sábado, 17 de agosto de 2019

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®) 6/10 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Efectos tardíos en el sistema endocrino

La disfunción endocrina es muy común entre los niños sobrevivientes de cáncer infantil; en especial aquellos tratados con cirugía o radioterapia que comprometen los órganos productores de hormonas, así como aquellos que reciben quimioterapia con alquilantes.
AMPLIAREl gráfico muestra la prevalencia de trastornos endocrinos en el momento de la última visita de seguimiento por sexo.
Figura 8. Prevalencia de trastornos endocrinos en el momento de la última visita de seguimiento, por sexo. Derechos de autor © 2013, European Society of Endocrinology.
La prevalencia de trastornos endocrinos específicos aumenta con los siguientes factores:[1-3]
  • Factores del paciente (por ejemplo, edad en el momento del tratamiento y sexo).
  • Factores del tratamiento (por ejemplo, dosis de radiación y volumen tratado).
  • Tiempo transcurrido desde la exposición a la radiación (por lo general aumenta cuanto mayor es el tiempo transcurrido desde la exposición a la radiación [consultar la Figura 8]).
Los efectos tardíos endocrinológicos se clasifican de manera amplia como aquellos originados en alguna lesión hipotalámica o hipofisaria, o por compromiso glandularperiférico.[4,5] La primera es más común después de recibir tratamiento por tumores en el sistema nervioso central (SNC): se notificó que esta prevalencia fue de 24,8 % en un estudio de cohorte nacional de 718 sobrevivientes que vivieron más de 2 años y que tenían compromiso de su eje hipotalámico-hipofisario.[3]
En las siguientes secciones se ofrece un resumen de la investigación sobre las características clínicas de los sobrevivientes con riesgo de insuficiencia endocrina que incide en el funcionamiento hipofisario, tiroideo, suprarrenal y gonadal.

Glándula tiroidea

La disfunción tiroidea es un efecto tardío frecuente de la radioterapia dirigida a los campos que incluyen la tiroides para tratar el linfoma de Hodgkin (LH), los tumores de encéfalo, los sarcomas de cabeza y cuello, y la leucemia linfoblástica aguda (LLA). Hay datos probatorios considerables que vinculan la exposición a la radiación con anomalías tiroideas, pero la prevalencia de afecciones específicas varía mucho porque los estudios están limitados por el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la heterogeneidad en el abordaje del tratamiento con radiación, el tiempo desde la exposición a la radiación y el método de confirmación (por ejemplo, autonotificación vs. evaluación clínica o evaluación diagnóstica con imágenes).
Las anomalías tiroideas observadas en exceso en sobrevivientes de cáncer infantil son las siguientes:
  • Hipotiroidismo primario.
  • Hipertiroidismo.
  • Bocio.
  • Nódulos.

Hipotiroidismo

De los niños tratados con radioterapia, la mayoría presenta hipotiroidismo en los primeros 2 a 5 años posteriores al tratamiento, pero a veces se presentan casos nuevos más tarde. Los informes sobre la disfunción tiroidea difieren según la dosis de radiación, la duración del seguimiento y los criterios bioquímicos utilizados para establecer el diagnóstico.[6] Las anomalías que se notifican con más frecuencia son las siguientes:
  • Elevación de la hormona estimulante de la tiroides (TSH).
  • Disminución de la tiroxina (T4).
  • Elevación de la TSH y disminución de T4.
El hipotiroidismo compensado incluye una elevación de la TSH con una T4 normal y es asintomático. La evolución natural no está clara, pero la mayoría de los endocrinólogos respaldan su tratamiento. El hipotiroidismo no compensado incluye una elevación de la TSH y una disminución de la T4. El reemplazo de la hormona tiroidea es beneficioso para corregir la anomalía metabólica y ofrece beneficios clínicos para el funcionamiento cardiovascular, gastrointestinal y neurocognitivo.
Se notificó un aumento de riesgo de hipotiroidismo en niños sobrevivientes de cáncer tratados con radiación dirigida a la cabeza y el cuello que expone la glándula tiroides; en particular, en sobrevivientes de LH.
Datos probatorios (prevalencia y factores de riesgo del hipotiroidismo):
  1. El German Group of Paediatric Radiation Oncology informó sobre 1086 pacientes tratados en 62 centros; entre ellos, 404 pacientes (mediana de edad, 10,9 años) que recibieron radioterapia dirigida a la tiroides o la hipófisis.[7] Se dispuso de información de seguimiento sobre 264 pacientes (60,9 %, mediana de seguimiento, 40 meses): 60 pacientes (22,7 %) exhibieron valores patológicos.
    • En comparación con los pacientes tratados con irradiación craneal profiláctica (mediana de dosis, 12 Gy), los pacientes tratados con dosis de radiación de 15 a 25 Gy dirigidas a la glándula tiroides tuvieron un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 3,072 (P = 0,002) de presentar valores tiroideos patológicos en la sangre.
    • Los pacientes tratados con más de 25 Gy de radiación dirigida a la glándula tiroidea tuvieron un CRI de 3,769 (P = 0,009) y los pacientes sometidos a irradiación craneoespinal tuvieron un CRI de 5,674 (P < 0,001).
    • La incidencia acumulada de terapia de reemplazo de la hormona tiroidea no difirió entre los subgrupos definidos.
  2. En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), se evaluó por enfermedad tiroidea a una cohorte de sobrevivientes de LH infantil tratados entre 1970 y 1986 mediante un cuestionario de autoevaluación.[8]
    1. De 1791 sobrevivientes, 34 % notificaron un diagnóstico de por lo menos una anomalía tiroidea.
    2. Para el hipotiroidismo, hubo una respuesta clara a la dosis (consultar la Figura 9) con un riesgo a 20 años de:
      • 20 % para quienes recibieron menos de 35 Gy de radiación dirigida a la glándula tiroidea.
      • 30 % para quienes recibieron de 35 a 44,9 Gy de radiación dirigida a la glándula tiroidea.
      • 50 % para quienes recibieron más de 45 Gy de radiación dirigida a la glándula tiroidea.
    3. En comparación con el grupo de control de hermanos, el riesgo relativo (RR) de hipotiroidismo fue de 17,1, el de hipertiroidismo fue de 8,0 y el de nódulos tiroideos fue de 27,0.
    4. El tiempo transcurrido desde el diagnóstico fue un factor de riesgo de hipotiroidismo e hipertiroidismo; el riesgo aumentó en los primeros 3 a 5 años posteriores al diagnóstico. Para los nódulos, el riesgo aumentó después de 10 años del diagnóstico. Las mujeres tuvieron un aumento de riesgo de hipotiroidismo y nódulos tiroideos.
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    Figura 9. Probabilidad de presentar hipotiroidismo de acuerdo con la dosis de radiación en sobrevivientes de cáncer infantil a 5 años. Datos de Childhood Cancer Survivor Study. Sklar C, Whitton J, Mertens A, Stovall M, Green D, Marina N, Greffe B, Wolden S, Robison L: Abnormalities of the Thyroid in Survivors of Hodgkin's Disease: Data from the Childhood Cancer Survivor Study. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 85 (9): 3227-3232, september 1, 2000. Derechos de autor 2000, The Endocrine Society
  3. En un informe más reciente del CCSS, se compararon los datos autonotificados de 14 290 sobrevivientes con los datos de 4031 hermanos del grupo de control.[2]
    • El RR de hipotiroidismo fue de 3,8 y el de hipertiroidismo fue de 2,5; el RR de ambos siguió siendo significativamente más alto en los sobrevivientes en comparación con los controles, incluso sin administración de radioterapia dirigida a la tiroides o la hipófisis.
    • Estos resultados indican la necesidad de poner en práctica estrategias de supervisión individualizadas y continuas a largo plazo para los sobrevivientes de cáncer infantil.

Nódulos tiroideos

Cualquier campo de radiación que incluya la tiroides se relaciona con un exceso de riesgo de neoplasias tiroideas, que pueden ser benignas (por lo general, adenomas) o malignas (con mayor frecuencia, carcinoma papilar diferenciado).[2,8-12] La manifestación clínica de una neoplasia tiroidea en los sobrevivientes de cáncer infantil varía de nódulos solos, pequeños y asintomáticos, a bocios intratorácicos que oprimen las estructuras adyacentes. Los investigadores del CCSS realizaron un estudio anidado de casos y controles para evaluar la magnitud del riesgo de cáncer de tiroides relacionado con el intervalo de dosis de radiación terapéutica de los cánceres infantiles. El riesgo de cáncer de tiroides aumentó con dosis de radiación de hasta 20 a 29 Gy (oportunidad relativa [OR], 9,8; intervalo de confianza [IC] 95 %, 3,2–34,8), pero disminuyó con dosis mayores de 30 Gy, lo cual es congruente con un efecto citolítico.[12]
Los siguientes factores se vinculan con un mayor riesgo de presentación de nódulos tiroideos:
  • Tiempo desde el diagnóstico, sexo femenino y dosis de radiación. En un estudio de sobrevivientes de LH, los investigadores del CCSS identificaron el tiempo desde el diagnóstico, el sexo femenino, y la dosis de radiación de 25 Gy o más como factores de riesgo importantes para la presentación de nódulos tiroideos.[8] En una cohorte de 3254 sobrevivientes de cáncer infantil a los 2 años de edad, tratados antes de 1986 y controlados por 25 años, el riesgo de adenoma tiroideo aumentó con el tamaño de la dosis de radiación dirigida a la tiroides durante el tratamiento del cáncer infantil y se estabilizó en dosis que excedieron los 10 Gy.[10]
  • Edad en el momento de la radioterapia. En la misma cohorte de 3254 sobrevivientes de cáncer infantil a los 2 años de edad, el riesgo de adenoma tiroideo por unidad de dosis de radiación dirigida a la tiroides fue más alto cuando la radioterapia se administró antes de los 5 años; el riesgo también fue más alto en los menores de 40 años en el momento del estudio.[10] Una edad menor durante la radioterapia también se relacionó con un exceso de riesgo de carcinoma tiroideo.[9-12]
  • Exposición al yodo l 131-metayodobenzilguanidina (131l-MIBG). Durante la niñez y la adolescencia hay una mayor incidencia de nódulos tiroideos y, posiblemente, cáncer de tiroides en pacientes expuestos a 131l-MIBG. Los niños tratados con 131l-MIBG se deben someter a seguimiento de por vida, no solo del funcionamiento tiroideo sino, también, por la presentación de nódulos o cáncer de tiroides.[13]
  • Quimioterapia. Si bien se sabe que el riesgo de cáncer de tiroides aumenta con la exposición a la radioterapia y al 131I-MIBG, también se observó un aumento de riesgo de nódulos y cáncer de tiroides en relación con la quimioterapia, independientemente de la exposición a la radiación.[2,9,10]
    En un estudio combinado de dos cohortes de 16 757 sobrevivientes en el que se incluyó a 187 pacientes de cáncer de tiroides secundario, los tratamientos con alquilantes, antraciclinas o bleomicina se relacionaron con un aumento significativo de riesgo de cáncer de tiroides en quienes no se expusieron a la radioterapia.[14] En el CCSS, el RR de presentar cáncer de tiroides fue de 2,5 (P <0,01) en los sobrevivientes que no se trataron con radiación dirigida a la tiroides en comparación con los hermanos del grupo de control.[2] La definición de la función precisa de la exposición a la quimioterapia y la formulación de modelos pronósticos del riesgo de cáncer de tiroides para los sobrevivientes de cáncer infantil a partir de los factores de riesgo demográficos y del tratamiento son áreas de investigación activa.[15]
En varias investigaciones se demostró la superioridad de la ecografía sobre el examen clínico para identificar nódulos tiroideos o cánceres de tiroides, y para distinguir las características ecográficas de los nódulos con mayores probabilidades de ser malignos.[16-18] Sin embargo, los exámenes de detección primaria de una neoplasia tiroidea (más allá del examen físico con palpación de la tiroides) continúan siendo polémicos por la carencia de datos que indiquen un beneficio de supervivencia y calidad de vida vinculado a la identificación e intervención tempranas. De hecho, debido a que estas lesiones tienden a ser de crecimiento lento, muy pocas veces son mortales y su manifestación clínica tal vez se produzca muchos años después de la exposición a la radiación, hay preocupaciones importantes en cuanto a los costos y perjuicios de la sobredetección.[19] Los grupos de expertos se abstienen de promover o disuadir el uso de la ecografía como instrumento de detección del cáncer de tiroides; ello continúa siendo un área activa de investigación.[20] Después de una evaluación sistemática de los datos probatorios, el International Guideline Harmonization Group concluyó que el inicio de la vigilancia y el tipo de modalidad de vigilancia (palpación de la tiroides vs. ecografía) se debe determinar mediante una toma de decisiones compartida entre el proveedor de atención de la salud y el sobreviviente, luego de una consideración cuidadosa de los beneficios y los perjuicios. Estas recomendaciones se acompañan de una ayuda para facilitar las conversaciones sobre este tema.[21]
(Para obtener más información sobre los cánceres de tiroides subsiguientes, consultar la sección de este sumario sobre Neoplasias subsiguientes).

Disfunción tiroidea posterior a un trasplante

Los sobrevivientes de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en la niñez tienen un aumento de riesgo de disfunción tiroidea; el riesgo es mucho menor (15–16 %) luego de una irradiación corporal total (ICT) fraccionada, en oposición a una sola dosis de ICT (46–48 %). Tradicionalmente, los regímenes en los que no se utiliza la ICT no se relacionaron con un riesgo mayor. Sin embargo, en un informe del Fred Hutchinson Cancer Research Center, el aumento de riesgo de disfunción tiroidea no difirió entre los niños que recibieron un régimen con ICT o un régimen a base de busulfano (P = 0,48).[22] No se han estudiado otras terapias de dosis altas.
La deficiencia de TSH (hipotiroidismo de origen central) se describe más adelante los efectos tardíos que afectan la hipófisis.
En el Cuadro 7 se resumen los efectos tardíos en la tiroides y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.
Cuadro 7. Efectos tardíos en la tiroidesa
Terapia predisponenteEfectos endocrinos o metabólicosEvaluación del estado de salud
131I-MIBG = Yodo I 131-metayodobenzilguanidina; T4 = tiroxina; TSH = hormona estimulante de la tiroides.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersNotificación de salida.
Radiación que afecta la glándula tiroides y tiroidectomíaHipotiroidismo primarioConcentración de TSH
Radiación que afecta la glándula tiroidesHipertiroidismoConcentración de T4 libre
Concentración de TSH
Radiación que afecta la glándula tiroides, incluso 131I-MIBGNódulos tiroideosExamen de la tiroides
Ecografía de la tiroides

Hipófisis

Los sobrevivientes de cáncer infantil están en riesgo de padecer una serie de anomalías neuroendocrinas, principalmente debido al efecto de la radioterapia dirigida al hipotálamo. Además, es posible que la presentación de tumores o la resección quirúrgica cerca del hipotálamo o de la hipófisis produzcan daño anatómico directo a estas estructuras, y disfunción hipotalámica o hipofisaria. En esencia, todos los ejes hipotalámicos-hipofisarios están en riesgo.[4,23-25]
Aunque la calidad de la bibliografía relativa a la endocrinopatía pituitaria en los sobrevivientes de cáncer infantil es a menudo limitada por la recolección retrospectiva de datos, el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo desde el tratamiento y el método de confirmación, los datos probatorios que vinculan este desenlace con la radioterapia, la cirugía y la infiltración tumoral son bastante convincentes porque las personas afectadas suelen presentar anomalías metabólicas y de desarrollo temprano en el seguimiento.

Diabetes insípida de origen central

La diabetes insípida de origen central puede anunciar el diagnóstico de craneofaringioma, tumor de células germinativas supraselar o histiocitosis de células de Langerhans.[26-28] En estas condiciones, es posible que la diabetes insípida se presente como una deficiencia hipofisaria aislada, aunque quizás hayan deficiencias adicionales de hormonas hipofisarias con la progresión del tumor. Sin embargo, la diabetes insípida se presenta con más frecuencia en el marco de un panhipopituarismo que obedece a un tumor muy cercano a la región selar o como consecuencia de procedimientos quirúrgicos realizados para lograr el control local del tumor.
No se notificó diabetes insípida de origen central como efecto tardío de la irradiación craneal administrada a sobrevivientes de cáncer infantil.

Deficiencia hormonal de la adenohipófisis

Las deficiencias hormonales de la adenohipófisis y de los factores reguladores hipotalámicos más importantes son efectos tardíos comunes en los sobrevivientes tratados con irradiación craneal.
Datos probatorios (prevalencia de la deficiencia hormonal de la adenohipófisis):
  1. En un estudio de una sola institución, se controló a 1713 adultos sobrevivientes de cáncer y tumores encefálicos infantiles (mediana de edad, 32 años) durante una media de seguimiento de 25 años.[25]
    • La prevalencia de los trastornos del eje hipotalámico-hipofisario fue de 56,4 % en aquellos expuestos a radioterapia craneal con dosis de 18 Gy o más.
  2. En un estudio de 748 sobrevivientes de cáncer infantil tratados con irradiación craneal y observados durante una media de 27,3 años, se notificó lo siguiente:[5]
    • La prevalencia puntual calculada de deficiencia adenohipofisaria hormonal fue de 46,5 % para la deficiencia de la hormona del crecimiento, 10,8 % para la deficiencia de la hormona luteinizante o foliculoestimulante, 7,5 % para la deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides y 4 % para la deficiencia de la adrenocorticotropina; la incidencia acumulada aumentó con el seguimiento.
Las seis hormonas de la adenohipófisis y sus principales factores reguladores hipotalámicos se presentan en el Cuadro 8.
Cuadro 8. Hormonas de la adenohipófisis y principales factores reguladores hipotalámicos
Hormona hipofisariaFactor hipotalámicoRegulación hipotalámica de la hormona hipofisaria
(–) = inhibidora; (+) = estimuladora.
Hormona de crecimiento (HC)Hormona liberadora de la hormona de crecimiento+
Somatostatina–
ProlactinaDopamina–
Hormona luteinizante (HL)Hormona liberadora de gonadotropina+
Hormona foliculoestimulante (FSH)Hormona liberadora de gonadotropina+
Hormona estimulante de la tiroides (TSH)Hormona liberadora de la hormona estimulante de la tiroides+
Somatostatina–
Hormona adrenocorticotrópica (HACT)Hormona liberadora de corticotropina+
Vasopresina+

Deficiencia de la hormona de crecimiento

La deficiencia de la hormona de crecimiento es la deficiencia hormonal más temprana relacionada con la radioterapia craneal en sobrevivientes de cáncer infantil. El riesgo aumenta con la dosis de radiación y el tiempo transcurrido desde el tratamiento. La deficiencia de la hormona de crecimiento es sensible a las dosis bajas de radiación. Otras deficiencias hormonales necesitan dosis más altas y el tiempo que transcurre hasta su presentación inicial es mucho más largo que para la deficiencia de la hormona de crecimiento.[29] En análisis conjuntos, se encontró que la prevalencia fue de casi 35,6 %.[30]
Por lo general, la deficiencia de la hormona de crecimiento se observa en estos sobrevivientes a largo plazo por las dosis de radiación utilizadas para el tratamiento de los cánceres encefálicos infantiles. Entre 60 y 80 % de los pacientes de tumores encefálicos infantiles irradiados que recibieron dosis superiores a 30 Gy tendrá una disminución de la respuesta sérica de la hormona de crecimiento a un estímulo que la provoque, por lo general dentro de los 5 años a partir del tratamiento. La relación entre dosis y respuesta tiene un umbral de 18 a 20 Gy; cuanta más alta sea la dosis de radiación, más temprano se presenta la deficiencia de la hormona de crecimiento después del tratamiento.
Datos probatorios (relación entre la dosis de radiación y la respuesta de la deficiencia de la hormona de crecimiento):
  1. En un estudio de radioterapia conformada (RTC) en niños con tumores del SNC, se indica que la deficiencia de la hormona de crecimiento por lo general se presenta en los 12 meses posteriores a la radioterapia, según los efectos de la dosis y el volumen en el hipotálamo.[31]
  2. En un informe con datos de 118 pacientes de tumores de encéfalo localizados tratados con radioterapia, se modeló la concentración máxima de hormona de crecimiento como una función exponencial del tiempo después de la RTC y la dosis media de radiación dirigida al hipotálamo.[32]
    • Se predijo que el paciente promedio presentará deficiencia de la hormona de crecimiento con las siguientes combinaciones del tiempo después de la RTC y la dosis media dirigida al hipotálamo: 12 meses y más de 60 Gy; 36 meses y 25 a 30 Gy, y 60 meses y 15 a 20 Gy.
    • Una dosis acumulada de 16,1 Gy dirigida al hipotálamo se consideraría la dosis media de radiación necesaria para alcanzar un riesgo de 50 % deficiencia de hormona de crecimiento a 5 años (DT50/5) (consultar la Figura 10).
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Figura 10. Valor máximo de hormona de crecimiento (GH en la figura) según la dosis media dirigida al hipotálamo y el tiempo (meses) transcurrido desde el inicio de la radiación. De acuerdo con la ecuación 2, valor máximo de HC = exp{2,5947 + tiempo × [0,0019 − (0,00079 × dosis media)]}. Thomas E. Merchant, Susan R. Rose, Christina Bosley, Shengjie Wu, Xiaoping Xiong, and Robert H. Lustig, Growth Hormone Secretion After Conformal Radiation Therapy in Pediatric Patients With Localized Brain Tumors, Journal of Clinical Oncology, volume 29, issue 36, pages 4776-4780. Reproducido con permiso. © (2011) American Society of Clinical Oncology. Todos los derechos reservados
Los niños tratados con terapia dirigida al SNC por leucemia también tienen un aumento de riesgo de deficiencia de la hormona de crecimiento.
Datos probatorios (riesgo de deficiencia del crecimiento en sobrevivientes de LLA infantil):
  1. En un estudio se evaluó a 127 pacientes de LLA tratados con 24 Gy de radioterapia craneal, 18 Gy o no tratados con este tipo de radioterapia.[33]
    • El cambio en la talla, comparada con la talla normal de la población expresada como puntaje de desviación estándar (PDE), fue significativo en los 3 grupos, se observó una respuesta a la dosis de -0,49 ± 0,14 en el grupo que no recibió radioterapia, -0,65 ± 0,15 en el grupo que recibió 18 Gy de radioterapia y -1,38 ± 0,16 en el grupo que recibió 24 Gy de radioterapia.
  2. En otro estudio se encontraron resultados similares en 118 sobrevivientes de LLA infantil tratados con 24 Gy de radioterapia craneal, de los cuales 74 % exhibían un PDE de -1 o más, y los restantes tenían puntajes de -2 o más.[34]
  3. Los sobrevivientes de LLA tratados con quimioterapia sola también tienen un aumento de riesgo de talla baja en la edad adulta, aunque el riesgo más alto es el de aquellos tratados con radiación craneal o craneoespinal a una edad temprana.[35] En este estudio trasversal, se determinó la talla alcanzada en la edad adulta de 2434 sobrevivientes de LLA que participaron en el CCSS.
    • Todos los grupos de sobrevivientes expuestos a tratamiento (quimioterapia sola, y quimioterapia con radioterapia craneal o craneoespinal) tuvieron una disminución de la talla adulta y un riesgo mayor de talla baja en la edad adulta (PDE de la talla < -2) en comparación con los hermanos (P < 0,001).
    • Comparados con los hermanos, el riesgo de talla baja para los sobrevivientes tratados con quimioterapia sola fue alto (OR, 3,4; IC 95 %, 1,9–6,0).
    • Entre los sobrevivientes, los factores de riesgo significativos de talla baja fueron el diagnóstico de LLA antes de la pubertad, las dosis más altas de radiación craneal (≥20 Gy vs. <20 Gy), cualquier tipo de radioterapia dirigida a la columna vertebral y el sexo femenino.
  4. El efecto de la quimioterapia sola en el crecimiento de 67 sobrevivientes tratados con regímenes contemporáneos por LLA fue estadísticamente significativo: -0,59 de DE. La pérdida de potencial de crecimiento no se correlacionó con el estado de la hormona del crecimiento en este estudio, lo que destaca aún más la participación de otros factores en las deficiencias de crecimiento observadas en esta población.[36]
  5. En un estudio longitudinal de 372 sobrevivientes de LLA tratados en una sola institución en el contexto de un ensayo de solo quimioterapia, se observaron los siguientes resultados:[37]
    • Puntajes z de estatura en disminución durante el tratamiento y mejoría después de la terapia.
    • Una edad más baja en el momento del diagnóstico (2 a <10 años), el estado de LLA de riesgo bajo, el recuento de glóbulos sanguíneos menor de 50 × 109/L en el momento del diagnóstico, o el estado negativo para el SNC se relacionaron con mejorías significativas en los puntajes z para la estatura durante el periodo sin tratamiento en comparación con los pacientes de más edad en el momento del diagnóstico (edad ≥10 años), que tenían estado de LLA de riesgo estándar o de riesgo alto, un recuento de glóbulos sanguíneos de 50 × 109/L o más alto, o un estado positivo para el SNC.
    • La pérdida de estatura potencial en los pacientes de más edad se atribuyó a la atenuación del periodo de crecimiento rápido durante el tratamiento, sin recuperación después de este, y a la intensidad de la quimioterapia en pacientes con características de riesgo estándar o riesgo alto.
Los niños sometidos a TCMH con ICT tienen un riesgo importante tanto de deficiencia de la hormona del crecimiento como de los efectos directos de la radiación en el desarrollo esquelético. El riesgo aumenta con dosis de ICT únicas en lugar de fraccionadas, irradiación craneal administrada antes del trasplante, sexo femenino y complicaciones posteriores al tratamiento, como enfermedad de injerto contra huésped (EICH).[38-40] El hiperfraccionamiento de la dosis de ICT reduce en gran medida el riesgo para pacientes que no se sometieron a irradiación craneal antes del trasplante para la profilaxis del SNC o el tratamiento de una leucemia.[41] En algunos estudios, los regímenes que contienen busulfano y ciclofosfamida aumentaron el riesgo,[40,42] pero no en otros.[43]
Datos probatorios (deficiencia de la hormona de crecimiento en sobrevivientes de TCMH en la niñez):
  1. En el Late Effect Working Party del European Group for Blood and Marrow Transplantation, se estudiaron y analizaron los efectos tardíos que se presentan después de un TCMH. Los siguientes resultados se observaron en 181 pacientes de anemia aplásica, leucemias y linfomas sometidos a un TCMH antes de la pubertad:[44,45]
    • Disminución general en el PDE de la talla final en comparación con la talla en el momento del trasplante y la talla genética. Se calcula que la media de pérdida de talla es de casi 1 PDE de la talla (6 cm) en comparación con la media de talla en el momento del TCMH y la media de la talla genética.
    • El tipo de trasplante, la EICH y el tratamiento con hormona del crecimiento o corticoesteroides no influyeron en la talla final.
    • Se encontró que la ICT (radioterapia de dosis única más que la radioterapia de dosis fraccionada), el sexo masculino y la edad temprana en el momento del trasplante fueron los factores principales de la pérdida de talla a largo plazo. La mayoría de los pacientes (140 de 181) alcanzaron una talla adulta en el intervalo normal de la población general.
Terapia de reemplazo de la deficiencia de la hormona del crecimiento
La terapia de remplazo de la deficiencia de la hormona del crecimiento proporciona el beneficio de lograr resultados de talla óptimos en los niños que no han alcanzado la madurez esquelética. El tratamiento con la hormona del crecimiento recombinante (rGH) se suele postergar hasta 12 meses después de finalizar con éxito los tratamientos del cáncer o de un tumor de encéfalo, y después de un análisis multidisciplinario en el que participen el endocrinólogo pediatra a cargo de las prescripciones, el oncólogo principal y otros proveedores seleccionados por el paciente o la familia.[46] Las preocupaciones concernientes a la inocuidad del uso de rGH en sobrevivientes de cáncer infantil se relacionaron principalmente con el potencial mitogénico de la hormona del crecimiento que estimula el crecimiento de un tumor en una población con un aumento de riesgo de segundas neoplasias.[47] Sin embargo, la mayoría de los estudios que notifican estos desenlaces son de valor limitado por el sesgo de selección y el tamaño pequeño de la muestra.
Se notificaron los siguientes resultados de estudios de sobrevivientes que recibieron tratamiento con hormona del crecimiento o que no lo recibieron.
Datos probatorios (terapia de reemplazo para la deficiencia de la hormona del crecimiento):
  1. En un estudio, se evaluó a 361 sobrevivientes de cáncer inscritos en el CCSS y tratados con la hormona del crecimiento; se comparó el riesgo de recidiva, el riesgo de una neoplasia subsiguiente y el riesgo de muerte entre los sobrevivientes que recibieron tratamiento con la hormona del crecimiento y los que no la recibieron.[48]
    • El RR de recidiva de la enfermedad fue de 0,83 (IC 95 %, 0,37–1,86) para los sobrevivientes tratados con la hormona del crecimiento. Los participantes tratados con la hormona del crecimiento recibieron diagnósticos de 15 neoplasias malignas subsiguientes, todos tumores sólidos, con un RR general de 3,21 (IC 95 %, 1,88–5,46), principalmente por un excedente pequeño de neoplasias subsiguientes observadas en los sobrevivientes de leucemia aguda.[48] Cuando se hizo un seguimiento prolongado, disminuyó la elevación del riesgo de un cáncer subsiguiente resultante de la hormona del crecimiento.[49]
    • En comparación con los sobrevivientes que no recibieron tratamiento con la hormona del crecimiento, aquellos que lo recibieron tuvieron un exceso doble del riesgo de presentar una neoplasia subsiguiente (RR, 2,15; IC 95 %, 1,33–3,47; P <0,002); los meningiomas fueron las neoplasias que se observaron con mayor frecuencia (9 de 20 tumores).[48]
  2. En una revisión de datos disponibles, se indica que el tratamiento con la hormona del crecimiento no se relaciona con un aumento del riesgo de progresión o recidiva de un tumor en el SNC, o de una leucemia nueva o recidivante.[50]
  3. En un estudio del CCSS, se notificó específicamente sobre el riesgo de neoplasias subsiguientes del SNC después de un período más largo de seguimiento.[51]
    • El cociente de tasas de incidencia ajustado de meningioma y gliomas en sobrevivientes de tumores del SNC tratados con la hormona del crecimiento fue de 1,0 (IC 95 %, 0,6–1,8; P = 0,94) cuando se comparó con el de los sobrevivientes de tumores del SNC que no se trataron con hormona del crecimiento; ello indica que las diferencias son mínimas entre los dos grupos para este riesgo en particular.
En general, los datos que dan cuenta de neoplasias malignas subsiguientes se deberán interpretar con reserva debido al número reducido de casos.[46-48]

Trastornos de la hormona luteinizante y la hormona foliculoestimulante

La radioterapia craneal puede afectar de manera adversa el desarrollo puberal. Las dosis superiores a 18 Gy pueden producir pubertad precoz de origen central, mientras que las dosis mayores de 30 a 40 Gy quizás produzcan deficiencia de la hormona luteinizante (HL) o la hormona foliculoestimulante (FSH).[52]
Pubertad precoz de origen central
La pubertad precoz de origen central se define por el comienzo del desarrollo puberal antes de los 8 años en las niñas y los 9 años en los varones como resultado de la activación prematura del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal. Aparte del ajuste y los desafíos psicosociales relacionados con el desarrollo puberal precoz, la pubertad precoz de origen central puede conducir al cierre rápido de las placas de crecimiento esqueléticas y a una talla baja. Este efecto perjudicial se puede potenciar aún más por una deficiencia de la hormona del crecimiento.[53,54] El aumento de la velocidad de crecimiento inducido por el desarrollo puberal puede ocultar una deficiencia simultánea de la hormona del crecimiento con una velocidad de crecimiento aparentemente normal; en ocasiones, este hecho induce a error a los proveedores de atención. También es importante señalar que la evaluación de la pubertad no se puede realizar con mediciones del volumen testicular en varones expuestos a quimioterapia o radiación directa a los testículos, dado el efecto tóxico de estos tratamientos en las células germinativas y las consecuencias en el tamaño gonadal. La estadificación de la pubertad en los varones de esta población se basa en la presencia de otros signos de virilización, como la aparición de vello púbico y la medición de las concentraciones plasmáticas de testosterona.[53]
Los niños con tumores que crecen cerca de las vías hipotalámicas-hipofisarias u ópticas (incluso los pacientes de neurofibromatosis de tipo 1) tienen el riesgo más alto de padecer de pubertad precoz de origen central.[54,55] La hidrocefalia también aumenta el riesgo de esta complicación.[55] Se notificó pubertad precoz de origen central en algunos niños que recibieron irradiación craneal en dosis de 18 Gy o más.[54,56,57] El efecto de la pubertad precoz de origen central en el crecimiento lineal se puede determinar mediante la evaluación del grado de maduración esquelética (o la edad ósea) mediante una radiografía de la mano izquierda.[58]
Cuando es adecuado, se retrasa el avance de la pubertad mediante el uso de diversas preparaciones de agonistas de hormona liberadora de gonadotropina, un abordaje que mostró mejorar las perspectivas de crecimiento; en especial, cuando se tratan simultáneamente otras anomalías hipofisarias como la deficiencia de la hormona del crecimiento.[59]
Deficiencia de la hormona luteinizante o la hormona foliculoestimulante
La deficiencia de la hormona luteinizante (HL) o la hormona folículo estimulante (FSH), (también conocida como hipogonadismo hipogonadotrópico) se puede manifestar con retraso puberal, interrupción de la pubertad o síntomas de disminución de la producción de hormonas sexuales, según la edad y el estadio puberal en el momento del diagnóstico. El riesgo de deficiencia de HL/FSH es más alto en los pacientes tratados con radiación craneal en dosis mayores o iguales a 30 Gy; la deficiencia de HL/FSH después de la exposición a dosis bajas puede ocurrir en momentos posteriores.[5] Cuando se usan dosis más altas de radioterapia craneal (>35 Gy), se pueden observar deficiencias de HL o FSH, con una incidencia acumulada de 10 a 20 %, entre 5 y 10 años después del tratamiento.[60,61]
El tratamiento de estas deficiencias depende del reemplazo de hormonas sexuales ajustado por edad y estado puberal.

Deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides

La deficiencia de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) (también llamada hipotiroidismo de origen central) en los sobrevivientes de cáncer infantil puede tener profundas consecuencias clínicas y ser menospreciada. Es posible que los síntomas de hipotiroidismo de origen central (por ejemplo, astenia, edema, adormecimiento y sequedad de la piel) se presenten gradualmente y pasen desapercibidos hasta que se comienza una terapia de reemplazo tiroideo. Además de demorar la pubertad y hacer más lento el crecimiento, el hipotiroidismo a veces causa fatiga, piel seca, estreñimiento, aumento de la necesidad de dormir e intolerancia al frío. Las personas con deficiencia de la TSH tienen concentraciones plasmáticas bajas de T4 libre y, concentraciones de TSH bajas o inadecuadamente normales.
El riesgo de deficiencia de TSH es más alto en los pacientes tratados con radiación craneal en dosis de 30 Gy o más altas; la deficiencia de TSH después de la exposición a dosis bajas de radiación se puede presentar en momentos diferidos.[5] La dosis de radiación dirigida al hipotálamo que supere 42 Gy se relaciona con un aumento del riesgo de deficiencia de la TSH (44 ± 19 % por dosis de ≥42 Gy y 11 ± 8 % por dosis de <42 Gy).[62] Esto les sucede hasta a 65 % de los sobrevivientes de tumores de encéfalo, a 43 % de los sobrevivientes de tumores de nasofaringe en la niñez, a 35 % de los receptores de trasplante de médula ósea, y a 10 a 15 % de los sobrevivientes de leucemia.[63,64]
También se puede presentar hipotiroidismo primario y de origen central combinados; estos reflejan lesiones separadas de la glándula tiroides y el hipotálamo (por ejemplo, lesión por radiación dirigida a ambas estructuras). Los valores de la TSH quizás estén elevados y, además, la dinámica de secreción de la TSH tal vez sea anormal con un aumento mitigado o ausente de TSH, o un pico de respuesta diferida a la hormona liberadora de la TSH (TRH).[65] En un estudio de 208 sobrevivientes de cáncer infantil derivados para evaluar un posible hipotiroidismo o hipopituitarismo, se encontró hipotiroidismo combinado en 15 pacientes (7 %).[65] En los pacientes sometidos a ICT (dosis totales fraccionadas de 12 a 14,4 Gy) o radioterapia craneoespinal (dosis craneales totales fraccionadas superiores a 30 Gy), 15 % presentó hipotiroidismo combinado. En un estudio de 32 niños tratados por meduloblastoma, 56 % presentó hipotiroidismo; entre estos, 38 % hipotiroidismo primario y 19 % hipotiroidismo de origen central.[66]
La terapia de reemplazo de la hormona tiroidea con levotiroxina es la base del tratamiento de la deficiencia de TSH. La dosis de levotiroxina se debe ajustar solo mediante las concentraciones plasmáticas de T4 libre; dado el carácter de origen central de esta deficiencia, se espera que las concentraciones de TSH se mantengan bajas durante el tratamiento.

Deficiencia de la hormona adrenocorticotrópica

La deficiencia de la hormona adrenocorticotrópica (HACT) es menos frecuente que otros déficits neuroendocrinos, pero se deberá sospechar su presencia en pacientes con antecedentes de tumores de encéfalo (cualquiera sea la modalidad terapéutica), radioterapia craneal, deficiencia de la hormona del crecimiento o hipotiroidismo de origen central.[29,62,67-69] Si bien es poco frecuente, a veces se presenta una deficiencia de HACT en pacientes tratados con radiación intracraneal en dosis inferiores a 24 Gy; se notificó esta deficiencia en menos de 3 % de los pacientes después de recibir quimioterapia sola.[69]
Se deberá sospechar el diagnóstico cuando se miden concentraciones plasmáticas bajas de cortisol matutino (para el examen de detección, una medición de la concentración de cortisol a las 8 a.m. de 10 µg/dl o más reasegura la suficiencia de HACT, mientras que un valor de 5 µg/dl o menos hace sospechar la insuficiencia). Se necesita confirmación mediante pruebas dinámicas, como la prueba de estimulación de la HACT con dosis bajas.[68] Debido al riesgo importante de insuficiencia suprarrenal de origen central en los sobrevivientes tratados con dosis de radiación craneal de 30 Gy dirigidos al eje hipotalámico-hipofisario, se recomienda el seguimiento endocrino mediante pruebas dinámicas periódicas según lo indique la evaluación clínica para este grupo de riesgo alto.
Los pacientes con una deficiencia parcial de HACT tal vez solo tengan síntomas leves a menos de que padezcan de otra enfermedad. Una enfermedad puede alterar la homeostasis habitual de estos pacientes y conducir a un curso más grave, prolongado o complicado que lo esperado. Tal como en el caso de una deficiencia completa de HACT, la deficiencia incompleta o sin detección pone en peligro la vida del paciente si coincide con otra enfermedad.
El tratamiento de la deficiencia de HACT se basa en el reemplazo con hidrocortisona, incluso dosis de estrés en situaciones de enfermedad para adaptar el cuerpo a una mayor necesidad fisiológica de glucocorticoides.

Hiperprolactinemia

Se describió hiperprolactinemia en pacientes que recibieron dosis de radioterapia superiores a 50 Gy dirigidas al hipotálamo o que se sometieron a una cirugía que alteró la integridad del tronco hipofisario. El hipotiroidismo primario puede conducir a hiperprolactinemia como resultado de una hiperplasia de tirotrofos y lactotrofos, presumiblemente debido a una hipersecreción de la TRH. En estos pacientes, la respuesta de prolactina a la TRH suele ser exagerada.[29,70]
En general, la hiperprolactinemia puede generar retraso de la pubertad, galactorrea, irregularidades menstruales, pérdida de libido, crisis vasomotoras, esterilidad y osteopenia. No obstante, la hiperprolactinemia como consecuencia de la radioterapia craneal casi nunca es asintomática y a menudo se relaciona con el hipogonadismo (tanto de origen central como primario).
No es habitual que la hiperprolactinemia necesite tratamiento.
En el Cuadro 9 se resumen los efectos tardíos en la hipófisis y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.
Cuadro 9. Efectos tardíos en la hipófisisa
Terapia predisponenteEfectos endocrinos o metabólicosEvaluación del estado de salud
FSH = hormona foliculoestimulante; HL = hormona luteinizante; IMC = índice de masa corporal; T4 = tiroxina; TSH = hormona estimulante de la tiroides.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersNotificación de salida.
bLas mediciones del volumen testicular no son confiables para evaluar el desarrollo puberal en varones expuestos a quimioterapia o radiación directa a los testículos.
cSolo adecuada en el momento del diagnóstico. Las concentraciones de TSH no son útiles para el seguimiento durante la administración de terapia de reemplazo.
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radiación que afecta el eje hipotalámico-hipofisario.Deficiencia de la hormona de crecimientoEvaluación del estado nutricional
Talla, peso, IMC y estadio de Tannerb
Tumor o cirugía que afecta las vías hipotalámica-hipofisarias u ópticas; hidrocefalia. Radiación que afecta el eje hipotalámico-hipofisario.Pubertad precozTalla, peso, IMC y estadio de Tannerb
Concentraciones de FSH, LH, estradiol o testosterona
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radiación que afecta el eje hipotalámico-hipofisario.Deficiencia de gonadotropinaAntecedentes: pubertad y funcionamiento sexual
Examen: estadio de Tannerb
Concentraciones de FSH, HL, estradiol o testosterona
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radiación que afecta el eje hipotalámico-hipofisario.Insuficiencia suprarrenal de origen centralAntecedentes: retraso del crecimiento, anorexia, deshidratación episódica, hipoglucemia, letargo e hipotensión inexplicada
Consulta endocrinológica para quienes recibieron una dosis de radiación de ≥30 Gy
Radiación que afecta el eje hipotalámico-hipofisario.HiperprolactinemiaAntecedentes o examen: galactorrea
Concentración de prolactina
Radiación que afecta el eje hipotalámico-hipofisario.Exceso de peso u obesidadTalla, peso e IMC
Presión arterial
Componentes de síndrome metabólico (obesidad abdominal, hipertensión, dislipidemia y deterioro del metabolismo de la glucosa)Concentración de glucosa en ayunas y perfil de lípidos
Tumor o cirugía que afecta el hipotálamo o la hipófisis. Radiación que afecta el eje hipotalámico-hipofisario.Hipotiroidismo de origen centralTSHc Concentración de tiroxina libre (concentración de T4)

Testículo y ovario

Las funciones hormonales testiculares y ováricas se presentan en la sección de este sumario sobre Efectos tardíos en el aparato reproductor.

Síndrome metabólico

Se ha observado un aumento de riesgo de síndrome metabólico o sus componentes en los sobrevivientes de cáncer. Los datos probatorios de este desenlace varían desde afecciones clínicamente manifiestas que los sobrevivientes notifican hasta la evaluación retrospectiva de datos de historias clínicas y registros hospitalarios, así como de evaluaciones clínicas sistemáticas de cohortes bien caracterizadas desde el punto de vista clínico. Los estudios tienen limitaciones por el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la heterogeneidad en el enfoque de tratamiento, el tiempo de tratamiento y el método de confirmación. A pesar de estas limitaciones, los datos probatorios convincentes indican que el síndrome metabólico se relaciona estrechamente con episodios cardiovasculares y mortalidad.
Las definiciones del síndrome metabólico están en evolución, pero por lo general incluyen una combinación de obesidad de origen central (abdominal) con por lo menos dos de las siguientes características:
  • Hipertensión.
  • Dislipidemia aterógena (triglicéridos elevados y reducción del colesterol de lipoproteínas de densidad alta [HDL]).
  • Metabolismo anómalo de la glucosa (hiperglucemia en ayunas, hiperinsulinismo, resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 2).[71]
Datos probatorios (prevalencia y factores de riesgo del síndrome metabólico en sobrevivientes de cáncer infantil):
  1. En un estudio, se controló a 784 sobrevivientes a largo plazo de LLA infantil (mediana de edad, 31,7 años) durante una mediana de seguimiento, 26,1 años.[72]
    • La prevalencia de síndrome metabólico fue de 33,6 %, que fue significativamente mayor que en una cohorte de controles emparejados por edad, sexo y raza (N = 777) de la National Health and Nutrition Examination Survey (RR, 1,43; IC 95 %, 1,22–1,69).
    • Los factores de riesgo relacionados con el síndrome metabólico en este estudio incluyeron la edad avanzada y las exposiciones anteriores a radioterapia craneal.
    • Los componentes del síndrome metabólico, con una prevalencia significativamente más alta en los sobrevivientes de LLA que en los controles, incluyeron obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión y disminución de las concentraciones de HDL.
  2. Un grupo de investigadores franceses evaluó la prevalencia general y específica por edad, así como los factores de riesgo del síndrome metabólico y sus componentes en 650 adultos sobrevivientes de leucemia infantil tratados sin trasplante de células madre hematopoyéticas.[73]
    1. La prevalencia general de la afección fue de 6,9 %, según la siguiente prevalencia acumulada por edad específica:
      • 20 años—1,3 %.
      • 25 años—6,1%.
      • 30 años—10,8 %.
      • 35 años—22,4 %.
    2. La prevalencia de componentes individuales del síndrome metabólico fue la siguiente:
      • Aumento de glucemia en ayunas—5,8 %.
      • Aumento de triglicéridos—11,7 %.
      • Aumento de la circunferencia abdominal—16,7 %.
      • Disminución del colesterol de lipoproteínas de alta densidad—26,8 %.
      • Aumento de la presión arterial—36,7 %.
    3. Los factores clínicos que predijeron significativamente el riesgo de síndrome metabólico incluyeron el sexo masculino (OR: 2,64; IC 95 %, 1,32–5,29), la edad en la última evaluación (OR, 1,10, IC 95 %, 1,04–1,17) y el índice de masa corporal (IMC) en el momento del diagnóstico (OR, 1,15; IC 95 %, 1,01–1,32); sin embargo, la dosis acumulada de esteroides no fue un factor pronóstico. Los pacientes irradiados y no irradiados exhibieron patrones distintos de anomalías metabólicas, con obesidad abdominal más frecuente en los pacientes irradiados e hipertensión más frecuente en los pacientes no irradiados.
  3. La irradiación abdominal es un factor de riesgo adicional de síndrome metabólico. Los sobrevivientes de tumores del desarrollo o embrionarios tratados con irradiación abdominal también tienen un aumento de riesgo de presentar componentes del síndrome metabólico. En un estudio prospectivo de 164 sobrevivientes a largo plazo (mediana de seguimiento, 26 años), los sobrevivientes de nefroblastoma (OR, 5,2) y neuroblastoma (OR, 6,5) exhibieron más componentes del síndrome metabólico que los controles.[74]
    • En comparación con los sobrevivientes no irradiados, los sobrevivientes tratados con irradiación abdominal tuvieron presión arterial, triglicéridos, colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y porcentaje de grasa total más altos según las mediciones por absorciometría de rayos X de energía dual.
Es posible que los sobrevivientes a largo plazo de LLA, en particular los tratados con radioterapia craneal, exhiban una prevalencia más alta de algunos factores de riesgo potencialmente modificables de enfermedades cardiovasculares, como deterioro de la tolerancia a la glucosa o diabetes mellitus manifiesta, dislipidemia, hipertensión y obesidad.[72,75-80] La contribución de los factores de riesgo modificables relacionados con el síndrome metabólico al riesgo de episodios cardíacos graves indica que los sobrevivientes son bastante aptos para someterse a exámenes de detección dirigida y asesoramiento sobre estilos de vida con respecto a las medidas de reducción de riesgos.[81]
En varios estudios se sustentaron los posibles beneficios de las modificaciones del estilo de vida para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Datos probatorios (modificaciones del estilo de vida para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular):
  1. Los sobrevivientes que participaron en el St. Jude Lifetime Cohort Study y que cumplieron con un estilo de vida saludable para el corazón presentaron un riesgo más bajo de síndrome metabólico. Las mujeres (RR, 2,4; IC 95 %, 1,7–3,3) y los hombres (RR, 2,2; IC 95 %, 1,6–3,0) de la cohorte que no siguieron las recomendaciones alimentarias y las pautas de actividad física presentaron un exceso de riesgo de más del doble de presentar características clínicas de síndrome metabólico.[82]
  2. En una investigación del CCSS se evaluó el efecto del ejercicio en el riesgo de enfermedad cardiovascular entre sobrevivientes de LH.[83]
    • El ejercicio vigoroso se relacionó con un riesgo más bajo de episodios cardiovasculares en forma dependiente de la dosis, sin importar el perfil de riesgo cardiovascular y el tratamiento.
    • Los sobrevivientes que cumplieron con las directrices nacionales de ejercicio de intensidad vigorosa, presentaron una reducción de 51 % en el riesgo de cualquier episodio cardiovascular en comparación con aquellos que no siguieron las directrices.
  3. En otra investigación del CCSS se evaluó la relación entre el ejercicio y la mortalidad en adultos sobrevivientes de cáncer infantil.[84]
    • Después de ajustar por las afecciones crónicas y las exposiciones de tratamiento, la mortalidad por todas las causas tuvo una relación inversa con los cuartiles del ejercicio notificado por los supervivientes (0, 3–6, 9–12, y 15–21 horas de equivalentes metabólicos de una tarea [MET]/semana).
    • Los sobrevivientes que cumplieron con los niveles recomendados de ejercicio vigoroso (≥9 horas de MET/semana) durante la adultez temprana y los que aumentaron el ejercicio durante 8 años, presentaron un riesgo de mortalidad más bajo.

Metabolismo anómalo de la glucosa

La radioterapia abdominal y la irradiación corporal total (ICT) se reconocen cada vez más como factores de riesgo independientes de diabetes mellitus para los sobrevivientes de cáncer infantil.[2,74,76,80,85-89]
Datos probatorios (factores de riesgo de diabetes mellitus en sobrevivientes de cáncer infantil):
  1. En un estudio de cohortes de un solo centro con 532 adultos (mediana de seguimiento, 17,9 años) sobrevivientes a largo plazo (mediana de edad, 25,6 años), se observó lo siguiente:[87]
    • El tratamiento, pero no la variación genética, tuvo una relación estrecha con la presentación de componentes del síndrome metabólico.
    • Este síndrome fue más frecuente en los sobrevivientes que recibieron radiación craneal (23,3 %, P = 0,002) y abdominal (23,4 %, P = 0,009) que en los sobrevivientes que no la recibieron (10,0 %).
  2. En un estudio transversal, se evaluaron los factores de riesgo cardiovascular y la resistencia a la insulina en una cohorte clínicamente heterogénea de 319 sobrevivientes de cáncer infantil durante 5 años o más desde el diagnóstico y 208 hermanos de control.[90]
    • La resistencia a la insulina fue significativamente más alta en los sobrevivientes tratados con cisplatino y radiación craneal (92 % de tumores de encéfalo) y en aquellos que recibieron corticoesteroides, pero no cisplatino (la mayoría de sobrevivientes de leucemia), en comparación con los hermanos.
    • La resistencia a la insulina no difirió entre los sobrevivientes tratados con cirugía sola y los hermanos.
    • Entre los sobrevivientes, el análisis de los fármacos quimioterapéuticos individuales no permitió encontrar relaciones con factores de riesgo cardiovascular o resistencia a la insulina. Sin embargo, en comparación con sus hermanos, casi todos estos fármacos parecían estar relacionados con un perfil de riesgo cardiovascular alto, caracterizado por una masa corporal total magra más baja, porcentaje alto de masa grasa y resistencia a la insulina cuando se examinaron de forma individual.
  3. En una cohorte europea multicéntrica de 2520 sobrevivientes de cáncer infantil (mediana de seguimiento, 28 años), se establecieron vínculos importantes entre la diabetes mellitus y el aumento de las dosis de radioterapia dirigidas a la cola del páncreas. Estos datos respaldan la contribución de la lesión de las células de los islotes inducida por la radiación a los deterioros de la homeostasis de la glucosa en esta población.[88]
  4. En un informe del CCSS se comparó a 8599 sobrevivientes de cáncer infantil con 2936 hermanos seleccionados al azar en el grupo de control; luego, se realizó un ajuste por edad, IMC y varios factores demográficos.[91]
    • El riesgo de diabetes mellitus fue 1,8 veces más alto en los sobrevivientes (IC 95 %, 1,3–2,5; P < 0,001).
    • Se encontraron relaciones importantes entre la diabetes mellitus y la edad temprana en el momento del diagnóstico (0–4 años), el uso de alquilantes, radioterapia abdominal o ICT.
    • Los sobrevivientes fueron mucho más propensos a estar recibiendo medicación para la hipertensión, la dislipidemia o la diabetes mellitus que los hermanos del grupo de control.
En el Cuadro 10 se resumen los efectos tardíos del síndrome metabólico y los exámenes de detección del estado de salud relacionados:
Cuadro 10. Efectos tardíos del síndrome metabólicoa
Terapia predisponentePosibles efectos tardíosEvaluación del estado de salud
IMC = índice de masa corporal.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersNotificación de salida.
Irradiación abdominal. Irradiación corporal total.Componentes de síndrome metabólico (obesidad abdominal, hipertensión, dislipidemia, deterioro del metabolismo de la glucosa)Talla, peso, IMC y presión arterial
Exámenes de laboratorio: glucosa y lípidos en ayunas

Composición corporal: peso insuficiente, sobrepeso y obesidad

Los sobrevivientes de cáncer infantil tienen riesgo de presentar una composición corporal anormal, que incluye peso insuficiente (IMC, <18,5), sobrepeso (IMC, >25,0 a IMC, <30,0) u obesidad (IMC, ≥30,0). El IMC en el momento del diagnóstico se identificó como un factor importante para pronosticar peso insuficiente o sobrepeso durante el seguimiento; ello indica que los factores genéticos y del entorno contribuyen a la aparición o la persistencia de una composición corporal anómala.[92,93]
Los investigadores del CCSS identificaron factores de riesgo relacionados con el tratamiento para el peso insuficiente; entre ellos ICT (mujeres) o irradiación abdominal (hombres), uso de alquilantes o antraciclinas.[93] En una cohorte holandesa de 893 sobrevivientes de cáncer infantil vigilados durante una mediana de casi 15 años, se relacionó el peso insuficiente con una prevalencia alta de estados de salud adversos moderados o graves, y con informes de una afección grave.[92]
Hasta la fecha, los pacientes de cáncer con un aumento de la incidencia de sobrepeso y obesidad son sobre todo sobrevivientes de LLA [92,94-100] y de tumores en el SNC [4,23] tratados con radioterapia craneal.[93,101] La presentación de obesidad después de recibir radioterapia craneal es multifactorial e incluye lo siguiente:[97,102,103]
  • Deficiencia de la hormona del crecimiento.
  • Sensibilidad a la leptina.
  • Niveles reducidos de actividad física y gasto energético.
La dosis acumulada de glucocorticoides durante el tratamiento no afecta el riesgo de sobrepeso en los sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil, según se investigó en Suiza en sobrevivientes de cáncer infantil con LLA, linfoma no Hodgkin y linfoma de Hodgkin. En un estudio con 1936 sobrevivientes de cáncer infantil encuestados al cabo de una mediana de 17 años desde el diagnóstico, se estableció una comparación con hermanos y la población general. No se encontraron datos de una relación entre la dosis acumulada de glucocorticoides y el sobrepeso. Además, tampoco se encontraron datos probatorios de que el uso de radioterapia craneal modificara el efecto de la dosis acumulada de glucocorticoides sobre el riesgo de sobrepeso.[104]
Además, los sobrevivientes de craneofaringioma tienen un riesgo bastante elevado de obesidad extrema debido a la ubicación del tumor y el daño hipotalámico que produce la resección quirúrgica.[105-110]
Además de los factores de tratamiento, los factores de estilo de vida y la medicación también pueden contribuir al riesgo de obesidad. Los investigadores del CCSS notificaron los siguientes factores independientes de riesgo de obesidad en los sobrevivientes de cáncer infantil:[111]
  • Cáncer diagnosticado entre los 5 y 9 años de edad (RR, 1,12; IC 95 %, 1,01–1,24).
  • Funcionamiento físico anómalo (RR, 1,19; IC 95 %, 1,06–1,33).
  • Dosis de radiación hipotalámica o hipofisaria de 20 a 30 Gy (RR, 1,17; IC 95 %, 1,05–1,3; P = 0,01).
  • Uso de antidepresivos específicos (paroxetina) (RR, 1,29; IC 95 %, 1,08–1,54).
Los sobrevivientes que cumplieron las recomendaciones de los Centros para la Prevención y el Control de Enfermedades de los Estados Unidos en relación con la actividad física vigorosa (RR, 0,90; IC 95 %, 0,82–0,97; P = 0,01) y que tenían un grado medio de ansiedad (RR, 0,86; IC 95 %, 0,75–0,99; P = 0,04) tuvieron un riesgo más bajo de obesidad.[111]

Alteraciones de la composición corporal posteriores a la leucemia linfoblástica aguda infantil

Las dosis moderadas de radiación craneal (18–24 Gy) administradas a los sobrevivientes de LLA se relacionan con obesidad; en particular en mujeres tratadas a una edad temprana.[77,95,97,112] Las sobrevivientes de LLA infantil tratadas con dosis de radioterapia craneal de 24 Gy antes de los 5 años tienen 4 veces más probabilidades de ser obesas que aquellas mujeres no tratadas por cáncer.[95] Además, las mujeres tratadas con dosis de 18 a 24 Gy de radioterapia craneal antes de los 10 años tienen un riesgo considerablemente mayor de aumento del IMC durante sus años de adultas jóvenes que las mujeres tratadas por LLA con quimioterapia sola o aquellas de la población general.[97] Estas mujeres también tienen un aumento importante de adiposidad visceral que se relaciona con resistencia a la insulina.[113,114]
Estos desenlaces se atenúan en los varones. No obstante, en un estudio de varones sobrevivientes a largo plazo de LLA (mediana de edad de 29 años), se observó una adiposidad corporal significativamente más alta que en los controles emparejados por edad, a pesar de tener peso e IMC normales. Los posibles indicadores de aumento de adiposidad son las concentraciones altas de leptina y concentraciones bajas de la globulina fijadora de hormonas. Los marcadores endocrinos testiculares en el suero (testosterona, FSH o inhibina B) no se relacionaron con la adiposidad corporal.[115]
Todos los regímenes terapéuticos para la LLA se relacionan con aumentos del IMC justo después de terminado el tratamiento y, posiblemente, con un riesgo más alto de obesidad a largo plazo.[98-100,116,117] En varios estudios se notificó que los sobrevivientes de LLA tratados con quimioterapia sola también exhiben cambios a largo plazo en la composición corporal, con aumentos relativos de grasa corporal [114,118-120] y adiposidad visceral en comparación con la masa magra.[113] Estos cambios no se detectan si se usa solo el IMC para evaluar el riesgo metabólico en esta población.
Datos probatorios (cambios de la composición corporal en adultos sobrevivientes de LLA infantil):
  1. En un estudio de cohorte con 365 adultos sobrevivientes de LLA (149 tratados con radioterapia craneal y 216 tratados sin este tipo de radioterapia) se compararon la composición corporal, el equilibrio energético y el estado físico con personas emparejadas según la edad, el sexo y la raza.[121]
    • Las mujeres sobrevivientes que no se expusieron a irradiación craneal tenían valores de composición corporal comparables a los de sus semejantes. Sin embargo, la circunferencia de la cintura, la proporción cintura-talla, y la masa grasa total y porcentual fueron más altos en los sobrevivientes varones y las mujeres sobrevivientes expuestas a radiación craneal que entre los miembros del grupo de comparación.
    • Los sobrevivientes de ambos sexos expuestos a radioterapia craneal presentaron IMC y porcentaje de grasa corporal más altos que los sobrevivientes que no se expusieron a radioterapia craneal.
    • Si bien los sobrevivientes que no recibieron radioterapia craneal presentaron un equilibrio energético similar al de su grupo de comparación, tuvieron mediciones significativamente más altas de estado físico deficiente (deterioro de la flexibilidad, déficits sensitivomotores periféricos, debilidad muscular proximal y tolerancia precaria al ejercicio).
    • Estos resultados indican que la eliminación de la radiación craneal durante el tratamiento de LLA ha mejorado, pero no ha eliminado, los resultados de una composición corporal adversa y resaltan la importancia de la atención a las intervenciones para preservar el estado funcional de este grupo a medida que envejece.
  2. En contraste, en un informe del CCSS, los sobrevivientes adultos de LLA infantil tratados con quimioterapia sola no presentaron tasas significativamente más altas de obesidad que los hermanos del grupo de control,[95] ni hubo diferencias en los cambios del IMC entre estos grupos después de un período posterior de seguimiento promedio de 7,8 años.[97]
Sin embargo, es importante indicar que los resultados del CCSS se basaron en mediciones autonotificadas de talla y peso. De igual manera, los investigadores del COG tampoco observaron un aumento en el riesgo de sobrepeso y obesidad a partir del IMC de 269 pacientes con LLA de riesgo estándar (edad, 3,5 años en el momento del diagnóstico y 13,3 años de seguimiento) en comparación con aquellos sin cáncer. De nuevo, es posible que estas variaciones en los resultados se relacionen con el uso del IMC como parámetro para determinar una composición corporal anómala, que no evalúa de manera adecuada la adiposidad visceral que contribuye al riesgo metabólico en esta población.[122]

Alteraciones de la composición corporal posteriores al tratamiento de tumores del sistema nervioso central

Entre los sobrevivientes de tumores de encéfalo tratados con dosis más altas de radioterapia craneal, solo las mujeres tratadas a una edad más temprana parecen tener un mayor riesgo de obesidad.[123]

Alteraciones de la composición corporal posteriores al trasplante de células madre hematopoyéticas

Los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con ICT en preparación para un TCMH alogénico tienen mediciones más altas de grasa corporal (porcentaje de grasa) aunque su IMC suele ser normal.[85,89,124] Entre los sobrevivientes de neoplasias hematológicas malignas tratados con TCMH alogénico, se observó un descenso longitudinal del IMC relacionado con una disminución importante de masa magra. Este hallazgo se atribuyó, en gran parte, al acondicionamiento para la ICT y la gravedad de la EICH crónica.[125]

Composición corporal y fragilidad

Los adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer infantil tienen una prevalencia más alta de la esperada de fragilidad, un fenotipo caracterizado por una masa muscular baja, agotamiento autonotificado, bajo gasto energético, velocidad lenta de marcha y debilidad. El estado de estas personas se denomina prefrágil si tienen 2 de estas 5 características y frágiles si tienen 3 o más de estas características. El fenotipo de fragilidad aumenta su prevalencia con el envejecimiento y se relacionó con un exceso de riesgo de mortalidad y aparición de afecciones crónicas.[126] El objetivo de la investigación en curso es dilucidar las características fisiopatológicas de la fragilidad, y formular y poner a prueba intervenciones para prevenir o revertir esta afección.
En el Cuadro 11 se resumen los efectos tardíos en la composición corporal y los exámenes de detección del estado de salud relacionados:
Cuadro 11. Efectos tardíos en la composición corporala
Terapia predisponentePosibles efectos tardíosEvaluación del estado de salud
IMC = índice de masa corporal.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersNotificación de salida.
Radioterapia cranealExceso de peso u obesidadTalla, peso, IMC y presión arterial
Exámenes de laboratorio: glucosa y lípidos en ayunas
Para obtener información en inglés sobre los efectos tardíos endocrinos y el síndrome metabólico, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersNotificación de salida.

Efectos endocrinos en sobrevivientes de cáncer en adolescentes y adultos jóvenes

En uno de los primeros estudios de efectos tardíos en sobrevivientes de cáncer en adolescentes y adultos jóvenes (AAJ) con 32 548 sobrevivientes a 1 año de cáncer en AAJ del Danish Patient Registry, los investigadores encontraron que este grupo de sobrevivientes tiene un riesgo 73 % más alto de presentar enfermedades endocrinas en comparación con la población general. Las enfermedades endocrinas predominantes son las enfermedades tiroideas, la disfunción testicular y la diabetes, que son un reflejo de los tipos de cáncer más comunes en la población AAJ y de los tratamientos usados durante el periodo de 1975 a 2009. Este estudio resalta la importancia de la orientación y la vigilancia de los sobrevivientes de cáncer en AAJ para aconsejar las medidas preventivas en el futuro.[127]
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