilms bilateral registrados en los centros de la Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP) durante un período de 21 años, 43 pacientes se trataron con vincristina y dactinomicina antes de la cirugía y 37 pacientes se trataron con vincristina, dactinomicina y doxorrubicina. La duración de la quimioterapia preoperatoria varió de 1 a 40 semanas (mediana, 12 semanas).[148]
La SSE a 4 años fue de 67 % y la SG de 80 %.
Hubo una tendencia a una SSC mejor en pacientes sin metástasis que recibieron vincristina, dactinomicina y doxorrubicina antes de la cirugía (SSC a 4 años, 84 %) que para los pacientes que recibieron vincristina y dactinomicina (SSC a 4 años, 65 %), pero la diferencia no fue significativa.
El parénquima renal bilateral se preservó en 48 % de los pacientes.
En una revisión retrospectiva de una serie con 49 pacientes de tumor de Wilms que recibieron terapia preoperatoria según las directrices del ensayo SIOP-93-01 (NCT00003804), se determinó que el momento oportuno de la cirugía era cuando no había más pruebas de regresión tumoral en las imágenes. La media de duración del tratamiento fue de 80 días antes de la cirugía con preservación del riñón.[214]
La tasa de SSC a 5 años fue de 83,4 % y la tasa de SG fue de 89,5 %.
Todos los pacientes a excepción de uno se sometieron a cirugía con preservación de por lo menos un riñón.
Pese a la buena tasa de supervivencia, 14 % de los pacientes presentaron enfermedad renal en estadio terminal.
En una revisión retrospectiva del St. Jude Children’s Research Hospital, los investigadores describieron su experiencia con la quimioterapia preoperatoria seguida de procedimientos para preservar el riñón en niños con tumor de Wilms bilateral e HF.[215]
En una serie, 39 de 42 pacientes con tumor de Wilms bilateral e HF se sometieron con éxito a procedimientos bilaterales de preservación de los riñones después de recibir quimioterapia preoperatoria. Tres pacientes se sometieron a nefrectomía unilateral con cirugía de preservación de nefrona contralateral. Tres pacientes necesitaron repetir la cirugía para preservar las nefronas (dentro de los cuatro meses) por un tumor residual. En el largo plazo, 7 pacientes presentaron recidiva local del tumor y 3 pacientes sufrieron obstrucción intestinal.
La SG fue de 86 % (media de seguimiento, 4,1 años). De los 6 pacientes que murieron, 5 presentaban características histológicas anaplásicas difusas.
Todos los pacientes tuvieron una tasa de filtración glomerular calculada de más de 60 ml/min/1,73 m2 en el último seguimiento; ninguno de los pacientes presentó nefropatía en estadio terminal.
Los autores concluyeron que la cirugía bilateral para preservar el riñón es casi siempre posible y se puede realizar de forma inocua con buenos desenlaces oncológicos en pacientes con tumor de Wilms bilateral sincrónico. Esta cirugía se deberá considerar aunque los estudios de imágenes preoperatorias indiquen que las lesiones son irresecables. Es probable que la preservación del parénquima renal ayude a preservar el funcionamiento renal de los niños que tienen un riesgo importante de insuficiencia renal crónica. Es necesario un seguimiento cuidadoso a largo plazo para evaluar la posibilidad de progresión de la disfunción renal.
Trasplante renal
El trasplante renal en niños con tumor de Wilms en estadio V se suele posponer hasta que hayan pasado entre 1 y 2 años sin pruebas de neoplasias malignas porque la mayoría de las recidivas ocurren dentro de los 2 años siguientes al diagnóstico.[216] De la misma manera, el trasplante renal en niños con síndrome de Denys-Drash y tumor de Wilms, que necesitan una nefrectomía bilateral, generalmente se pospone hasta después de 1 a 2 años de completarse el tratamiento inicial.[216]
Opciones de tratamiento en evaluación clínica
No hay un tratamiento estándar vigente para los niños con tumor de Wilms en estadio V ni para aquellos con predisposición a presentar tumor de Wilms.
La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
En los pacientes que completaron el tratamiento para el tumor de Wilms y presentan características compatibles con una predisposición genética, como tumor de Wilms bilateral, los exámenes de detección incluyen ecografía renal cada 3 meses para los tumores metacrónicos durante el período de riesgo de ese síndrome en particular (5 años para los síndromes relacionados con WT1; 8 años para el síndrome de Beckwith-Wiedemann).
Efectos tardíos posteriores al tratamiento del tumor de Wilms
Los niños tratados por tumor de Wilms tienen riesgo alto de presentar lo siguiente:
Mortalidad prematura después del diagnóstico de tumor de Wilms. En 1441 sobrevivientes a 5 años de tumor de Wilms, se observó un aumento sustancial en la mortalidad acumulada desde 5,4 hasta 22,7 % entre 30 y 50 años después del diagnóstico de un tumor de Wilms. El exceso de muertes después de 30 años se explicó por neoplasias malignas subsiguientes (50 %) y causas de origen cardiaco (25 %).[217] La radioterapia fue un factor de riesgo para ambos desenlaces.
Neoplasias malignas subsiguientes.[217-219] Los cánceres del aparato digestivo y el cáncer de mama son las neoplasias subsiguientes más frecuentes; la radioterapia es un factor de riesgo. Las mujeres tratadas con dosis bajas de radiación dirigidas a volúmenes grandes de tejido mamario por un cáncer infantil tienen un riesgo más alto de lo que se sabía previamente. La incidencia acumulada de cáncer de mama invasivo en sobrevivientes de tumor de Wilms que recibieron radiación pulmonar para el tumor de Wilms metastásico es de casi 15 % a los 40 años.[220]
Insuficiencia cardíaca congestiva. La dosis de doxorrubicina recibida, la radiación dirigida al corazón y el sexo femenino afectan el riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva.[219,221]
Insuficiencia renal terminal. La incidencia acumulada de enfermedad renal terminal por insuficiencia renal crónica a los 20 años del diagnóstico de un tumor de Wilms es baja: 3,1 % en los pacientes con tumor de Wilms bilateral y menos de 1 % en aquellos con tumor de Wilms unilateral.[79] En consecuencia, los esfuerzos se han orientado hacia la reducción de la intensidad del tratamiento siempre que sea posible.
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