sábado, 17 de agosto de 2019

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®) 8/10 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Efectos tardíos en el aparato reproductor

La cirugía, la radioterapia o la quimioterapia que afecten negativamente cualquiera de los componentes del eje hipotalámico-hipofisario o las gónadas pueden comprometer los desenlaces relacionados con la reproducción en los sobrevivientes de cáncer infantil. Los datos probatorios de este desenlace en los sobrevivientes de cáncer infantil son limitados porque los estudios se caracterizan por un tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la evaluación transversal, la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de confirmación. En particular, la bibliografía no ofrece datos objetivos sobre la capacidad reproductiva (por ejemplo, análisis de semen en los hombres, recuento de folículos primordiales en las mujeres) y los desenlaces después de los abordajes contemporáneos de tratamiento adaptados al riesgo.[1,2]
El riesgo de esterilidad por lo general se relaciona con los tejidos u órganos comprometidos por el cáncer y el tipo específico, la dosis y la combinación del tratamiento citotóxico.
  • La orquiectomía o la ooforectomía realizadas para controlar los tumores de células germinativas en la niñez pueden reducir la cantidad de células germinativas.
  • Los alquilantes y los fármacos que producen entrecruzamiento en las hebras del ADN son los quimioterapéuticos principales utilizados en el tratamiento de los cánceres infantiles que se relacionan con un riesgo alto de esterilidad. Los factores que influyen en el riesgo de lesiones gonadales en niños tratados con quimioterapia con alquilantes son los siguientes:
    • Dosis acumulada.
      En los estudios iniciales se usaron las dosis de alquilantes para definir las dosis relacionadas con riesgo de toxicidad gonadal en una cohorte específica. Los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) crearon la dosis equivalente de ciclofosfamida como parámetro para normalizar las dosis acumuladas de varios alquilantes que es independiente de la población en estudio. La dosis de alquilante y la dosis equivalente de ciclofosfamida tuvieron un desempeño similar cuando se usaron en varios modelos con diferentes desenlaces de sobrevivientes en los que se usaron exposiciones de tratamiento, pero solo la dosis equivalente de ciclofosfamida permitió una comparación entre cohortes sometidas a diferentes tratamientos. Las investigaciones en las que se evalúan los factores de riesgo de toxicidad gonadal varían en cuanto al uso de dosis acumuladas según cada alquilante, la dosis del alquilante y la dosis equivalente de ciclofosfamida.[3]
    • Alquilante específico.
    • Duración del tratamiento.
    • Edad en el momento del tratamiento.
    • Sexo.
  • El riesgo de lesión por radiación en el eje hipotalámico-hipofisario o las gónadas se relaciona con el volumen tratado, la dosis total, el esquema de fraccionamiento y la edad en el momento del tratamiento.
Además del tratamiento del cáncer, la edad en el momento del tratamiento y el sexo, es probable que los factores genéticos influyan en el riesgo de esterilidad permanente. Cabe señalar que, en los protocolos de tratamiento del cáncer infantil, con frecuencia se indica un tratamiento combinado; por lo tanto, quizá sea necesario considerar los efectos agregados de exposiciones gonadotóxicas en la evaluación de la capacidad reproductiva. Para calcular los riesgos de disfunción gonadal y esterilidad, es necesaria la información detallada sobre las modalidades específicas de tratamiento del cáncer, incluso los procedimientos quirúrgicos específicos, el tipo y dosis acumuladas de fármacos quimioterapéuticos, y los volúmenes y las dosis del tratamiento de radiación.

Testículos

Los tratamientos contra el cáncer que tal vez perjudiquen el funcionamiento testicular y reproductivo son los siguientes:

Cirugía que afecta el funcionamiento de los testículos

Los pacientes sometidos a orquiectomía unilateral por torsión testicular a veces tienen un recuento subnormal de espermatozoides en el momento del seguimiento a largo plazo.[4,5] La eyaculación retrógrada es una complicación frecuente de la disección bilateral de ganglios linfáticos retroperitoneales realizada en hombres con neoplasias testiculares;[6,7] es posible que se presente disfunción eréctil luego de disecciones extensas para extirpar un rabdomiosarcoma de la próstata.[8,9]

Radiación que afecta el funcionamiento de los testículos

En los hombres tratados por cáncer infantil, existe la posibilidad de una lesión gonadal si los campos de tratamiento de la radiación incluyen la pelvis, las gónadas o todo el cuerpo. El epitelio germinativo es más sensible a las lesiones por radiación que las células de Leydig que producen andrógenos. Se puede observar una disminución en el recuento de espermatozoides entre 3 y 6 semanas después de la irradiación y, de acuerdo con la dosificación, la recuperación toma de 1 a 3 años. El epitelio germinativo se lesiona con dosificaciones mucho menores (<1 Gy) de radiación que las células de Leydig (20–30 Gy). Es posible que se presente insuficiencia irreversible de las células germinativas con dosis de más de 2 a 4 Gy de irradiación fraccionada.[10] La administración de dosis más altas de radiación, como las de 24 Gy, que se usaron para tratar la recaída testicular de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) conduce a la insuficiencia de las células germinativas y la disfunción de las células de Leydig.[11]
El daño que la radiación produce en las células de Leydig se relaciona con la dosis administrada y la edad en el momento del tratamiento. La producción de testosterona tal vez sea normal en pacientes prepúberes tratados con menos de 12 Gy de irradiación testicular fraccionada, pero las concentraciones plasmáticas elevadas de la hormona luteinizante observadas en este grupo indican una lesión subclínica. Por lo general, la insuficiencia gonadal se presenta cuando los varones prepúberes se tratan con más de 20 Gy de radiación dirigida a los testículos; es necesario administrar terapia con andrógenos para lograr la masculinización. En los pacientes varones sexualmente maduros, habitualmente se preserva la función de las células de Leydig si la dosis de radiación no excede los 30 Gy. Aunque los datos disponibles indican que las células de Leydig son más vulnerables cuando se exponen a la radiación antes de la pubertad, hay factores de confusión, como la edad en el momento de la prueba y los efectos de la orquiectomía y la quimioterapia, que limitan la confiabilidad de esta observación.[12]

Quimioterapia que afecta el funcionamiento de los testículos

La dosis acumulada de alquilante (por ejemplo, ciclofosfamida, mecloretamina y dacarbazina) es un factor importante en el cálculo del riesgo de una lesión de células germinativas del testículo, pero solo se cuenta con una cantidad limitada de estudios que correlacionen los resultados de análisis del semen en cohortes bien caracterizadas clínicamente.[13] En general, se preserva la función de las células de Leydig pero es común la insuficiencia de las células germinativas en hombres tratados con dosis acumuladas altas de ciclofosfamida (7500 mg/m2 o más) y más de 3 meses de terapia combinada con alquilantes. En la mayoría de los estudios se indica que los varones prepúberes no experimentaron un riesgo más bajo de daño testicular inducido por la quimioterapia que los pacientes pospúberes.[14-17]
En los estudios de daño de las células germinativas testiculares, comprobado por oligospermia o azoospermia, después de la administración de alquilantes con radioterapia o sin esta, se notificó lo siguiente:
  • Ciclofosfamida:
    • Los varones sobrevivientes de linfoma no Hodgkin que recibieron una dosis acumulada de ciclofosfamida superior a 9,5 g/m2 y se sometieron a radioterapia pélvica tuvieron un aumento del riesgo de fracaso de recuperación de la espermatogénesis.[18]
    • En los sobrevivientes de sarcoma de Ewing y sarcoma de tejido blando, el tratamiento con una dosis acumulada de ciclofosfamida superior a 7,5 g/m2 se correlacionó con oligospermia o azoospermia persistentes.[19]
    • Las dosis de ciclofosfamida que excedieron los 7,5 g/m2 y de ifosfamida que excedieron los 60 g/m2 produjeron oligospermia o azoospermia en la mayoría de los pacientes expuestos.[20-22]
    • En una cohorte pequeña, se notificó calidad normal del semen en sobrevivientes adultos a largo plazo de LLA infantil tratados con 0 a 10 g/m2 de ciclofosfamida e irradiación craneal, mientras que no se detectaron espermatozoides en muestras de semen de sobrevivientes tratados con más de 20 g/m2 de ciclofosfamida.[23]
    • El tratamiento con ciclofosfamida equivalente a una dosis de menos de 4 g/m2produce, con poca, frecuencia azoospermia u oligospermia: 88,6 % de 31 hombres tratados tenían espermatozoides normales.[24]
    • En 67 % de 15 hombres que recibieron 200 mg/kg de ciclofosfamida antes de someterse a un TCMH por anemia aplásica se conservó la espermatogénesis.[25]
  • Dacarbazina:
    • La combinación de doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina (ABVD) produjo a menudo oligospermia o azoospermia en adultos durante el ciclo de tratamiento. Sin embargo, recuperaron la espermatogénesis después de terminar el tratamiento, en contraste con la experiencia notificada después del tratamiento con mecloretamina, vincristina, procarbazina y prednisona (MOPP).[26]
  • Alquilantes y procarbazina:
    • La mayoría de los estudios indican que la quimioterapia combinada con un alquilante y procarbazina produce un daño grave al epitelio germinativo del testículo que es irreversible cuando se administran dosis acumuladas altas.[14,27-30]
    • La azoospermia se presentó con menos frecuencia en adultos después del tratamiento con 2 ciclos de MOPP, en lugar de 6 ciclos de esta combinación.[31]
    • La elevación de la concentración inicial de la hormona foliculoestimulante (FSH), que refleja deterioro de la espermatogénesis, fue menos frecuente en los pacientes que recibieron 2 ciclos de vincristina, procarbazina, prednisona y doxorrubicina (OPPA) que en los que recibieron 2 ciclos de OPPA combinados con 2 o más ciclos de ciclofosfamida, vincristina, procarbazina y prednisona (COPP).[32]
  • Radiación craneal de dosis bajas y alquilantes:
    • En un estudio transversal en el que se incluyeron adultos varones sobrevivientes de LLA infantil que recibieron quimioterapia de alquilantes con radiación o sin esta, los investigadores del St. Jude Children's Research Hospital demostraron que la radiación craneal en dosis menores de 26 Gy no tiene un efecto comprobable independiente sobre la espermatogénesis.[33]

Funcionamiento testicular posterior a un trasplante de células madre hematopoyéticas

El riesgo de disfunción gonadal y esterilidad relacionada con el acondicionado con irradiación corporal total (ICT), dosis altas de quimioterapia con alquilantes o ambos, es considerable. Debido a que el trasplante a menudo se realiza para un cáncer recidivante o resistente al tratamiento, el tratamiento previo con quimioterapia con alquilantes o la radioterapia dirigida al eje hipotalámico-hipofisario o a las gónadas quizás confiera riesgos adicionales. La edad en el momento del tratamiento también influye en el riesgo de lesiones gonadales. Los niños pequeños y los adolescentes tratados con dosis altas de ciclofosfamida (200 mg/kg) por lo general conservarán el funcionamiento de las células de Leydig y la producción de testosterona, pero es común la insuficiencia de las células germinativas. Después del acondicionamiento con ICT, la mayoría de los pacientes varones conservan la capacidad de producir testosterona, pero tendrán insuficiencia de células germinativas.[34]
Hay datos limitados que permiten indicar que una proporción mayor de niños varones conservará la función germinativa o recuperará la espermatogénesis (de acuerdo con la evolución puberal y las concentraciones de gonadotropina) después del acondicionamiento de intensidad reducida con fludarabina/melfalán que aquellos tratados con acondicionamiento mielosupresor con busulfano/ciclofosfamida.[35]

Recuperación de la función gonadal

Es posible recuperar la función gonadal después de la quimioterapia y la radioterapia citotóxicas. Investigadores holandeses usaron inhibina B como marcador sustituto del funcionamiento gonadal en un estudio retrospectivo transversal de 201 hombres sobrevivientes de cáncer infantil, con una mediana de seguimiento de 15,7 años (intervalo, 3–37 años) a partir del diagnóstico. La mediana de concentración de inhibina B en la cohorte aumentó en función de las mediciones en serie realizadas durante una mediana de 3,3 años (intervalo, 0,7–11,3 años). La probabilidad de recuperación de la concentración de inhibina B sérica estuvo muy influida por la concentración inicial de inhibina B, pero no por la edad en el momento del diagnóstico, la edad en el momento de la evaluación del estudio, el intervalo entre la interrupción del tratamiento y la evaluación del estudio, la irradiación gonadal o el puntaje de la dosis de alquilante. Estos resultados indican que la recuperación es posible, pero no cuando la concentración de inhibina B ya es extremadamente baja.[36]
Las concentraciones de inhibina B y de la FSH se correlacionan con la concentración de espermatozoides y, a menudo, se usan para calcular la presencia de espermatogénesis; sin embargo, se notificaron limitaciones en la especificidad y el valor pronóstico de un resultado positivo de estas pruebas.[37] Por lo tanto, se debe advertir a los sobrevivientes varones de que el análisis de semen es la evaluación más exacta para determinar la espermatogénesis adecuada.

Ovario

Los tratamientos del cáncer que pueden perjudicar el funcionamiento o la reserva ovárica son los siguientes:

Cirugía que afecta el funcionamiento ovárico

La ooforectomía realizada para tratar los tumores de células germinativas puede reducir la reserva ovárica. En los tratamientos contemporáneos se utilizan procedimientos quirúrgicos para conservar la capacidad reproductiva combinados con quimioterapia sistémica para disminuir este riesgo.[38]

Radiación que afecta el funcionamiento ovárico

En las mujeres tratadas por cánceres infantiles, existe la posibilidad de lesión gonadal primaria si los campos de tratamiento incluyen la columna sacrolumbar, el abdomen, la pelvis o todo el cuerpo. La frecuencia de insuficiencia ovárica después de la radioterapia abdominal se relaciona tanto con la edad de la mujer en el momento de la irradiación como con la dosis de radiación recibida por los ovarios. Los ovarios de las mujeres jóvenes son más resistentes al daño de la radiación que los de las mujeres de más edad por su mayor dotación de folículos primordiales.
La irradiación total del abdomen con dosis de 20 Gy o más se relaciona con el riesgo más alto de disfunción ovárica. De las mujeres en una serie, 71 % no pudieron alcanzar la pubertad y 26 % sufrieron de menopausia prematura después de recibir dosis de irradiación total en el abdomen de 20 a 30 Gy.[39] En otros estudios se notificaron resultados similares en mujeres tratadas con irradiación total del abdomen [40] o irradiación craneoespinal [41,42] durante la niñez.

Quimioterapia que afecta el funcionamiento ovárico

El funcionamiento ovárico se puede alterar después de un tratamiento con quimioterapia combinada que incluya un alquilante y procarbazina. En general, las niñas mantienen la función gonadal al recibir dosis acumuladas de alquilantes más altas que los varones. La mayoría de las sobrevivientes de cáncer infantil tratadas con quimioterapia combinada adaptada al riesgo retienen o recuperan el funcionamiento ovárico. Sin embrago, el riesgo de insuficiencia ovárica aguda y menopausia prematura es considerable si el tratamiento incluye una modalidad combinada de quimioterapia con alquilantes y radioterapia abdominal o pélvica, o dosis intensivas de alquilantes para el acondicionamiento mielosupresor administrado antes de un TCMH.[43-47]

Insuficiencia ovárica prematura

La insuficiencia ovárica prematura está bien documentada en sobrevivientes de cáncer infantil; en particular, en mujeres tratadas con alquilantes y radioterapia abdominal.[43,47-49]
En los estudios, los siguientes factores se relacionaron con un aumento de la tasa de insuficiencia ovárica prematura (insuficiencia ovárica aguda y menopausia prematura):
  • Edad en el momento del tratamiento y edad alcanzada.
  • Aumento de las dosis de radioterapia abdominopélvica.
  • Exposición a alquilantes o procarbazina.
  • Ooforectomía.
El funcionamiento ovárico aparentemente normal al terminar la quimioterapia no se deberá interpretar como prueba de que no se produjo una lesión ovárica.
Datos probatorios (insuficiencia ovárica aguda y menopausia prematura en sobrevivientes de cáncer infantil):
  1. De 3390 participantes aptas del CCSS, 215 (6,3 %) presentaron insuficiencia ovárica aguda (definida como la ausencia de períodos menstruales o la interrupción de estos períodos dentro de los 5 años del diagnóstico).[44]
    • Las sobrevivientes con insuficiencia ovárica aguda tenían más años (13 a 20 años vs. 0 a 12 años) en el momento del diagnóstico de cáncer y fue más probable que les diagnosticaran un linfoma de Hodgkin, o que se hubieran sometido a radioterapia abdominal o pélvica, que las sobrevivientes sin insuficiencia ovárica aguda.
    • De las sobrevivientes que experimentaron insuficiencia ovárica aguda, 75 % habían recibido radioterapia abdominopélvica. Las dosis de radiación dirigida al ovario de por lo menos 20 Gy se relacionaron con la tasa más alta de insuficiencia ovárica aguda y más de 70 % de las pacientes presentaron insuficiencia ovárica aguda.
    • En el marco de un modelo de regresión logística multivariante, el aumento de las dosis de radiación ovárica, la exposición a la procarbazina a cualquier edad y la exposición a la ciclofosfamida entre los 13 y 20 años fueron factores de riesgo independientes de insuficiencia ovárica aguda.
  2. El estado menopáusico de 2930 sobrevivientes que participaron en un estudio del CCSS se comparó con el estado de 1399 hermanas. La menopausia prematura no quirúrgica se definió como el cese de la menstruación que dura más de 6 meses, comienza 5 años después del diagnóstico del cáncer, pero antes de los 40 años, y que no tiene otra causa como embarazo, cirugía o medicamentos. En 110 sobrevivientes que presentaron menopausia prematura no quirúrgica, la prevalencia fue de 9,1 % a los 40 años en una población con una mediana de edad de 34 años.[47]
    • En análisis multivariantes, los factores de riesgo independientes significativos de menopausia prematura no quirúrgica fueron la exposición a dosis de procarbazina mayores de 4000 mg/m2 (oportunidad relativa [OR], 8,96; intervalo de confianza [IC] 95 %, 5,02–16,00 [P < 0,0001]), cualquier dosis de radiación dirigida a los ovarios (OR, 2,73 [IC 95 %, 1,33–5,61; P = 0,0062] para una dosis menor de 500 cGy y CRI, 8,02 [IC 95 %, 2,81–22,85; P < 0,0001] para una dosis mayor de 500 cGy), y ser receptor de trasplante de células madre (OR, 6,35; IC 95 %, 1,19–33,93 [P = 0,0307]). Una dosis equivalente de ciclofosfamida de 6000 mg/m2 o más alta que incluyó procarbazina, fue significativa en el análisis univariante, pero no logró ser significativa en el análisis multivariante.
    • Para los sobrevivientes que recibieron dosis de procarbazina mayores de 4,000 mg/m2, la prevalencia de menopausia prematura no quirúrgica a los 40 años fue de 39,7 % en comparación con 4,2 % en los sobrevivientes que no recibieron procarbazina (P < 0,0001). La exposición de los ovarios a una dosis de radiación mayor de 500 cGy produjo una prevalencia de menopausia prematura no quirúrgica a los 40 años de 24,1 % en comparación con una prevalencia de 3,0 % para quienes no recibieron radiación (P < 0,0001).
    • La exposición a la ciclofosfamida (cualquier dosis), la ooforectomía unilateral, el hábito de fumar y el índice de masa corporal (IMC) no presentaron una relación significativa con el riesgo de menopausia prematura no quirúrgica.
    • En comparación con las sobrevivientes que no presentaron menopausia prematura no quirúrgica, aquellas que presentaron menopausia prematura no quirúrgica tuvieron una probabilidad más baja de embarazo o parto de un hijo vivo entre los 31 y los 40 años de edad. No se encontraron diferencias en las tasas de embarazos y nacidos vivos antes de los 30 años en sobrevivientes que finalmente presentaron menopausia prematura no quirúrgica y las que no presentaron este tipo de menopausia.
  3. En un estudio de una cohorte francesa de 1109 mujeres sobrevivientes de cánceres sólidos infantiles, se identificaron los siguientes factores de riesgo para la menopausia no quirúrgica:[49]
    1. Exposición a alquilantes y dosis de alquilantes; en particular, durante la adolescencia.
    2. Dosis de radiación dirigida a los ovarios.
    3. Ooforectomía.
    • Las mujeres tratadas con alquilantes después del inicio de la pubertad, ya sean solos (riesgo relativo [RR], 9; IC 95 %, 2,7–28; P = 0,0003) o junto con dosis incluso pequeñas de radiación dirigida a los ovarios (RR, 29, IC 95 %, 8–108; P < 0,0001), presentaron el coeficiente de riesgo más alto de menopausia no quirúrgica.
    • La tasa general de menopausia no quirúrgica a los 40 años de edad fue de solo 2,1 % y mucho más baja que la observada en los estudios de cohortes del CCSS y la European Organization for Research and Treatment of Cancer, que incluyeron a sobrevivientes de neoplasias malignas hematológicas.
    • La ooforectomía unilateral se relacionó con una menopausia 7 años más temprana.
  4. En Europa, se encuestó a sobrevivientes de linfoma de Hodgkin tratadas entre los 15 y 40 años que no recibían anticonceptivos hormonales sobre la presentación de insuficiencia ovárica prematura.[48]
    • En 460 mujeres, la insuficiencia ovárica prematura estuvo influida principalmente por el uso de quimioterapia con alquilantes con una relación lineal entre la dosis de quimioterapia con alquilantes y la aparición de insuficiencia ovárica prematura. El riesgo de insuficiencia ovárica prematura aumentó 23 % por año de edad en el momento del tratamiento. En las mujeres tratadas sin quimioterapia con alquilantes antes de los 32 años y a los 32 años o más, los riesgos acumulados de insuficiencia ovárica prematura fueron de 3 y 9 %, respectivamente.
    • En los casos en que la menstruación regresó después del tratamiento, el riesgo acumulado de insuficiencia ovárica prematura fue independiente de la edad en el momento del tratamiento.
    • En las mujeres que en último término presentaron insuficiencia ovárica prematura, 22 % tuvieron uno o más hijos después del tratamiento, comparadas con 41 % de las mujeres sin insuficiencia ovárica prematura que tuvieron uno o más hijos después del tratamiento. Este informe indica que las mujeres con fecundidad comprobada después del tratamiento todavía pueden enfrentar problemas de esterilidad en una etapa posterior.
  5. Los investigadores de la St. Jude Lifetime Cohort evaluaron la prevalencia de los factores de riesgo para la insuficiencia ovárica prematura en 921 sobrevivientes de cáncer infantil de sexo femenino. La insuficiente ovárica prematura se evaluó clínicamente y se definió por amenorrea persistente y una concentración de FSH de 30 IU/L o más alta antes de los 40 años.[50]
    • La prevalencia de insuficiencia ovárica prematura fue de 10,9 % en las mujeres con una mediana de edad de 31,7 años en el momento de la evaluación del estudio y una mediana de 24 años transcurridos desde el diagnóstico de cáncer.
    • Los factores de riesgo independiente de insuficiencia ovárica prematura fueron la radioterapia ovárica de cualquier dosis y una dosis de ciclofosfamida equivalente de 8000 mg/m2 o más alta.
    • La obesidad (IMC de 30 kg/m2 o más alta) en el momento de la evaluación se relacionó con un riesgo más bajo de insuficiencia ovárica prematura (CRI, 0,36). Los sobrevivientes con insuficiencia ovárica prematura tuvieron una probabilidad más alta de tener una densidad mineral ósea baja (OR, 5,07) y fragilidad (OR, 3,5) que las mujeres sin insuficiencia ovárica prematura.

Funcionamiento ovárico posterior a un trasplante de células madre hematopoyéticas

La preservación del funcionamiento ovárico en las mujeres tratadas con un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) se relaciona con la edad en el momento del tratamiento, la administración de quimioterapia con alquilantes antes del trasplante y radioterapia abdominopélvica, así como el régimen de acondicionamiento para el trasplante.[45,51]
Datos probatorios (funcionamiento ovárico de mujeres tratadas con TCMH):
  1. Las niñas y las mujeres jóvenes sometidas a acondicionamiento con ICT o regímenes con busulfano parecen tener el mismo riesgo alto de disminución del funcionamiento ovárico y menopausia prematura que las pacientes acondicionadas con ciclofosfamida sola.[45] Todas las mujeres que recibieron dosis altas (50 mg/kg/día x 4 días) de ciclofosfamida antes de un TCMH por anemia aplásica presentaron amenorrea después del trasplante.
    • En una serie, 36 de 43 mujeres con anemia aplásica acondicionadas con ciclofosfamida (200 mg/kg) recuperaron el funcionamiento normal de los ovarios entre 3 y 42 meses después del trasplante, incluso las 27 pacientes que tenían entre 13 y 25 años en el momento del TCMH.[46]
  2. La ICT es especialmente dañina cuando se administra en una sola fracción.[45] La mayoría de las mujeres pospúberes que recibieron ICT antes de un TCMH presentaron amenorrea.
    • En una serie, la recuperación del funcionamiento ovárico normal se presentó en solo 9 de 144 pacientes y se correlacionó de manera muy alta con la edad al momento de la radioterapia en el caso de pacientes menores de 25 años.[46]
  3. Entre las mujeres con leucemia, la irradiación craneal antes del trasplante redujo aún más la posibilidad de conservar el funcionamiento ovárico.[45]
  4. El funcionamiento ovárico se puede preservar mejor (de acuerdo con la evolución puberal y las concentraciones de gonadotropina) en mujeres sometidas a TCMH con acondicionamiento de intensidad reducida con fludarabina/melfalán que en aquellas sometidas a acondicionamiento mielosupresor con busulfano/ciclofosfamida.[35]

Fecundidad

La esterilidad sigue siendo uno de los efectos más comunes que alteran la vida de los sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo. Los estudios de cohortes pediátricas demuestran el efecto del tratamiento citotóxico en los desenlaces reproductivos. Las investigaciones del CCSS dilucidaron los factores que contribuyen a la subfertilidad entre los sobrevivientes de cáncer infantil.[52,53]
Se evaluó la fertilidad en 10 938 participantes del CCSS (5640 hombres, 5298 mujeres) y 3949 hermanos de ambos sexos.[52]
  • Al cabo de una mediana de seguimiento de 8 años desde el ingreso a la cohorte, 38 % de los sobrevivientes informó haber estado en embarazo o haber engendrado un hijo, lo que produjo al menos un recién nacido vivo en 83 % de los sobrevivientes. En los hermanos sometidos a vigilancia durante una mediana de 10 años, 62 % informó haber estado en embarazo o haber engendrado un hijo, lo que produjo al menos un recién nacido vivo en 90 % de los hermanos. En el análisis multivariante se confirmó que los sobrevivientes presentaron una reducción significativa en la probabilidad de engendrar un hijo o quedar en embarazo (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,63 en hombres y 0,87 en mujeres) o de tener un hijo vivo (CRI, 0,63 en hombres y 0,82 en mujeres) en comparación con los hermanos.
  • Las dosis más altas de los fármacos alquilantes (CRI, 0,82 por cada incremento de 5000 mg/m2) y de cisplatino redujeron la probabilidad de engendrar un hijo en los sobrevivientes varones, pero solo el busulfano y las dosis altas (>411 mg/m2) de lomustina indujeron una reducción significativa en los embarazos de las mujeres. Es alentador que el riesgo de tener una probabilidad baja de embarazo en las mujeres solo se observó con las dosis equivalentes más altas de ciclofosfamida (CRI, 0,85 para el cuartil más alto [≥11 295 mg/m2] vs. la ausencia de exposición).
  • Los CRI (IC 95 %) de la probabilidad de notificar el primer embarazo según la dosis equivalente de ciclofosfamida para hombres y mujeres sobrevivientes se resumen en el Cuadro 14:
    Cuadro 14. Dosis equivalente de ciclofosfamida por tercil y sexo
    Dosis equivalente de ciclofosfamida por tercilHombresMujeres
     CRI (IC 95 %)Valor de PCRI (IC 95 %)Valor de P
    CRI = cociente de riesgos instantáneos; IC = intervalo de confianza.
    Más baja (<4897 mg/m2)1,14 (1,00–1,30)0,0450,97 (0,86–1,08)0,55
    Media (4897–9638 mg/m2)0,79 (0,68–0,91)0,00100,98 (0,87–1,11)0,76
    Alta (≥9639 mg/m2)0,55 (0,47–0,64)<0,00010,90 (0,79–1,01)0,07
  • Se observaron relaciones semejantes en los desenlaces de recién nacidos vivos.
En ocasiones, la capacidad reproductiva se altera por factores distintos a la ausencia de espermatozoides u óvulos. La concepción exige el paso de espermatozoides por el cuello uterino, permeabilidad de las trompas de Falopio para que ocurra la fecundación, así como condiciones apropiadas para la implantación en el útero.[6,7,54]
  • La eyaculación retrógrada sucede con una frecuencia significativa en hombres sometidos a una disección de ganglios linfáticos retroperitoneales bilaterales.[6,7]
  • La irradiación abdominal en ocasiones afecta la estructura del útero. En un estudio, se demostró que la longitud del útero era mucho más corta en 10 mujeres con insuficiencia ovárica tratadas con irradiación total del abdomen. El grosor endometrial no aumentó en respuesta la terapia de reemplazo hormonal en 3 mujeres sometidas a un examen ecográfico semanal. En la ecografía Doppler, no se detectó flujo en ambas arterias uterinas de 5 mujeres, ni en 1 de las arterias uterinas de 3 mujeres más.[54]
En un estudio sobre el estado menopáusico y los resultados reproductivos en 2930 sobrevivientes del CCSS, los investigadores encontraron que las mujeres que presentaron menopausia prematura no quirúrgica tuvieron tasas de embarazo y nacidos vivos mucho más bajas antes de la menopausia prematura no quirúrgica en el intervalo de edad de 31 a 40 años. Sin embargo, las tasas de embarazo y nacidos vivos no fueron diferentes durante el intervalo de edad de 21 a 30 años de acuerdo con el estado menopáusico. En el análisis multivariante, las variables de tratamiento significativas para la menopausia prematura no quirúrgica fueron la exposición a la procarbazina en dosis mayores de 4000 mg/m2, cualquier dosis de irradiación ovárica y el trasplante de células madre.[47] Una dosis equivalente de ciclofosfamida de 6000 mg/m2 o más alta, que incluyó procarbazina fue significativa en el análisis univariante, pero no alcanzó a ser significativa en el análisis multivariante.[47]

Reproducción

En numerosas investigaciones se evaluaron la prevalencia y los factores de riesgo de las complicaciones del embarazo en sobrevivientes adultas tratadas por cáncer infantil que conservaron su capacidad reproductiva. Se observaron complicaciones del embarazo, incluso hipertensión, mala posición del feto, muerte fetal o aborto espontáneo, trabajo de parto prematuro y bajo peso al nacer en relación con grupos específicos de diagnóstico y tratamiento.[55-59]
Datos probatorios (complicaciones del embarazo en adultas tratadas por cáncer infantil):
  1. En un estudio de 4029 embarazos de 1915 mujeres sometidas a seguimiento en el marco del CCSS, hubo 63 % de nacidos vivos, 1 % de mortinatos, 15 % de abortos espontáneos, 17 % de abortos provocados y 3 % de estado desconocido o en embarazo.[55]
    • El riesgo de aborto espontáneo fue 3,6 veces más alto en las mujeres tratadas con irradiación craneoespinal y 1,7 veces más alto en aquellas tratadas con irradiación pélvica. La exposición a la quimioterapia sola no aumentó por sí sola el riesgo de aborto espontáneo.
    • Fue menos probable que las sobrevivientes tuvieran nacidos vivos, más probable que se sometieran a abortos médicos y más probable que tuvieran bebés de bajo peso al nacer que las hermanas.
    • La alteración del funcionamiento normal del útero después de la radioterapia u otros tratamientos que producen disminución del volumen uterino y deterioro del flujo sanguíneo en el útero parece ser el proceso fisiopatológico subyacente de muchas de estas complicaciones obstétricas.[60]
  2. En el marco del National Wilms Tumor Study, se obtuvieron informes de 1021 embarazos de más de 20 semanas de duración. En este grupo, hubo 955 nacidos vivos de embarazos únicos.[61]
    • La hipertensión que complicó el embarazo, el trabajo de parto prematuro o la amenaza de parto prematuro, la mala posición del feto, el peso bajo al nacer (<2500 g) y el parto prematuro (<36 semanas) fueron más frecuentes en las mujeres que recibieron irradiación dirigida al flanco de una forma dependiente de la dosis.
  3. En otro estudio del CCSS, se evaluaron los desenlaces de embarazos de compañeras de sobrevivientes varones.[56]
    • De 4106 hombres sexualmente activos, 1227 notificaron que habían engendrado 2323 embarazos que resultaron en 69 % de nacidos vivos, 13 % de abortos espontáneos, 13 % de abortos provocados y 5 % de estado desconocido o en embarazo en el momento del análisis.
    • En comparación con las compañeras de los hermanos varones, hubo una disminución de la incidencia de nacidos vivos (RR, 0,77), pero no hubo diferencias significativas en el desenlace del embarazo según el tratamiento.
  4. Los resultados de un estudio danés confirman la relación entre la irradiación uterina con el aborto espontáneo, pero no con otros tipos de aborto. Se evaluaron 34 000 embarazos de una población de 1688 mujeres sobrevivientes de cáncer infantil inscritas en el Danish Cancer Registry. Se identificaron los desenlaces de los embarazos de las sobrevivientes, de 2737 hermanas y de 16 700 mujeres de la población con fines de comparación.[57]
    • No se observaron diferencias significativas entre las sobrevivientes y las mujeres del grupo de comparación en la proporción de nacidos vivos, mortinatos o todos los tipos de aborto combinados.
    • Las sobrevivientes con antecedentes de radioterapia neuroendocrina o abdominal tuvieron un aumento del riesgo de aborto espontáneo.
    • En consecuencia, los desenlaces de los embarazos de las sobrevivientes fueron similares a los de las mujeres en el grupo de comparación, con excepción del aborto espontáneo.
  5. En un análisis retrospectivo de una cohorte del CCSS de 1148 hombres y 1657 mujeres sobrevivientes de cáncer, se identificaron 4946 embarazos.[58]
    • La irradiación de los testículos en los hombres y la hipófisis en las mujeres, así como la quimioterapia con alquilantes no se relacionaron con un aumento de riesgo de mortinatos o muerte neonatal.
    • La irradiación uterina y ovárica aumentó significativamente el riesgo de mortinatos y muertes neonatales cuando se administraron dosis de más de 10 Gy.
    • En las niñas tratadas antes de la menarquia, la irradiación del útero y los ovarios en dosis tan bajas como de 1 a 2,49 Gy aumentó significativamente el riesgo de mortinatos o muerte neonatal.
  6. La mayoría de los embarazos notificados de sobrevivientes de TCMH y sus compañeros dieron como resultado nacidos vivos.[59]
    • En las mujeres sobrevivientes de TCMH expuestas a ICT, aumenta el riesgo de parto prematuro de lactantes con bajo peso al nacer.
    • Las sobrevivientes sometidas a TCMH tienen un aumento de riesgo de cesáreas con indicación médica en comparación con la población normal (42 vs.16 %).
  7. Es posible preservar la capacidad reproductiva y lograr embarazos fructíferos después de un TCMH, aunque los regímenes de acondicionamiento que incluyen ICT, ciclofosfamida y busulfano son muy gonadotóxicos. En un estudio, se evaluaron los desenlaces de embarazos en un grupo de mujeres tratadas con TCMH.[62]
    • Entre 708 mujeres pospúberes en el momento del trasplante, 116 recuperaron el funcionamiento ovárico normal y 32 quedaron embarazadas.
    • Entre 82 mujeres prepúberes en el momento del trasplante, 23 tenían un funcionamiento ovárico normal y 9 quedaron embarazadas.
    • De los 72 embarazos de estas 41 mujeres, 16 se produjeron en aquellas tratadas con ICT y 50 % resultaron en una interrupción temprana del embarazo.
    • De los 56 embarazos de mujeres tratadas con ciclofosfamida, sin ICT ni busulfano, 21 % resultaron en interrupción temprana.
    • No hubo embarazos en las 73 mujeres tratadas con busulfano y ciclofosfamida, y solo una conservó el funcionamiento ovárico.
  8. En un estudio alemán se demostró que la tasa de embarazos de mujeres sobrevivientes de linfoma de Hodgkin fue similar a la de la población general, aunque la tasa de embarazos fue más baja en las sobrevivientes sometidas a radioterapia pélvica.[63]
  9. Los investigadores del British CCSS evaluaron las complicaciones del embarazo y parto en mujeres sobrevivientes de cáncer infantil tratadas con radiación abdominal mediante el enlace de los datos de la cohorte del British CCSS con un registro nacional hospitalario.[64]
    • Las sobrevivientes tratadas con radiación abdominal tuvieron un riesgo significativamente más alto (RR, 2,1) de complicaciones del embarazo que las sobrevivientes que no recibieron esta radiación.
    • Los riesgos fueron elevados para la hipertensión que complicó el embarazo de las sobrevivientes del tumor de Wilms (RR, 3,29) tratadas con radiación abdominal, y para la diabetes mellitus de la gestación (RR, 3,35) y la anemia (RR, 2,10) en todas las sobrevivientes tratadas con radiación abdominal.
  10. En una revisión sistemática se compararon los datos de desenlaces publicados sobre embarazo y salud infantil para sobrevivientes pediátricos y adultos jóvenes de leucemia y linfoma con los desenlaces de controles que no tenían antecedentes de cáncer.[65]
    • No se observaron riesgos más altos de aborto espontáneo, diabetes y anemia maternas, mortinatos, anomalías congénitas o cánceres infantiles en los descendientes de los sobrevivientes en comparación con los controles.
    • Las tasas de nacidos vivos fueron más bajas, aunque el riesgo de parto prematuro y bajo peso al nacer fueron un poco más altos en los sobrevivientes que en los controles.

Preservación de la fertilidad

El progreso de la endocrinología reproductiva dio lugar a la disponibilidad de varias opciones para conservar o permitir la reproducción en pacientes que están por recibir quimioterapia o radioterapia con potencial tóxico.[66] Para los hombres, la criopreservación de los espermatozoides antes del tratamiento es un método eficaz para eludir el efecto esterilizador de mismo. Aunque se observó que la calidad del semen previa al tratamiento en los pacientes de cáncer es menor que la que se observa en donantes sanos, la disminución porcentual de la calidad del semen y el efecto dañino de la criopreservación en los espermatozoides de los pacientes de cáncer son similares en los donantes sanos.[67,68] Para quienes no es posible almacenar sus espermatozoides en bancos, las tecnologías más nuevas como la extracción de esperma testicular quizá sean una opción. Aún más, es probable que al usar los adelantos tecnológicos de micromanipulación como la inyección intracitoplasmática de espermatozoides y técnicas similares se logre una fecundación exitosa con espermatozoides extraídos quirúrgicamente o espermatozoides crioconservados de calidad precaria de los pacientes de cáncer.[69]
Para las mujeres, las técnicas de reproducción asistida más exitosas dependen de la extracción y el almacenamiento de los ovocitos de la paciente después de la pubertad, y la crioconservación de ovocitos no fecundados o embriones antes del tratamiento gonadotóxico.[70] Las opciones para las pacientes prepúberes se limitan a la crioconservación de tejido ovárico para un autotrasplante posterior que está en fase investigación y se puede ofrecer a las niñas con cánceres que no son hematológicos ni ováricos.[71]

Descendencia de los sobrevivientes de cáncer infantil

En los sobrevivientes de cáncer infantil que logran tener descendencia, existe la preocupación de la ocurrencia de anomalías congénitas, enfermedades genéticas o riesgo de cáncer en los hijos. Los hijos de los sobrevivientes de cáncer no tienen un aumento importante de riesgo de anomalías congénitas a raíz de la exposición de sus padres a los tratamientos mutagénicos contra el cáncer.
Datos probatorios (hijos de sobrevivientes de cáncer que no tienen un aumento importante de anomalías congénitas):
  1. En un análisis retrospectivo de cohortes de casos verificados de anomalías congénitas en 4699 hijos de 1128 hombres y 1627 mujeres que participaron en el CCSS se observaron los siguientes resultados:[72]
    • No se observaron relaciones importantes entre la radioterapia gonadal o la acumulación de exposición a alquilantes y las anomalías congénitas de los hijos.
  2. En un estudio, se compararon 2198 hijos de sobrevivientes adultos tratados por cáncer infantil entre 1945 y 1975, con 4544 hijos de hermanos que se usaron como controles.[73]
    • No hubo diferencias en la proporción de hijos con síndromes citogenéticos, defectos en un solo gen o malformaciones simples.
    • De manera semejante, no hubo un efecto del tipo de tratamiento del cáncer infantil en la presentación de enfermedades genéticas en los hijos.
  3. En un estudio poblacional de 2630 hijos nacidos vivos de sobrevivientes de cáncer y 5504 hijos nacidos vivos de hermanos de sobrevivientes, no se encontraron diferencias en la proporción de cariotipos anómalos, la incidencia del síndrome de Down o el síndrome de Turner en los hijos de sobrevivientes y los hijos de los hermanos del grupo de control.[74]
    En la misma cohorte poblacional, los sobrevivientes tratados con radioterapia abdominal o alquilantes no tuvieron un aumento del riesgo de tener hijos con enfermedades genéticas en comparación con los sobrevivientes no expuestos a estos fármacos.
  4. En un estudio de 5847 hijos de sobrevivientes de cánceres infantiles tratados en 5 países escandinavos, en ausencia de un síndrome de cáncer hereditario (como un retinoblastoma hereditario), no se encontró un aumento de riesgo de contraer cáncer.[75] Asimismo, en los datos del estudio de los cinco centros se indicó que no hubo exceso de riesgo de trastornos de un solo gen, malformaciones congénitas o síndromes cromosómicos en los hijos de ex pacientes en comparación con los hijos de los hermanos.[76]
  5. En un estudio en el que se evaluaron los desenlaces de embarazos en 19 412 pacientes de trasplante alogénico y 17 950 pacientes de trasplante autógeno, los investigadores del European Group for Blood and Marrow Transplantation no observaron un aumento del riesgo de defectos de nacimiento, retraso del desarrollo ni cáncer entre los hijos de ambos sexos de receptores de un TCMH.[59]
  6. En un estudio nacional de un registro basado en la población finlandesa, se comparó el riesgo de anomalías congénitas en la descendencia de 6862 sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil, adolescentes y adultos jóvenes tratados entre 1953 y 2004 con el riesgo de anomalías congénitas en la descendencia de 35 690 hermanos.[77]
    • En el estudio no se encontró un exceso de riesgo significativo de anomalías congénitas entre los niños y adolescentes sobrevivientes (tasa de prevalencia [TP], 1,17; IC 95 %, 0,92–1,49) y los adultos jóvenes sobrevivientes (TP, 1,17; IC 95 %, 0,83–1,23) en comparación con los hermanos.
    • Hubo una relación entre el cáncer de los padres y las anomalías congénitas en los descendientes de los sobrevivientes diagnosticados en las décadas anteriores (1955-1964: TP, 2,77; IC 95 %, 1,26–6,11; y 1965-1974: TP, 1,55; 95 %, 0,94–2,56).
En el Cuadro 15 se resumen los efectos tardíos en la reproducción y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.
Cuadro 15. Efectos tardíos en la reproduccióna
Terapia predisponenteEfectos tardíos en la reproducciónEvaluación del estado de salud
HAM = hormona antimuleriana; FSH = hormona foliculoestimulante; HL = hormona luteinizante.
aAdaptado de Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersNotificación de salida.
Alquilantes, irradiación gonadalDisfunción hormonal testicular: Deficiencia o insuficiencia de testosterona, demora o interrupción de la pubertadEstadio de Tanner
Testosterona matutina
HL
Alteración de la espermatogénesis Reducción de la fertilidad, oligospermia, azoospermia, esterilidadAnálisis del semen
FSH
Inhibina B
Deficiencias hormonales ováricas: Demora o interrupción de la pubertad; insuficiencia ovárica prematura o menopausia prematura Reducción de la reserva folicular ovárica: Disminución de la reserva ovárica, esterilidadEstadio de Tanner
Antecedentes del ciclo menstrual
Estradiol
FSH
HL
HAM
Recuento folicular antral
Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos reproductivos, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult CancersNotificación de salida.
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