sábado, 17 de agosto de 2019

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®) 7/10 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud



Efectos tardíos en el sistema inmunitario

Los efectos tardíos del sistema inmunitario no se han estudiado bien, en especial en los sobrevivientes sometidos tratamientos contemporáneos. Los informes publicados sobre los desenlaces a largo plazo en el sistema inmunitario presentan limitaciones por la recolección retrospectiva de datos, el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la heterogeneidad en el abordaje del tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de confirmación.

Asplenia

La esplenectomía quirúrgica o funcional aumenta el riesgo de contraer una infección bacteriana invasiva que pone en peligro la vida:[1]
  • Aunque la laparotomía realizada con propósitos de estadificación ya no es una práctica estándar para el linfoma de Hodgkin infantil, los pacientes de períodos previos de tratamiento tienen riesgos que perduran.[2,3]
  • Es posible que los niños sometidos a radioterapia dirigida al bazo en dosis mayores de 30 Gy queden asplénicos.[4,5] Las dosis bajas dirigidas al campo de radioterapia afectado (21 Gy) en combinación con quimioterapia multifarmacológica no parecen influir de manera adversa el funcionamiento esplénico según las mediciones de las pruebas de glóbulos rojos con vesículas.[5] No se dispone de otros estudios sobre el estado inmunitario después de la administración de radioterapia.
  • La asplenia funcional (con cuerpos de Howell Jolly, reducción del tamaño del bazo y flujo sanguíneo bajo) después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) se atribuyó a la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
  • Los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study observaron un aumento significativo del riesgo de mortalidad tardía relacionada con infecciones en sobrevivientes tratados con esplenectomía (riesgo relativo [RR], 7,7; intervalo de confianza [IC] 95 %, 3,1–19,1). La radiación dirigida al bazo también se relacionó con un riesgo, vinculado a la dosis, de mortalidad tardía relacionada con infecciones (0,1–9,9 Gy: RR, 2,0; IC 95 %, 0,9–4,5; 10,0–19,9 Gy: RR, 5,5; IC 95 %, 1,9–15,4; >20,0 Gy: RR, 6,0; IC 95 %, 1,8–20,2). Sin embargo, la incidencia acumulada baja de mortalidad tardía relacionada con infecciones de 1,5 % 35 años después de la esplenectomía y de 0,6 % después de la radiación dirigida al bazo indican que estas situaciones son poco comunes.[6] Estos datos subrayan la importancia de brindar orientación a los sobrevivientes en riesgo sobre vacunaciones y otras medidas para reducir el riesgo de infecciones.
Las personas con asplenia, sin importar el origen del estado asplénico, presentan un aumento del riesgo de bacteriemia fulminante, en especial de bacterias encapsuladas, que se vincula con una tasa alta de mortalidad. El riesgo de bacteriemia es más alto en los niños pequeños que en los niños más grandes y es posible que el riesgo sea más alto durante los años inmediatamente posteriores a una esplenectomía. Sin embargo, la septicemia fulminante se ha notificado en adultos hasta 25 años después de una esplenectomía.
En los niños asplénicos, es posible que la bacteriemia obedezca a los siguientes organismos:
  • Streptococcus pneumoniae. El patógeno más común que causa bacteriemia en niños con asplenia.
  • Otros estreptococos.
  • Haemophilus influenzae de tipo b (Hib).
  • Neisseria meningitidis.
  • Escherichia coli; Staphylococcus aureus.
  • Bacilos gramnegativos como las especies de Salmonella, las especies de Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa.
Las personas con asplenia funcional o quirúrgica también tienen un aumento de riesgo de malaria mortal y babesiosis grave.

Atención posterior al tratamiento

Los médicos deben tener en cuenta y fomentar la administración de vacunas inactivadas (por ejemplo, antigripal) y vacunas elaboradas con antígenos purificados (por ejemplo, antineumocócica), componentes bacterianos (por ejemplo, vacuna contra la difteria, el tétanos y la tosferina) o con antígenos recombinados genomanipulados (por ejemplo, antihepatitis B) para todos los sobrevivientes de cáncer y trasplantes, de acuerdo con las dosis y esquemas recomendados.[7-9]
Se deben administrar dosis iniciales de la vacuna antimeningocócica conjugada tetravalente con un intervalo de 2 meses a los niños con asplenia, desde los 2 años hasta la adolescencia, y se debe administrar una dosis de refuerzo cada 5 años.[10] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Immunization Schedules for 2019Notificación de salida del Red Book). No obstante, no se ha establecido la eficacia de las vacunas antimeningocócicas para los niños con asplenia. (Para obtener más información en inglés, consultar la sección sobre Meningococcal InfectionsNotificación de salida del Red Book). No hay contraindicaciones conocidas para administrar estas vacunas con jeringas separadas y en sitios diferentes, al mismo tiempo que otras vacunas obligatorias.
La vacuna antineumocócica conjugada (PCV) y la vacuna antineumocócica polisacárida (PPSV), se indican a la edad recomendada para todos los niños con asplenia. Tras la administración de la cantidad apropiada de dosis de PCV13, se deberá iniciar la administración de PPSV23 a los 24 meses de edad. Se deberá administrar una segunda dosis 5 años más tarde. Para niños de 2 a 5 años que recibieron una serie completa de PCV7 y que no recibieron la vacuna PCV13, se debe considerar una dosis suplementaria de PCV13. Para las personas asplénicas de 6 a 18 años que no hayan recibido una dosis de PCV13, se debe considerar una dosis suplementaria de PCV13.[11,12] (Para obtener más información en inglés, consultar la sección sobre Pneumococal InfectionsNotificación de salida del Red Book). La vacunación contra Hib se deberá iniciar a los 2 meses de edad, tal como se recomienda para los niños sanos de corta edad y para los niños con asplenia que no se vacunaron antes.[11] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Immunization Schedules for 2019Notificación de salida del Red Book).
Se recomienda la profilaxis antimicrobiana diaria contra las infecciones neumocócicas en niños pequeños con asplenia, sin importar su estado de vacunación. Aunque la eficacia de la profilaxis antimicrobiana diaria se ha demostrado solo en pacientes con anemia de células falciformes, esta experiencia se ha extendido a otros niños de riesgo alto, como los niños asplénicos con antecedentes de neoplasias malignos o talasemia. En general, se deberá considerar la profilaxis antimicrobiana (además de la vacunación) para todos los niños menores de 5 años con asplenia durante por lo menos 1 año después de la esplenectomía.
La edad a la que se suspende la profilaxis antimicrobiana es una decisión empírica. Sobre la base de un estudio multicéntrico de la enfermedad de células falciformes, la penicilina profiláctica se puede suspender a los 5 años de edad en aquellos que reciben atención médica regular y que no han tenido una infección neumocócica grave o esplenectomía quirúrgica. No se conoce la duración apropiada de la profilaxis para los niños con asplenia atribuible a otras causas. Algunos expertos continúan con la profilaxis durante la niñez y la edad adulta; en particular para los pacientes de riesgo alto con asplenia.
En el Cuadro 12 se resumen los efectos tardíos en el bazo y los exámenes de detección del estado de salud relacionados:
Cuadro 12. Efectos tardíos en el bazoa
Terapia predisponenteEfectos inmunitariosExámenes de detección de la salud e intervenciones
EICH = enfermedad de injerto contra huésped; IgA = inmunoglobulina A; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas; T = temperatura.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersNotificación de salida.
Radiación que afecta al bazo, esplenectomía, TCMH con EICH actualmente activaAsplenia o hiposplenia; sepsis fulminante después de una esplenectomíaCultivos de sangre durante episodios febriles (T >38,5 °C), antibióticos empíricos
Vacunación contra organismos encapsulados (neumocócicos, Haemophilus influenzae Tipo b y vacunas meningocócicas)
TCMH con cualquier antecedente de EICH crónicaComplicaciones inmunitarias (deficiencias de la IgA secretora, hipogammaglobulinemia, disminución de células B, disfunción de células T, infecciones crónicas [por ejemplo, conjuntivitis, sinusitis y bronquitis relacionadas con EICH crónica])Antecedentes: conjuntivitis crónica, sinusitis crónica, bronquitis crónica, infecciones recidivantes o no habituales, y sepsis
Examen: revisión minuciosa de los ojos, la nariz, los senos nasales y los pulmones
Para obtener más información sobre vacunaciones posteriores a un trasplante, consultar el documento en inglés Guidelines for Preventing Opportunistic Infections Among Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC).

Inmunidad humoral

Aunque el sistema inmunitario parece recobrarse de los efectos de la quimioterapia y la radioterapia activas, hay algunos datos probatorios de que los subconjuntos linfoides no siempre se normalizan en todos los sobrevivientes. En los sobrevivientes de leucemia infantil, se observaron reacciones anormales a la radiación de la inmunidad innata, la timopoiesis y el daño del ADN.[13] Se observaron defectos en la recuperación inmunitaria caracterizados por la disminución del número de las células B al cabo de 2 años en sobrevivientes de leucemia linfoblástica aguda (LLA) de riesgo estándar e intermedio.[14] Las concentraciones de anticuerpos en respuesta a vacunaciones anteriores también se reducen en los pacientes que no están bajo tratamiento por LLA durante por lo menos 1 año;[15,16] ello indica inmunidad humoral anormal [17] y la necesidad de una revacunación en tales niños. Los sobrevivientes de cáncer infantil a veces permanecen susceptibles a infecciones prevenibles mediante vacunas. La intensidad del tratamiento, la edad en el momento del diagnóstico y el tiempo transcurrido desde el tratamiento se relaciona con el riesgo de perder la inmunidad previa.[18,19]
Si bien hay una escasez de datos sobre los beneficios de la administración de vacunas activas en esta población, la revacunación es necesaria para proporcionar anticuerpos protectores. El plan de revacunación recomendado dependerá de las vacunas recibidas antes y de la intensidad del tratamiento.[20,21] En algunos niños que recibieron tratamiento intensivo, tal vez se quiera evaluar los anticuerpos contra antígenos comunes en las vacunas para determinar la necesidad de revacunación. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Immunization Schedules for 2019Notificación de salida del Red Book).
El estado inmunitario también se ve comprometido después de un TCMH, en particular cuando se relaciona con la EICH.[22] En un estudio prospectivo longitudinal de 210 sobrevivientes tratados con TCMH alogénico, se observaron respuestas a los anticuerpos que se prolongaron durante más de 5 años después de la vacunación contra tétanos (95,7 %), rubéola (92,3 %), poliovirus (97,9 %), y en los receptores de difteria-tétanos-tos ferina acelular (DTaP) y difteria (100 %). Sin embargo, las respuestas a la tosferina (25,0 %), el sarampión (66,7 %), la parotiditis (61,5 %), la hepatitis B (72,9 %) y la difteria (48,6 %) en los receptores de tétanos-difteria (Td) fueron menos favorables. Los factores relacionados con el fracaso de la vacunación incluyen edad mayor en el momento de la vacunación, recuento más bajo de CD3, CD4 o CD19; concentración más alta de inmunoglobulina M; serología positiva para el citomegalovirus en los receptores, valor negativo antes de la vacunación, antecedentes de EICH aguda o crónica y acondicionamiento con radiación.[23]
Los principales grupos de trasplante de América del Norte y Europa, los CDC y la Infectious Diseases Society of America publicaron recomendaciones para el seguimiento de los receptores de trasplantes.[24,25]
Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos en el sistema inmunitario, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersNotificación de salida.
Bibliografía
  1. Immunization in special circumstances. In: Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, et al., eds.: Red Book: 2018–2021 Report of the Committee on Infectious Diseases. 31st ed. Itasca, Ill: American Academy of Pediatrics, 2018, pp 67-111.
  2. Kaiser CW: Complications from staging laparotomy for Hodgkin disease. J Surg Oncol 16 (4): 319-25, 1981. [PUBMED Abstract]
  3. Jockovich M, Mendenhall NP, Sombeck MD, et al.: Long-term complications of laparotomy in Hodgkin's disease. Ann Surg 219 (6): 615-21; discussion 621-4, 1994. [PUBMED Abstract]
  4. Coleman CN, McDougall IR, Dailey MO, et al.: Functional hyposplenia after splenic irradiation for Hodgkin's disease. Ann Intern Med 96 (1): 44-7, 1982. [PUBMED Abstract]
  5. Weiner MA, Landmann RG, DeParedes L, et al.: Vesiculated erythrocytes as a determination of splenic reticuloendothelial function in pediatric patients with Hodgkin's disease. J Pediatr Hematol Oncol 17 (4): 338-41, 1995. [PUBMED Abstract]
  6. Weil BR, Madenci AL, Liu Q, et al.: Late Infection-Related Mortality in Asplenic Survivors of Childhood Cancer: A Report From the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol 36 (16): 1571-1578, 2018. [PUBMED Abstract]
  7. National Center for Immunization and Respiratory Diseases: General recommendations on immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 60 (RR02): 1-60, 2011. Available online Last accessed April 17, 2019.
  8. Bridges CB, Coyne-Beasley T; Advisory Committee on Immunization Practices: Advisory committee on immunization practices recommended immunization schedule for adults aged 19 years or older: United States, 2014. Ann Intern Med 160 (3): 190, 2014. [PUBMED Abstract]
  9. Rubin LG, Levin MJ, Ljungman P, et al.: 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host. Clin Infect Dis 58 (3): 309-18, 2014. [PUBMED Abstract]
  10. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) for use of quadrivalent meningococcal conjugate vaccine (MenACWY-D) among children aged 9 through 23 months at increased risk for invasive meningococcal disease. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 60 (40): 1391-2, 2011. [PUBMED Abstract]
  11. Kimberlin DW, Brady MT, Jackson MA, et al., eds.: Red Book: 2018–2021 Report of the Committee on Infectious Diseases. 31st ed. Itasca, Ill: American Academy of Pediatrics, 2018. Also available onlineNotificación de salida. Last accessed April 11, 2019.
  12. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine among children aged 6-18 years with immunocompromising conditions: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 62 (25): 521-4, 2013. [PUBMED Abstract]
  13. Schwartz C L, Hobbie WL, Constine LS, et al., eds.: Survivors of Childhood Cancer: Assessment and Management. St. Louis, Mo: Mosby, 1994.
  14. Koskenvuo M, Ekman I, Saha E, et al.: Immunological Reconstitution in Children After Completing Conventional Chemotherapy of Acute Lymphoblastic Leukemia is Marked by Impaired B-cell Compartment. Pediatr Blood Cancer 63 (9): 1653-6, 2016. [PUBMED Abstract]
  15. Leung W, Neale G, Behm F, et al.: Deficient innate immunity, thymopoiesis, and gene expression response to radiation in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer Epidemiol 34 (3): 303-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  16. Aytac S, Yalcin SS, Cetin M, et al.: Measles, mumps, and rubella antibody status and response to immunization in children after therapy for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol 27 (5): 333-43, 2010. [PUBMED Abstract]
  17. Brodtman DH, Rosenthal DW, Redner A, et al.: Immunodeficiency in children with acute lymphoblastic leukemia after completion of modern aggressive chemotherapeutic regimens. J Pediatr 146 (5): 654-61, 2005. [PUBMED Abstract]
  18. Fayea NY, Fouda AE, Kandil SM: Immunization status in childhood cancer survivors: A hidden risk which could be prevented. Pediatr Neonatol 58 (6): 541-545, 2017. [PUBMED Abstract]
  19. Bochennek K, Allwinn R, Langer R, et al.: Differential loss of humoral immunity against measles, mumps, rubella and varicella-zoster virus in children treated for cancer. Vaccine 32 (27): 3357-61, 2014. [PUBMED Abstract]
  20. Ruggiero A, Battista A, Coccia P, et al.: How to manage vaccinations in children with cancer. Pediatr Blood Cancer 57 (7): 1104-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  21. Patel SR, Chisholm JC, Heath PT: Vaccinations in children treated with standard-dose cancer therapy or hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr Clin North Am 55 (1): 169-86, xi, 2008. [PUBMED Abstract]
  22. Olkinuora HA, Taskinen MH, Saarinen-Pihkala UM, et al.: Multiple viral infections post-hematopoietic stem cell transplantation are linked to the appearance of chronic GVHD among pediatric recipients of allogeneic grafts. Pediatr Transplant 14 (2): 242-8, 2010. [PUBMED Abstract]
  23. Inaba H, Hartford CM, Pei D, et al.: Longitudinal analysis of antibody response to immunization in paediatric survivors after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 156 (1): 109-17, 2012. [PUBMED Abstract]
  24. Rizzo JD, Wingard JR, Tichelli A, et al.: Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic cell transplantation: joint recommendations of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, Center for International Blood and Marrow Transplant Research, and the American Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT/CIBMTR/ASBMT). Bone Marrow Transplant 37 (3): 249-61, 2006. [PUBMED Abstract]
  25. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al.: Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant 15 (10): 1143-238, 2009. [PUBMED Abstract]

Efectos tardíos en el sistema osteomuscular

El sistema osteomuscular de niños y adolescentes en crecimiento es vulnerable a los efectos citotóxicos de los tratamientos del cáncer, como cirugía, quimioterapia y radioterapia. Los efectos tardíos documentados son los siguientes:
  • Problemas en los huesos y las articulaciones (crecimiento anormal de los huesos o los músculos).
  • Deformidades y pérdidas funcionales relacionadas con la cirugía para una amputación o para salvar un miembro, contractura articular, osteoporosis o fracturas, y osteonecrosis.
  • Cambios en la composición corporal (obesidad y pérdida de masa muscular magra).
Si bien estos efectos tardíos se describen por separado, es importante tener en cuenta que todos los componentes del sistema osteomuscular se interrelacionan. Por ejemplo, la hipoplasia de un grupo muscular perjudicar el funcionamiento de los huesos largos y la disfunción resultante tal vez produzca después inactividad y osteoporosis.
La fortaleza principal de la bibliografía publicada en la que se documentan efectos tardíos osteomusculares en los niños y adolescentes tratados por cáncer es que la mayoría de los estudios presentan desenlaces y exposiciones claramente definidos. Sin embargo, muchos de los diseños de los estudios son observacionales y transversales, o retrospectivos. Los estudios de una sola institución son comunes y, para algunos desenlaces, solo se describieron pequeñas cohortes de conveniencia. Así, es posible que se excluyera de los estudios a pacientes con los efectos osteomusculares más graves por defunción o imposibilidad de participar en las pruebas de seguimiento, o que se presentaran muestras excesivas de aquellos con los efectos tardíos osteomusculares más graves ya que estos pacientes estuvieron disponibles ya que volvieron para el seguimiento de complicaciones relacionadas con el tratamiento. Además, algunos de los desenlaces notificados en adultos sobrevivientes de cáncer infantil quizá no sean importantes para los pacientes que están en tratamiento en la actualidad en vista de los cambios en la administración de modalidades de tratamientos contra el cáncer en respuesta a los efectos tóxicos documentados; en particular, la radioterapia.[1,2]

Crecimiento óseo anormal

El efecto de la radiación en el crecimiento óseo depende de los sitios irradiados, como los siguientes:

Radiación dirigida a la cabeza y el encéfalo

De una manera que depende de la edad y la dosis, la radiación puede inhibir la maduración y el desarrollo normales de los huesos y músculos. La radiación dirigida a la cabeza (por ejemplo, radioterapia craneal, orbital, infratemporal o nasofaríngea) puede causar anomalías craneofaciales; en particular, en niños tratados antes de los 5 años o con dosis de radiación de 20 Gy o más,[3-8] o que se trataron con quimioterapia simultánea.[9] Los sarcomas de tejido blando, como el rabdomiosarcoma orbitario y el retinoblastoma, son dos de los tipos más comunes de cánceres tratados con estos campos de radiación. A menudo, además del efecto cosmético de las anomalías craneofaciales, se presentan problemas relacionados con la dentadura y los senos nasales.
La radioterapia craneal daña el eje hipotalámico-hipofisario de una manera que se relaciona con la edad y la respuesta a la dosis, y puede producir una deficiencia de la hormona del crecimiento.[10-13] Si no se trata durante los años de crecimiento e incluso si se administra el tratamiento apropiado, conduce a una talla final mucho más baja. Los pacientes con un tumor en el sistema nervioso central (SNC) [10,14] o leucemia linfoblástica aguda (LLA) [15-17] tratados con 18 Gy o más de radioterapia craneal son quienes tienen el riesgo más alto. Los pacientes tratados con irradiación corporal total (ICT), en particular, ICT de fracción única,[18-21] y aquellos tratados con radiación craneal para tumores sólidos fuera del SNC [22] también tienen riesgo de deficiencia de la hormona de crecimiento. Si también se irradia la columna vertebral (por ejemplo, radioterapia craneoespinal por meduloblastoma o tratamientos anteriores administrados en la década de 1960 para la LLA), el crecimiento se ve afectado por dos mecanismos separados: deficiencia de la hormona de crecimiento y daño directo a la columna vertebral.

Radiación dirigida a la columna vertebral y los huesos largos

También es posible que la radioterapia afecte de forma directa el crecimiento de la columna vertebral y los huesos largos (así como los grupos musculares relacionados con ellos), y que a veces provoque el cierre prematuro de las epífisis; esto conduce a las siguientes manifestaciones:[23-31]
  • Talla corta.
  • Crecimiento asimétrico (escoliosis o cifosis).
  • Discrepancias en la longitud de las extremidades.
La radioterapia con ortovoltaje, que se usaba mucho antes de 1970, enviaba dosis altas de radiación a los huesos y, por lo general, se relacionó con anomalías subsiguientes del crecimiento óseo. Sin embargo, incluso con la radioterapia contemporánea, si el tumor sólido se localiza cerca de una epífisis o la columna vertebral, tal vez sea difícil evitar alteraciones en el desarrollo óseo.
Se evaluaron los efectos en la talla de la radioterapia dirigida a la columna vertebral en sobrevivientes de tumor de Wilms.
Datos probatorios (efecto de la radioterapia en la columna vertebral y los huesos largos):
  1. En los estudios 1 al 4 del National Wilms Tumor Study (NWTS), se evaluó la pérdida de talla en 2778 niños.[24] Se recolectaron mediciones de la talla durante el seguimiento a largo plazo. Se analizaron los efectos de la dosificación de la radiación, la edad en el momento del tratamiento y la quimioterapia en la talla mediante modelos estadísticos que representaban la variación normal en la talla con respecto al sexo y el avance de la edad. Las predicciones del modelo se validaron mediante un análisis descriptivo de las tallas de 205 pacientes que se midieron entre los 17 y 18 años.
    • Para aquellos menores de 12 meses en el momento del diagnóstico que recibieron más de 10 Gy, el déficit calculado de talla adulta fue de 7,7 cm cuando se lo comparó con el grupo que no recibió radioterapia.
    • Para quienes recibieron 10 Gy, se calculó que el acortamiento del tronco fue de 2,8 cm o menos.
    • Entre aquellos cuyas mediciones de talla en los años adolescentes estaban disponibles, los pacientes que recibieron más de 15 Gy de radioterapia fueron, en promedio, de 4 a 7 cm más bajos que sus contrapartes no irradiados, con una clara relación dosis-efecto.
    • La quimioterapia no confirió un riesgo adicional.
  2. También se volvió a evaluar el efecto de la radioterapia en la presentación de escoliosis. En un grupo de 42 niños tratados por tumor de Wilms desde 1968 a 1994, se observó escoliosis en 18 pacientes; solo un paciente necesitó una intervención ortopédica.[32]
    • La mediana de tiempo hasta la aparición de la escoliosis fue 102 meses (intervalo, 16–146 meses).
    • Se observó una clara relación dosis-respuesta: los niños tratados con dosis más bajas (<24 Gy) de radiación tuvieron una incidencia significativamente más baja de escoliosis que quienes recibieron más de 24 Gy de radiación.
    • También se indicó que la incidencia fue más baja en los pacientes que recibieron de 10 a 12 Gy, que son las dosificaciones de uso en la actualidad para el tumor de Wilms, aunque el tamaño de la muestra fue pequeño.

Osteoporosis y fracturas

Aunque el aumento de las tasas de fracturas de los sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil no se notifican,[33] la masa ósea máxima es un factor importante que influye en el riesgo de osteoporosis y fracturas en pacientes de edad más avanzada. Los factores relacionados con el tratamiento que afectan la pérdida mineral ósea son los siguientes:
  • Quimioterapia. El metotrexato tiene un efecto citotóxico en los osteoblastos; esto produce una reducción del volumen óseo y la formación de hueso nuevo.[34,35] Es posible que este efecto se exacerbe por el uso crónico de corticoesteroides, otra clase de fármacos que se usan de modo rutinario para tratar neoplasias hematológicas malignas y para los tratamientos de apoyo de una variedad de cánceres infantiles.
  • Radioterapia. Las endocrinopatías relacionadas con la radiación, como la deficiencia de la hormona de crecimiento o el hipogonadismo, quizás contribuyan a una pérdida constante de minerales óseos.[36-39]
  • Nutrición y actividad. La nutrición subóptima y la inactividad física pueden predisponer aún más a déficits en la acumulación de minerales óseos.
La mayor parte del conocimiento disponible acerca de los efectos del cáncer y su tratamiento sobre la mineralización ósea se derivó de estudios de niños con LLA.[34,40] En este grupo, el proceso leucémico y la deficiencia de vitamina D quizás cumplan una función en las alteraciones del metabolismo óseo y de la masa ósea observadas en el momento del diagnóstico.[41] El tratamiento antileucémico produce pérdida adicional de la densidad mineral ósea,[42] que se notificó que se normaliza con el paso del tiempo [43,44] o persiste durante muchos años después de finalizar el tratamiento.[45,46] Los factores pronósticos clínicos de un riesgo más alto de baja densidad mineral ósea son los siguientes:[38,45,47-49]
  • Dosis acumuladas altas de metotrexato (>40 g/m2).
  • Dosis acumuladas altas de corticoesteroides (>9 g/m2).
  • Radioterapia craneal o craneoespinal.
  • Glucocorticoides más potentes, como la dexametasona.
La presentación de osteonecrosis durante el tratamiento de la LLA también predice riesgo alto de densidad ósea baja.[50]
La evaluación clínica de la densidad mineral ósea en adultos tratados por LLA infantil indica que la mayoría de los déficits minerales óseos se normalizan con el tiempo tras la interrupción del tratamiento osteotóxico.
Datos probatorios (densidad mineral ósea baja):
  1. La densidad mineral ósea muy baja fue relativamente poco frecuente en una cohorte de 845 adultos sobrevivientes de la LLA infantil evaluados en el momento de una mediana de edad de 31 años.[38]
    • La densidad mineral ósea muy baja fue relativamente poco frecuente, con solo 5,7 y 23,8 % de los pacientes que exhibieron puntajes z de densidad mineral ósea que corresponden a osteoporosis y osteopenia, respectivamente.
    • La dosis de radiación craneal de 24 Gy o más, pero no las dosis acumuladas de metotrexato o equivalentes de prednisona, se relacionó con el doble de riesgo elevado de puntuaciones z de densidad mineral ósea de -1 o inferiores.
    • En un subconjunto de 400 sobrevivientes con evaluaciones de densidad mineral ósea longitudinal, las puntuaciones z de la densidad mineral ósea tendieron a mejorar desde la adolescencia a la edad adulta joven.
  2. Entre 862 sobrevivientes de LLA (mediana de edad de 31,3 años) evaluados mediante tomografía computarizada cuantitativa de las vértebras L1 a L2, 30 % de los sobrevivientes tenían una densidad mineral ósea baja (puntuación z inferior a -1) y 18,6 % cumplieron con los criterios de fragilidad o prefragilidad.[51]
    El fenotipo de prefragilidad se caracteriza por tener 2 de 5 características (masa muscular baja, agotamiento autonotificado, gasto energético bajo, velocidad de marcha lenta y debilidad); el fenotipo frágil se caracteriza por tener 3 o más de estas características. Los factores modificables como la deficiencia de la hormona del crecimiento, el tabaquismo y el consumo de alcohol fueron factores pronósticos importantes de estos desenlaces, con un efecto variable según el sexo. Estos datos subrayan la importancia de la orientación sobre el modo de vida y los exámenes de detección de las deficiencias hormonales durante las evaluaciones de seguimiento de los sobrevivientes a largo plazo.
Los déficits de densidad mineral ósea, que es probable que sean de etiología multifactorial, se notificaron en los receptores de trasplantes de células hematopoyéticas (TCMH) alogénicos condicionados con ICT.[52,53] Un grupo de investigadores franceses observó un riesgo significativo de densidad mineral ósea femoral más baja entre sobrevivientes adultos de leucemia infantil tratados con TCMH que tenían deficiencia gonadal.[54] Se observó que la terapia hormonal mejora la densidad mineral ósea de las adolescentes con diagnóstico de hipogonadismo después de un TCMH.[55]
A pesar de los riesgos relacionados con la enfermedad y el tratamiento de los déficits de densidad mineral ósea, la prevalencia de las fracturas autonotificadas de los participantes del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) fue más baja que la notificada por los hermanos del grupo de control. Los factores pronósticos de aumento de prevalencia de fracturas identificados mediante análisis multivariantes fueron los siguientes:[33]
  • En las sobrevivientes, mayor edad en el momento del seguimiento, raza blanca, tratamiento con metotrexato y alteraciones del equilibrio.
  • En los sobrevivientes varones, antecedentes de tabaquismo y raza blanca.
En los sobrevivientes varones las fracturas inducidas por radiación se pueden presentar con dosis de radiación de 50 Gy o más, que se usan a menudo para tratar el sarcoma de Ewing en las extremidades.[56,57]

Osteonecrosis

La osteonecrosis (conocida también como necrosis aséptica o avascular) es una complicación esquelética poco frecuente, pero bien reconocida, que se observa sobre todo en sobrevivientes de neoplasias malignas hematológicas tratados con corticoesteroides.[58-60] La prevalencia de osteonecrosis osciló entre 1 y 22 % según la población estudiada, el protocolo de tratamiento, el método de evaluación y el tiempo transcurrido desde el tratamiento.[60-66]
La afección se caracteriza por la muerte de uno o más segmentos de hueso que con mayor frecuencia afectan las articulaciones que soportan peso, en especial las caderas y las rodillas. En estudios longitudinales de cohortes, se identificó una gama de manifestaciones clínicas de osteonecrosis, que oscilan desde cambios asintomáticos y de resolución espontánea en las imágenes hasta un colapso articular progresivo doloroso que exige el reemplazo de la articulación.[67,68] La osteonecrosis sintomática, caracterizada por dolor, hinchazón articular y movilidad reducida, por lo común se presenta durante los primeros 2 años de tratamiento; en particular, en pacientes de ALL. Es posible que estos síntomas mejoren con el tiempo, persistan o progresen en los años posteriores a la finalización del tratamiento.[69] En una serie, 60 % de los pacientes siguieron teniendo síntomas en el momento de una mediana de seguimiento de 4,9 años después del diagnóstico de la osteonecrosis.[70] Cuando continúan los síntomas graves, incluso la compresión central, a veces se realizan procedimientos quirúrgicos en pacientes con síntomas graves persistentes.[70]
Los factores que aumentan el riesgo de osteonecrosis son los siguientes:
  • Exposición a corticoesteroides y, posiblemente, administración simultánea de metotrexato y asparaginasa. El factor de tratamiento más importante que confiere riesgo de osteonecrosis es la exposición prolongada a los corticoesteroides, que es característica en los regímenes usados para la LLA, el linfoma no Hodgkin y el TCMH.[63,66,71,72]
    Es posible que el riesgo de osteonecrosis se relacione con el tipo de corticoesteroide: en algunos estudios de pacientes de LLA se indica un mayor aumento de riesgo con el uso de dexametasona que con prednisona.[73,74]
    El cronograma de dosificación de los corticoesteroides también parece afectar el riesgo de osteonecrosis. En el ensayo de 1961 del Children’s Oncology Group (COG) para la LLA de riesgo alto recién diagnosticada, los pacientes se asignaron al azar para recibir dexametasona continua (diaria) o un cronograma de semanas alternadas de dexametasona durante la fase de intensificación diferida; el cronograma de semanas alternadas se relacionó con una incidencia más baja de osteonecrosis.[60]
    Además de la exposición a corticoesteroides, la exposición al metotrexato con asparaginasa simultánea puede contribuir a la presentación de osteonecrosis.[75,76]
  • Presentación de tromboembolismo durante el tratamiento antileucémico. En una revisión retrospectiva de 208 niños tratados por LLA, los investigadores de la McMaster University notificaron un aumento de 5,21 veces (IC 95 %, 1,82–14,91) de probabilidades de osteonecrosis entre los niños que experimentaron tromboembolismo durante el tratamiento antileucémico que entre los que no presentaban un tromboembolismo, incluso después de tener en cuenta la edad y la exposición a la asparaginasa.[76]
  • Acondicionamiento para un trasplante de células madre hematopoyéticas y evolución. En un estudio grande de casos y controles en el que se evaluaron los factores de riesgo para la osteonecrosis mediante el uso de datos del Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se observaron riesgos más bajos de osteonecrosis en pacientes con enfermedades benignas y en quienes recibieron regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida para enfermedades malignas, en comparación con los observados en los pacientes que recibieron regímenes mielosupresores para enfermedades malignas.[77] En varios estudios se notificó un aumento del riesgo de osteonecrosis relacionado con la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).[64,71,77]
  • Edad en el momento del diagnóstico o el trasplante. En varios estudios se demostró que la edad en el momento del diagnóstico (o en el momento de un trasplante) es un factor pronóstico independiente importante de osteonecrosis.[60,61,66,70,71,73,77] La osteonecrosis es significativamente más común en los niños mayores y los adolescentes que en los niños más pequeños. En el ensayo COG-1961 para la LLA de riesgo alto, la incidencia acumulada a 5 años de osteonecrosis sintomática fue de 1,0 % para los pacientes de 1 a 9 años, de 9,9 % para los pacientes de 10 a 15 años y de 20 % para los pacientes de 16 a 21 años (P < 0,0001).[60]
  • Raza. La osteonecrosis también es más frecuente en pacientes blancos que en pacientes negros.[72,78]
  • Factores genéticos. Los factores genéticos que influyen en el metabolismo de los folatos, los glucocorticoides y la adipogénesis se relacionaron con un exceso de riesgo de osteonecrosis en los sobrevivientes.[72,79,80]
    • Dos estudios de genes propuestos indican que los niños homocigóticos para una repetición de 28 pares de bases dentro de la región 5' no traducida del gen TStienen un mayor riesgo de osteonecrosis.[72,80] Este gen se vincula con la producción y el remplazo de folato, y se inhibe con metotrexato.
    • Los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital observaron un riesgo casi seis veces más alto (oportunidad relativa, 5,6; intervalo de confianza de 95 %, 2,7–11,3) de osteonecrosis en los sobrevivientes con polimorfismos del gen ACP1, que regula las concentraciones de lípidos y la diferenciación de los osteoblastos.[65]
    • En los estudios de asociación del genoma completo, se identificaron variantes posibles de riesgo en BMP7, PROX1-AS1, GRID2 (en niños menores de 10 años) y en GRIN3A, todos los cuales se vinculan con actividad del receptor de glucocorticoides.[79,81]
Los estudios en los que se evaluaron la influencia del sexo en el riesgo de osteonecrosis produjeron resultados contradictorios y algunos indican una incidencia más alta en las mujeres [67,70,78] que no fue confirmada por otros estudios.[59,67]

Osteocondroma

Los osteocondromas son protuberancias óseas benignas que se presentan de forma espontánea o en relación con la radioterapia. Por lo general, se presentan como una lesión única; sin embargo, a veces se presentan lesiones múltiples en el contexto de una osteocondromatosis hereditaria múltiple.[82] Cerca de 5 % de los niños sometidos a TCMH con mielosupresión presentarán un osteocondroma; por lo común, en las regiones metafisarias de los huesos largos.[82,83]
Datos probatorios (riesgo de osteocondroma):
  1. En un estudio italiano grande, se notificó un riesgo acumulado de 6,1 % de osteocondroma 15 años después del trasplante, con un aumento del riesgo relacionado con una edad más temprana en el momento del trasplante (≤3 años) y el uso de ICT.[84]
  2. Se han notificado osteocondromas en pacientes con neuroblastoma que recibieron radioterapia local, terapia con anticuerpos monoclonales anti-GD2 e isotretinoína. [85]
    • Los osteocondromas se presentaron en el momento de una mediana de 8,2 años a partir del diagnóstico y la tasa de incidencia acumulada fue de 4,9 % a los 10 años del diagnóstico en 362 pacientes menores de 10 años.
    • En esta serie, la mayoría de los osteocondromas no se relacionaron con radiación y presentaron características de osteocondroma benigno del desarrollo.
    • Todavía son objeto de especulación la función patógena de la quimioterapia, la terapia con anticuerpos monoclonales anti-GD2 y la isotretinoína en la formación de un osteocondroma.
La terapia con hormona del crecimiento tal vez influya en el momento de la presentación y en el ritmo de crecimiento de los osteocondromas.[21,86]
Dado que la degeneración maligna de estas lesiones es muy infrecuente, es más apropiado el seguimiento clínico que el radiológico.[87] La resección quirúrgica solo es necesaria cuando la lesión interfiere con el alineamiento articular y el movimiento.[88]

Amputación y cirugía para salvar un miembro

La amputación y la cirugía para salvar un miembro previenen la recidiva local de tumores óseos al extirpar toda la enfermedad macroscópica y microscópica. Si se realizan de modo óptimo, ambos procedimientos logran la escisión en bloque del tumor con un margen de tejido normal no afectado. El tipo de procedimiento quirúrgico, el sitio del tumor primario y la edad del paciente afectan al riesgo de complicaciones posquirúrgicas.[40] Las complicaciones en los sobrevivientes tratados con amputación incluyen problemas de ajuste de la prótesis, dolor crónico en el otro miembro, dolor en el miembro fantasma e hipertrofia ósea.[89,90] Si bien las cirugías para salvar un miembro pueden ofrecer un desenlace estéticamente agradable, se notificaron complicaciones más frecuentes en sobrevivientes sometidos a estos procedimientos que en aquellos tratados con amputación. Las complicaciones posteriores a una cirugía para salvar un miembro incluyen falta de unión, fracturas patológicas, aflojamiento aséptico, discrepancias en la longitud de las extremidades, fracturas de las endoprótesis y amplitud limitada del movimiento articular.[89,91] En ocasiones, se presentan complicaciones resistentes al tratamiento después de una cirugía para salvar un miembro que exigen una amputación.[92,93]
En varios estudios se compararon los desenlaces funcionales después de la amputación y la cirugía para salvar un miembro, pero los resultados fueron limitados debido al uso de métodos heterogéneos de evaluación funcional y de cohortes de tamaño pequeño. En términos generales, los datos indican que la cirugía para salvar un miembro produce un funcionamiento mejor que la amputación, pero las diferencias son relativamente modestas.[89,93,94] De manera similar, no hay una diferencia considerable entre los desenlaces en términos de calidad de vida a largo plazo en los sobrevivientes sometidos a amputación y los procedimientos quirúrgicos para salvar un miembro.[92] En un análisis longitudinal del estado de salud en sobrevivientes de sarcoma de las extremidades en el CCSS, se indica una relación entre la amputación de extremidades inferiores y el aumento de las limitaciones en la actividad con la edad, así como una relación entre la amputación de la extremidad superior y menores logros académicos.[95]

Contracturas articulares

El TCMH con cualquier antecedente de EICH crónica se relaciona con contracturas articulares.[96-98]
En el Cuadro 13 se resumen los efectos tardíos en los huesos y articulaciones, y los exámenes de detección del estado de salud relacionados:
Cuadro 13. Efectos tardíos en los huesos y las articulacionesa
Terapia predisponenteEfectos osteomuscularesEvaluación del estado de salud
DXA = absorciometría dual de rayos X; EICH = enfermedad de injerto contra huésped; TC = tomografía computarizada; TCMH = trasplante de células madre hematopoyéticas.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersNotificación de salida.
Radiación que afecta el sistema osteomuscularHipoplasia, fibrosis, crecimiento reducido o irregular (escoliosis, cifosis) y discrepancia en la longitud de las extremidadesExamen: huesos y tejidos blandos de los campos de radiación
Radiación que afecta la cabeza y el cuelloAnomalías craneofacialesAntecedentes: evaluación psicosocial con atención especial al progreso educativo o vocacional, depresión, ansiedad, tensión postraumática y aislamiento social
Examen de la cabeza y el cuello
Radiación que afecta el sistema osteomuscularFracturas inducidas por la radiaciónExamen del hueso afectado
Metotrexato, corticoesteroides (dexametasona y prednisona), radiación que afecta el sistema osteomuscular y TCMHReducción de la densidad mineral óseaPrueba de densidad mineral ósea (DXA o TC cuantitativa)
Corticoesteroides (dexametasona, prednisona)OsteonecrosisAntecedentes: dolor articular, hinchazón, inmovilidad y amplitud limitada de movimientos
Examen osteomuscular
Radiación que afecta la cavidad oralOsteorradionecrosisAntecedentes y examen oral: alteración o retraso de la cicatrización después de un tratamiento dental, dolor en la mandíbula o hinchazón persistentes, y trismo
AmputaciónComplicaciones relacionadas con la amputación (alteraciones cosméticas, limitaciones funcionales o de la actividad, integridad del muñón, dolor crónico y aumento de gasto energético)Antecedentes: dolor, limitaciones funcionales o de la actividad
Examen: integridad del muñón
Evaluación de la prótesis
Cirugía para salvar un miembroComplicaciones de la cirugía para salvar un miembro (limitaciones funcionales o de la actividad, fibrosis, contracturas, infecciones crónicas, dolor crónico, discrepancia en el largo de las extremidades, aumento del gasto energético y disfunción de la prótesis [aflojamiento, falta de unión y fracturas])Antecedentes: dolor, limitaciones funcionales o de la actividad
Examen: integridad del muñón
Radiografía del miembro afectado
Evaluación ortopédica
TCMH con cualquier antecedente de EICH crónicaContractura articularExamen osteomuscular
Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos en el sistema osteomuscular, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersNotificación de salida.
Bibliografía
  1. Green DM: 11th International Conference on Long-Term Complications of Treatment of Children and Adolescents for Cancer. Forward. Pediatr Blood Cancer 58 (1): 111, 2012. [PUBMED Abstract]
  2. Hudson MM, Neglia JP, Woods WG, et al.: Lessons from the past: opportunities to improve childhood cancer survivor care through outcomes investigations of historical therapeutic approaches for pediatric hematological malignancies. Pediatr Blood Cancer 58 (3): 334-43, 2012. [PUBMED Abstract]
  3. Estilo CL, Huryn JM, Kraus DH, et al.: Effects of therapy on dentofacial development in long-term survivors of head and neck rhabdomyosarcoma: the memorial sloan-kettering cancer center experience. J Pediatr Hematol Oncol 25 (3): 215-22, 2003. [PUBMED Abstract]
  4. Gevorgyan A, La Scala GC, Neligan PC, et al.: Radiation-induced craniofacial bone growth disturbances. J Craniofac Surg 18 (5): 1001-7, 2007. [PUBMED Abstract]
  5. Karsila-Tenovuo S, Jahnukainen K, Peltomäki T, et al.: Disturbances in craniofacial morphology in children treated for solid tumors. Oral Oncol 37 (7): 586-92, 2001. [PUBMED Abstract]
  6. Paulino AC, Simon JH, Zhen W, et al.: Long-term effects in children treated with radiotherapy for head and neck rhabdomyosarcoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 48 (5): 1489-95, 2000. [PUBMED Abstract]
  7. Choi SY, Kim MS, Yoo S, et al.: Long term follow-up results of external beam radiotherapy as primary treatment for retinoblastoma. J Korean Med Sci 25 (4): 546-51, 2010. [PUBMED Abstract]
  8. Raney RB, Anderson JR, Kollath J, et al.: Late effects of therapy in 94 patients with localized rhabdomyosarcoma of the orbit: Report from the Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS)-III, 1984-1991. Med Pediatr Oncol 34 (6): 413-20, 2000. [PUBMED Abstract]
  9. Shildkrot Y, Kirzhner M, Haik BG, et al.: The effect of cancer therapies on pediatric anophthalmic sockets. Ophthalmology 118 (12): 2480-6, 2011. [PUBMED Abstract]
  10. Sklar CA, Constine LS: Chronic neuroendocrinological sequelae of radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 31 (5): 1113-21, 1995. [PUBMED Abstract]
  11. Brownstein CM, Mertens AC, Mitby PA, et al.: Factors that affect final height and change in height standard deviation scores in survivors of childhood cancer treated with growth hormone: a report from the childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab 89 (9): 4422-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  12. Kiehna EN, Merchant TE: Radiation therapy for pediatric craniopharyngioma. Neurosurg Focus 28 (4): E10, 2010. [PUBMED Abstract]
  13. Nandagopal R, Laverdière C, Mulrooney D, et al.: Endocrine late effects of childhood cancer therapy: a report from the Children's Oncology Group. Horm Res 69 (2): 65-74, 2008. [PUBMED Abstract]
  14. Packer RJ, Boyett JM, Janss AJ, et al.: Growth hormone replacement therapy in children with medulloblastoma: use and effect on tumor control. J Clin Oncol 19 (2): 480-7, 2001. [PUBMED Abstract]
  15. Chow EJ, Friedman DL, Yasui Y, et al.: Decreased adult height in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. J Pediatr 150 (4): 370-5, 375.e1, 2007. [PUBMED Abstract]
  16. Sklar C, Mertens A, Walter A, et al.: Final height after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia: comparison of no cranial irradiation with 1800 and 2400 centigrays of cranial irradiation. J Pediatr 123 (1): 59-64, 1993. [PUBMED Abstract]
  17. Bongers ME, Francken AB, Rouwé C, et al.: Reduction of adult height in childhood acute lymphoblastic leukemia survivors after prophylactic cranial irradiation. Pediatr Blood Cancer 45 (2): 139-43, 2005. [PUBMED Abstract]
  18. Huma Z, Boulad F, Black P, et al.: Growth in children after bone marrow transplantation for acute leukemia. Blood 86 (2): 819-24, 1995. [PUBMED Abstract]
  19. Leung W, Ahn H, Rose SR, et al.: A prospective cohort study of late sequelae of pediatric allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Medicine (Baltimore) 86 (4): 215-24, 2007. [PUBMED Abstract]
  20. Sanders JE: Growth and development after hematopoietic cell transplant in children. Bone Marrow Transplant 41 (2): 223-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  21. Sanders JE, Guthrie KA, Hoffmeister PA, et al.: Final adult height of patients who received hematopoietic cell transplantation in childhood. Blood 105 (3): 1348-54, 2005. [PUBMED Abstract]
  22. Shalitin S, Laur E, Lebenthal Y, et al.: Endocrine complications and components of the metabolic syndrome in survivors of childhood malignant non-brain solid tumors. Horm Res Paediatr 81 (1): 32-42, 2014. [PUBMED Abstract]
  23. Fletcher BD: Effects of pediatric cancer therapy on the musculoskeletal system. Pediatr Radiol 27 (8): 623-36, 1997. [PUBMED Abstract]
  24. Hogeboom CJ, Grosser SC, Guthrie KA, et al.: Stature loss following treatment for Wilms tumor. Med Pediatr Oncol 36 (2): 295-304, 2001. [PUBMED Abstract]
  25. Merchant TE, Nguyen L, Nguyen D, et al.: Differential attenuation of clavicle growth after asymmetric mantle radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 59 (2): 556-61, 2004. [PUBMED Abstract]
  26. Willman KY, Cox RS, Donaldson SS: Radiation induced height impairment in pediatric Hodgkin's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys 28 (1): 85-92, 1994. [PUBMED Abstract]
  27. Wallace WH, Shalet SM, Morris-Jones PH, et al.: Effect of abdominal irradiation on growth in boys treated for a Wilms' tumor. Med Pediatr Oncol 18 (6): 441-6, 1990. [PUBMED Abstract]
  28. Silber JH, Littman PS, Meadows AT: Stature loss following skeletal irradiation for childhood cancer. J Clin Oncol 8 (2): 304-12, 1990. [PUBMED Abstract]
  29. Hartley KA, Li C, Laningham FH, et al.: Vertebral body growth after craniospinal irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70 (5): 1343-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  30. Paulino AC, Nguyen TX, Mai WY: An analysis of primary site control and late effects according to local control modality in non-metastatic Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 48 (4): 423-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  31. de Jonge T, Slullitel H, Dubousset J, et al.: Late-onset spinal deformities in children treated by laminectomy and radiation therapy for malignant tumours. Eur Spine J 14 (8): 765-71, 2005. [PUBMED Abstract]
  32. Paulino AC, Wen BC, Brown CK, et al.: Late effects in children treated with radiation therapy for Wilms' tumor. Int J Radiat Oncol Biol Phys 46 (5): 1239-46, 2000. [PUBMED Abstract]
  33. Wilson CL, Dilley K, Ness KK, et al.: Fractures among long-term survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer 118 (23): 5920-8, 2012. [PUBMED Abstract]
  34. Wasilewski-Masker K, Kaste SC, Hudson MM, et al.: Bone mineral density deficits in survivors of childhood cancer: long-term follow-up guidelines and review of the literature. Pediatrics 121 (3): e705-13, 2008. [PUBMED Abstract]
  35. Davies JH, Evans BA, Jenney ME, et al.: Skeletal morbidity in childhood acute lymphoblastic leukaemia. Clin Endocrinol (Oxf) 63 (1): 1-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  36. van der Sluis IM, Boot AM, Hop WC, et al.: Long-term effects of growth hormone therapy on bone mineral density, body composition, and serum lipid levels in growth hormone deficient children: a 6-year follow-up study. Horm Res 58 (5): 207-14, 2002. [PUBMED Abstract]
  37. van der Sluis IM, van den Heuvel-Eibrink MM, Hählen K, et al.: Bone mineral density, body composition, and height in long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia in childhood. Med Pediatr Oncol 35 (4): 415-20, 2000. [PUBMED Abstract]
  38. Gurney JG, Kaste SC, Liu W, et al.: Bone mineral density among long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: results from the St. Jude Lifetime Cohort Study. Pediatr Blood Cancer 61 (7): 1270-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  39. Siegel DA, Claridy M, Mertens A, et al.: Risk factors and surveillance for reduced bone mineral density in pediatric cancer survivors. Pediatr Blood Cancer 64 (9): , 2017. [PUBMED Abstract]
  40. Oeffinger KC, Hudson MM, Landier W: Survivorship: childhood cancer survivors. Prim Care 36 (4): 743-80, 2009. [PUBMED Abstract]
  41. van der Sluis IM, van den Heuvel-Eibrink MM, Hählen K, et al.: Altered bone mineral density and body composition, and increased fracture risk in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr 141 (2): 204-10, 2002. [PUBMED Abstract]
  42. Arikoski P, Komulainen J, Riikonen P, et al.: Reduced bone density at completion of chemotherapy for a malignancy. Arch Dis Child 80 (2): 143-8, 1999. [PUBMED Abstract]
  43. Brennan BM, Mughal Z, Roberts SA, et al.: Bone mineral density in childhood survivors of acute lymphoblastic leukemia treated without cranial irradiation. J Clin Endocrinol Metab 90 (2): 689-94, 2005. [PUBMED Abstract]
  44. Kadan-Lottick N, Marshall JA, Barón AE, et al.: Normal bone mineral density after treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia diagnosed between 1991 and 1998. J Pediatr 138 (6): 898-904, 2001. [PUBMED Abstract]
  45. Kaste SC, Jones-Wallace D, Rose SR, et al.: Bone mineral decrements in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: frequency of occurrence and risk factors for their development. Leukemia 15 (5): 728-34, 2001. [PUBMED Abstract]
  46. Warner JT, Evans WD, Webb DK, et al.: Relative osteopenia after treatment for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Res 45 (4 Pt 1): 544-51, 1999. [PUBMED Abstract]
  47. Mandel K, Atkinson S, Barr RD, et al.: Skeletal morbidity in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 22 (7): 1215-21, 2004. [PUBMED Abstract]
  48. Holzer G, Krepler P, Koschat MA, et al.: Bone mineral density in long-term survivors of highly malignant osteosarcoma. J Bone Joint Surg Br 85 (2): 231-7, 2003. [PUBMED Abstract]
  49. den Hoed MA, Klap BC, te Winkel ML, et al.: Bone mineral density after childhood cancer in 346 long-term adult survivors of childhood cancer. Osteoporos Int 26 (2): 521-9, 2015. [PUBMED Abstract]
  50. den Hoed MA, Pluijm SM, te Winkel ML, et al.: Aggravated bone density decline following symptomatic osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 100 (12): 1564-70, 2015. [PUBMED Abstract]
  51. Wilson CL, Chemaitilly W, Jones KE, et al.: Modifiable Factors Associated With Aging Phenotypes Among Adult Survivors of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 34 (21): 2509-15, 2016. [PUBMED Abstract]
  52. Benmiloud S, Steffens M, Beauloye V, et al.: Long-term effects on bone mineral density of different therapeutic schemes for acute lymphoblastic leukemia or non-Hodgkin lymphoma during childhood. Horm Res Paediatr 74 (4): 241-50, 2010. [PUBMED Abstract]
  53. McClune BL, Polgreen LE, Burmeister LA, et al.: Screening, prevention and management of osteoporosis and bone loss in adult and pediatric hematopoietic cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 46 (1): 1-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  54. Le Meignen M, Auquier P, Barlogis V, et al.: Bone mineral density in adult survivors of childhood acute leukemia: impact of hematopoietic stem cell transplantation and other treatment modalities. Blood 118 (6): 1481-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  55. Kodama M, Komura H, Shimizu S, et al.: Efficacy of hormone therapy for osteoporosis in adolescent girls after hematopoietic stem cell transplantation: a longitudinal study. Fertil Steril 95 (2): 731-5, 2011. [PUBMED Abstract]
  56. Paulino AC: Late effects of radiotherapy for pediatric extremity sarcomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 60 (1): 265-74, 2004. [PUBMED Abstract]
  57. Wagner LM, Neel MD, Pappo AS, et al.: Fractures in pediatric Ewing sarcoma. J Pediatr Hematol Oncol 23 (9): 568-71, 2001. [PUBMED Abstract]
  58. Sala A, Mattano LA Jr, Barr RD: Osteonecrosis in children and adolescents with cancer - an adverse effect of systemic therapy. Eur J Cancer 43 (4): 683-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  59. Elmantaser M, Stewart G, Young D, et al.: Skeletal morbidity in children receiving chemotherapy for acute lymphoblastic leukaemia. Arch Dis Child 95 (10): 805-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  60. Mattano LA Jr, Devidas M, Nachman JB, et al.: Effect of alternate-week versus continuous dexamethasone scheduling on the risk of osteonecrosis in paediatric patients with acute lymphoblastic leukaemia: results from the CCG-1961 randomised cohort trial. Lancet Oncol 13 (9): 906-15, 2012. [PUBMED Abstract]
  61. Bürger B, Beier R, Zimmermann M, et al.: Osteonecrosis: a treatment related toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL)--experiences from trial ALL-BFM 95. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 220-5, 2005. [PUBMED Abstract]
  62. Karimova EJ, Rai SN, Howard SC, et al.: Femoral head osteonecrosis in pediatric and young adult patients with leukemia or lymphoma. J Clin Oncol 25 (12): 1525-31, 2007. [PUBMED Abstract]
  63. Karimova EJ, Wozniak A, Wu J, et al.: How does osteonecrosis about the knee progress in young patients with leukemia?: a 2- to 7-year study. Clin Orthop Relat Res 468 (9): 2454-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  64. Campbell S, Sun CL, Kurian S, et al.: Predictors of avascular necrosis of bone in long-term survivors of hematopoietic cell transplantation. Cancer 115 (18): 4127-35, 2009. [PUBMED Abstract]
  65. Kawedia JD, Kaste SC, Pei D, et al.: Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and pharmacogenetic determinants of osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 117 (8): 2340-7; quiz 2556, 2011. [PUBMED Abstract]
  66. Girard P, Auquier P, Barlogis V, et al.: Symptomatic osteonecrosis in childhood leukemia survivors: prevalence, risk factors and impact on quality of life in adulthood. Haematologica 98 (7): 1089-97, 2013. [PUBMED Abstract]
  67. Aricò M, Boccalatte MF, Silvestri D, et al.: Osteonecrosis: An emerging complication of intensive chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 88 (7): 747-53, 2003. [PUBMED Abstract]
  68. Ribeiro RC, Fletcher BD, Kennedy W, et al.: Magnetic resonance imaging detection of avascular necrosis of the bone in children receiving intensive prednisone therapy for acute lymphoblastic leukemia or non-Hodgkin lymphoma. Leukemia 15 (6): 891-7, 2001. [PUBMED Abstract]
  69. Padhye B, Dalla-Pozza L, Little D, et al.: Incidence and outcome of osteonecrosis in children and adolescents after intensive therapy for acute lymphoblastic leukemia (ALL). Cancer Med 5 (5): 960-7, 2016. [PUBMED Abstract]
  70. te Winkel ML, Pieters R, Hop WC, et al.: Prospective study on incidence, risk factors, and long-term outcome of osteonecrosis in pediatric acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 29 (31): 4143-50, 2011. [PUBMED Abstract]
  71. Faraci M, Calevo MG, Lanino E, et al.: Osteonecrosis after allogeneic stem cell transplantation in childhood. A case-control study in Italy. Haematologica 91 (8): 1096-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  72. Relling MV, Yang W, Das S, et al.: Pharmacogenetic risk factors for osteonecrosis of the hip among children with leukemia. J Clin Oncol 22 (19): 3930-6, 2004. [PUBMED Abstract]
  73. Vrooman LM, Stevenson KE, Supko JG, et al.: Postinduction dexamethasone and individualized dosing of Escherichia Coli L-asparaginase each improve outcome of children and adolescents with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia: results from a randomized study--Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 00-01. J Clin Oncol 31 (9): 1202-10, 2013. [PUBMED Abstract]
  74. Hyakuna N, Shimomura Y, Watanabe A, et al.: Assessment of corticosteroid-induced osteonecrosis in children undergoing chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia: a report from the Japanese Childhood Cancer and Leukemia Study Group. J Pediatr Hematol Oncol 36 (1): 22-9, 2014. [PUBMED Abstract]
  75. Yang L, Panetta JC, Cai X, et al.: Asparaginase may influence dexamethasone pharmacokinetics in acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 26 (12): 1932-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  76. Badhiwala JH, Nayiager T, Athale UH: The development of thromboembolism may increase the risk of osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 62 (10): 1851-4, 2015. [PUBMED Abstract]
  77. Li X, Brazauskas R, Wang Z, et al.: Avascular necrosis of bone after allogeneic hematopoietic cell transplantation in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 20 (4): 587-92, 2014. [PUBMED Abstract]
  78. Mattano LA Jr, Sather HN, Trigg ME, et al.: Osteonecrosis as a complication of treating acute lymphoblastic leukemia in children: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 18 (18): 3262-72, 2000. [PUBMED Abstract]
  79. Karol SE, Mattano LA Jr, Yang W, et al.: Genetic risk factors for the development of osteonecrosis in children under age 10 treated for acute lymphoblastic leukemia. Blood 127 (5): 558-64, 2016. [PUBMED Abstract]
  80. Finkelstein Y, Blonquist TM, Vijayanathan V, et al.: A thymidylate synthase polymorphism is associated with increased risk for bone toxicity among children treated for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 64 (7): , 2017. [PUBMED Abstract]
  81. Karol SE, Yang W, Van Driest SL, et al.: Genetics of glucocorticoid-associated osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood 126 (15): 1770-6, 2015. [PUBMED Abstract]
  82. Bovée JV: Multiple osteochondromas. Orphanet J Rare Dis 3: 3, 2008. [PUBMED Abstract]
  83. Danner-Koptik K, Kletzel M, Dilley KJ: Exostoses as a long-term sequela after pediatric hematopoietic progenitor cell transplantation: potential causes and increase risk of secondary malignancies from Ann & Robert H. Lurie Children's Hospital of Chicago. Biol Blood Marrow Transplant 19 (8): 1267-70, 2013. [PUBMED Abstract]
  84. Faraci M, Bagnasco F, Corti P, et al.: Osteochondroma after hematopoietic stem cell transplantation in childhood. An Italian study on behalf of the AIEOP-HSCT group. Biol Blood Marrow Transplant 15 (10): 1271-6, 2009. [PUBMED Abstract]
  85. Kushner BH, Roberts SS, Friedman DN, et al.: Osteochondroma in long-term survivors of high-risk neuroblastoma. Cancer 121 (12): 2090-6, 2015. [PUBMED Abstract]
  86. Bordigoni P, Turello R, Clement L, et al.: Osteochondroma after pediatric hematopoietic stem cell transplantation: report of eight cases. Bone Marrow Transplant 29 (7): 611-4, 2002. [PUBMED Abstract]
  87. Taitz J, Cohn RJ, White L, et al.: Osteochondroma after total body irradiation: an age-related complication. Pediatr Blood Cancer 42 (3): 225-9, 2004. [PUBMED Abstract]
  88. King EA, Hanauer DA, Choi SW, et al.: Osteochondromas after radiation for pediatric malignancies: a role for expanded counseling for skeletal side effects. J Pediatr Orthop 34 (3): 331-5, 2014 Apr-May. [PUBMED Abstract]
  89. Nagarajan R, Neglia JP, Clohisy DR, et al.: Limb salvage and amputation in survivors of pediatric lower-extremity bone tumors: what are the long-term implications? J Clin Oncol 20 (22): 4493-501, 2002. [PUBMED Abstract]
  90. Aulivola B, Hile CN, Hamdan AD, et al.: Major lower extremity amputation: outcome of a modern series. Arch Surg 139 (4): 395-9; discussion 399, 2004. [PUBMED Abstract]
  91. Kaste SC, Neel MN, Rao BN, et al.: Complications of limb-sparing procedures using endoprosthetic replacements about the knee for pediatric skeletal sarcomas. Pediatr Radiol 31 (2): 62-71, 2001. [PUBMED Abstract]
  92. Eiser C, Darlington AS, Stride CB, et al.: Quality of life implications as a consequence of surgery: limb salvage, primary and secondary amputation. Sarcoma 5 (4): 189-95, 2001. [PUBMED Abstract]
  93. Renard AJ, Veth RP, Schreuder HW, et al.: Function and complications after ablative and limb-salvage therapy in lower extremity sarcoma of bone. J Surg Oncol 73 (4): 198-205, 2000. [PUBMED Abstract]
  94. Fernandez-Pineda I, Hudson MM, Pappo AS, et al.: Long-term functional outcomes and quality of life in adult survivors of childhood extremity sarcomas: a report from the St. Jude Lifetime Cohort Study. J Cancer Surviv 11 (1): 1-12, 2017. [PUBMED Abstract]
  95. Marina N, Hudson MM, Jones KE, et al.: Changes in health status among aging survivors of pediatric upper and lower extremity sarcoma: a report from the childhood cancer survivor study. Arch Phys Med Rehabil 94 (6): 1062-73, 2013. [PUBMED Abstract]
  96. Antin JH: Clinical practice. Long-term care after hematopoietic-cell transplantation in adults. N Engl J Med 347 (1): 36-42, 2002. [PUBMED Abstract]
  97. Beredjiklian PK, Drummond DS, Dormans JP, et al.: Orthopaedic manifestations of chronic graft-versus-host disease. J Pediatr Orthop 18 (5): 572-5, 1998 Sep-Oct. [PUBMED Abstract]
  98. Inamoto Y, Storer BE, Petersdorf EW, et al.: Incidence, risk factors, and outcomes of sclerosis in patients with chronic graft-versus-host disease. Blood 121 (25): 5098-103, 2013. [PUBMED Abstract]
Publicado por en

No hay comentarios:

Publicar un comentario

Suscribirse a: Enviar comentarios (Atom)