Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud
Clasificación histopatológica y molecular del linfoma no Hodgkin infantil
En los niños, el linfoma no Hodgkin (LNH) es diferente de las formas más comunes de linfoma observadas en adultos. Mientras que lo más común es que los linfomas en adultos sean de grado bajo o intermedio, casi todos los LNH en niños son de grado alto.[1-3] La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el LNH de acuerdo con las características siguientes:[3]
- Fenotipo (es decir, linaje B, linaje T o linaje de linfocitos citolíticos naturales [LCN]).
- Diferenciación celular (es decir, precursoras vs. maduras).
Según la clasificación de la OMS, la gran mayoría de los casos de LNH en niños y adolescentes pertenece a una de las tres categorías siguientes:
- Linfoma no Hodgkin de células B maduras. Linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt, linfoma difuso de células B grandes y linfoma mediastínico primario de células B.
- Linfoma linfoblástico. Principalmente linfoma de células T precursoras y, con menor frecuencia, linfoma de células B precursoras.
- Linfoma anaplásico de células grandes. Linfomas de células T periféricas maduras o linfocitos nulos. Se considera que la variante de linfocitos nulos es la misma enfermedad, pero con células que perdieron la mayor parte de los antígenos de las células T.
Para obtener más información sobre las características biológicas de los tumores relacionadas con cada tipo de LNH, consultar las secciones siguientes en este sumario:
- Linfoma de células B maduras.
- Linfoma linfoblástico.
- Linfoma anaplásico de células grandes.
Clasificación de la Organización Mundial de la Salud del linfoma no Hodgkin
La clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) es la que más se utiliza para el LNH y se describe en el Cuadro 2, que incluye el inmunofenotipo y los hallazgos clínicos y moleculares más comunes del LNH infantil.[1,3]
Otros tipos de linfoma, como los linfomas de células T periféricas grandes sin anaplasia (entre estos, los linfomas de células T o de LCN), los linfomas cutáneos y los linfomas de células B de crecimiento lento (por ejemplo, el linfoma folicular y el linfoma de la zona marginal) son más comunes en adultos y muy infrecuentes en niños. En la clasificación más reciente de la OMS se designaron al linfoma folicular de tipo infantil y al linfoma de la zona marginal ganglionar infantil como afecciones diferentes de las entidades observadas en adultos.[3]
Para obtener más información sobre el tratamiento del LNH en pacientes adultos, consultar los siguientes sumarios del PDQ:
Bibliografía
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Información sobre los estadios del linfoma no Hodgkin infantil
El sistema de estadificación de Ann Arbor se utiliza para todos los linfomas en adultos y para el linfoma de Hodgkin infantil. Sin embargo, el sistema de estadificación de Ann Arbor tiene menor valor pronóstico para el linfoma no Hodgkin (LNH) infantil, sobre todo por la incidencia elevada de enfermedad extraganglionar. Por lo tanto, el esquema de estadificación que más se utiliza para el LNH infantil es el de St. Jude Children’s Research Hospital (estadificación de Murphy).[1] Un sistema de estadificación nuevo define el compromiso de la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC) mediante técnicas modernas que permiten documentar la presencia de células malignas. Sin embargo, las definiciones básicas del compromiso de la médula ósea y el SNC aún son en esencia las mismas. La utilidad clínica de este nuevo sistema de estadificación está en investigación.[2]
Función de las imágenes radiográficas en el linfoma no Hodgkin infantil
Las imágenes radiográficas son fundamentales para la estadificación de pacientes con LNH. Si bien la ecografía es el método preferido para evaluar una masa abdominal, se utilizan la tomografía computarizada (TC) y las imágenes por resonancia magnética (IRM) para la estadificación. Es posible considerar las gammagrafías óseas con radionúclido para pacientes en quienes se sospecha compromiso óseo.
La utilidad de las imágenes funcionales en el LNH infantil es objeto de controversia. En muchos centros, se reemplazaron las gammagrafías con galio y ahora se usa en forma rutinaria la tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-fludesoxiglucosa.[3] En una nueva revisión del International Workshop Criteria en la que se comparó el uso de TC sola con el uso de TC y TEP juntas, se demostró que la combinación de ambas técnicas era más exacta que la TC sola.[4,5]
Si bien los criterios de respuesta para TEP del International Harmonization Project (ahora denominado International Working Group) se han ensayado en adultos, el valor pronóstico de la TEP para el LNH infantil todavía es objeto de investigación.[3,6,7] Los datos indican que la TEP permite identificar más anomalías que la TC,[8] pero no está claro si esto se debe usar para elevar el estadio de los pacientes pediátricos y cambiar su tratamiento. El International Working Group actualizó los criterios de remisión del linfoma maligno para incluir datos de la TEP, la inmunohistoquímica y la citometría de flujo.[5,9]
Estadificación de St. Jude Children's Research Hospital (Murphy)
Linfoma no Hodgkin infantil en estadio I
En el LNH infantil en estadio I, hay un solo tumor o una sola área ganglionar comprometidos, con excepción del abdomen y el mediastino.
Linfoma no Hodgkin infantil en estadio II
En el LNH infantil en estadio II, el grado de la enfermedad se limita a un solo tumor con compromiso de los ganglios linfáticos regionales; dos o más tumores o áreas ganglionares comprometidos en un lado del diafragma o un tumor primario en el tubo gastrointestinal (resección completa) con compromiso de los ganglios linfáticos regionales o sin este.
Linfoma no Hodgkin infantil en estadio III
En el LNH infantil en estadio III, hay tumores o áreas de ganglios linfáticos comprometidos en ambos lados del diafragma. El LNH en estadio III también incluye cualquier enfermedad primaria intratorácica (mediastínica, pleural o tímica), enfermedad intrabdominal primaria extensa o cualquier tumor paraespinal o epidural.
Linfoma no Hodgkin infantil en estadio IV
En el LNH infantil en estadio IV, los tumores comprometen la médula ósea o el SNC, con o sin otros sitios comprometidos.
El compromiso de la médula ósea se definió como 5 % o más de células malignas en una médula ósea sin otras anomalías, con recuento y frotis de sangre periférica normales. Por lo general, se considera que los pacientes de linfoma linfoblástico que presentan más de 25 % de células malignas en la médula ósea tienen leucemia, y es posible que reciban tratamiento adecuado en los ensayos clínicos de leucemia.
La enfermedad del SNC en el linfoma linfoblástico se define mediante criterios similares a los que se usan para la leucemia linfocítica aguda (es decir, número de glóbulos blancos de por lo menos 5/μl y células malignas en el líquido cefalorraquídeo [LCR]). En cualquier otro tipo de LNH, la enfermedad en el SNC se define como la presencia de cualquier célula maligna en el LCR, independientemente del número de células. El grupo Berlin-Frankfurt-Münster analizó la prevalencia del compromiso del SNC en más de 2500 pacientes de LNH. En total, se diagnosticó compromiso del SNC en 6 % de los pacientes. El compromiso del SNC (porcentaje de pacientes) según el subtipo de LNH fue el siguiente:[10]
- Linfoma o leucemia de Burkitt: 8,8 %
- Linfoma linfoblástico de células B precursoras: 5,4 %
- Linfoma linfoblástico de células T: 3,7 %
- Linfoma anaplásico de células grandes: 3,3 %
- Linfoma difuso de células B grandes: 2,6 %
- Linfoma mediastínico primario de células B: 0 %
Bibliografía
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Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil
Muchas de las mejoras en la supervivencia del cáncer infantil se lograron mediante el uso de combinaciones de fármacos conocidos o nuevos cuyo propósito fue superar el mejor tratamiento aceptable disponible. Los ensayos clínicos en el ámbito de la pediatría se diseñan para comparar un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento que en la actualidad se considera estándar. Es posible realizar esta comparación en un ensayo aleatorizado con dos grupos de tratamiento o mediante la evaluación de un solo tratamiento nuevo que se compara con los resultados obtenidos antes con el tratamiento estándar.
Todos los niños con linfoma no Hodgkin (LNH) se deben considerar aptos para participar en un ensayo clínico. Es muy recomendable que la planificación del tratamiento la efectúe un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer con experiencia en el tratamiento de tumores infantiles, con el fin de determinar, coordinar y poner en práctica un tratamiento que logre una supervivencia óptima. Los niños con LNH se deben derivar para su tratamiento a un equipo multidisciplinario de oncólogos pediatras de una institución con experiencia en tratar cánceres infantiles. La información en inglés sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI.
En general, se considera que el LNH en niños está muy diseminado en el momento del diagnóstico, aun cuando el tumor parece estar localizado; por lo anterior se recomienda quimioterapia combinada para la mayoría de los pacientes.[1] Las excepciones para esta estrategia de tratamiento son las siguientes:
- Linfoma de células T periféricas circunscrito a la piel, que incluye el linfoma anaplásico de células grandes.
- Linfomas células B maduras de crecimiento lento.
- Linfoma folicular de tipo infantil.
- Enfermedad linfoproliferativa posterior a un trasplante (cuando se puede disminuir la inmunodepresión sin complicaciones).
En contraste con el tratamiento del LNH en adultos, el uso de radioterapia en niños con LNH es muy limitado. Los resultados de estudios son los siguientes:
- En los estudios iniciales se demostró que el uso rutinario de radiación no ofreció ningún beneficio para el LNH en estadio temprano (I o II).[2]
- Se demostró que la radiación profiláctica dirigida al sistema nervioso central (SNC) se puede omitir en pacientes de LNH infantil.[3-6]
- También se puede eliminar la radiación en los pacientes con linfoma anaplásico de células grandes y LNH de células B con enfermedad en el SNC.[5,6]
Es posible que la radioterapia cumpla una función en el tratamiento de los pacientes que no lograron una respuesta completa a la quimioterapia. Los datos que sustentan la limitación del uso de la radioterapia en el tratamiento del LNH infantil provienen del estudio Childhood Cancer Survivor Study.[7] En este análisis se demostró que la radiación fue un factor de riesgo importante de neoplasias subsiguientes y muerte en los sobrevivientes a largo plazo.
Por tradición, el tratamiento del LNH en la infancia y adolescencia se basó en el subtipo histológico de la enfermedad. En un estudio del Children’s Cancer Group, se demostró que el desenlace del linfoma linfoblástico fue superior con un tratamiento prolongado similar al que se usa para la leucemia linfoblástica aguda, mientras que en el caso del LNH no linfoblástico (linfoma o leucemia de Burkitt) el desenlace fue mejor con un tratamiento corto, intensivo y en intervalos; el linfoma de células grandes tuvo un desenlace similar con ambos abordajes.[8]
Los desenlaces de niños y adolescentes con LNH recidivante aún son muy precarios, con excepción de aquellos con linfoma anaplásico de células grandes.[9-13] Todos los pacientes con LNH primario resistente al tratamiento o en recaída se deben considerar aptos para participar en ensayos clínicos.
En el Cuadro 3 se describen las opciones de tratamiento para el LNH infantil recién diagnosticado y recidivante.
Urgencias médicas
Las situaciones clínicas más comunes que podrían causar la muerte y que se observan con más frecuencia en pacientes de linfoma linfoblástico, y linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt son las siguientes:
Masas mediastínicas
Los pacientes con masas mediastínicas grandes tienen riesgo de compresión traqueal, compresión de la vena cava superior, derrames pleurales y pericárdicos grandes, así como obstrucción del flujo de salida del ventrículo derecho e izquierdo. Por lo tanto, un paro cardíaco o respiratorio es un riesgo importante, en particular si el paciente se ubica en decúbito supino para procedimientos como tomografías computarizadas (TC) o ecocardiogramas.[14]
Debido a los riesgos de complicaciones de la anestesia general o la sedación profunda, se debe llevar a cabo una cuidadosa evaluación fisiológica y radiográfica del paciente, y se debe usar el procedimiento menos invasivo para establecer el diagnóstico de un linfoma.[15,16] Se utilizan los siguientes procedimientos:
- Aspiración de la médula ósea y biopsia.
- Toracentesis. Si hay derrame pleural o pericárdico, con frecuencia es posible establecer un diagnóstico citológico mediante toracentesis, que permite confirmar el diagnóstico y el linaje celular por citometría de flujo.
- Biopsia de ganglio linfático. En niños que presentan adenopatías periféricas, es posible llevar a cabo una biopsia de ganglio linfático con anestesia local y con el niño en posición vertical.[17]
En situaciones en las que los procedimientos arriba descritos sean infructuosos para el diagnóstico, se debe considerar una biopsia con aguja gruesa guiada con TC. Es frecuente que este procedimiento se realice con sedación superficial y anestesia local antes de continuar con procedimientos más invasivos. Se debe evitar que los pacientes estén en decúbito supino. La mayoría de los procedimientos, como las TC y los ecocardiogramas, se pueden llevar a cabo con el paciente en decúbito prono o lateral. La mediastinoscopia, la mediastinotomía anterior o la toracoscopia son los procedimientos de elección cuando otras formas para establecer el diagnóstico fracasan. Es excepcional que se indique una toracotomía oficial para el diagnóstico o tratamiento del linfoma infantil.
En ocasiones, no será posible llevar a cabo un procedimiento diagnóstico quirúrgico debido a los riesgos de complicaciones de la anestesia general o la sedación profunda. En estos casos, se debe considerar un tratamiento preoperatorio con corticoesteroides o, con menos frecuencia, de radioterapia localizada. Debido a que el tratamiento preoperatorio puede afectar la posibilidad de obtener un diagnóstico tisular exacto, se debe obtener una biopsia diagnóstica tan pronto como se piense que el riesgo de complicaciones de la anestesia general o la sedación haya disminuido.
Síndrome de lisis tumoral
El síndrome de lisis tumoral resulta del catabolismo rápido de las células malignas que origina una serie de anomalías metabólicas, en especial, hiperuricemia, hiperpotasemia e hiperfosfatemia. Es posible que los pacientes presenten síndrome de lisis tumoral antes del inicio del tratamiento.
La hiperhidratación y el alopurinol o la rasburicasa (urato-oxidasa) son componentes esenciales del tratamiento para todos los pacientes, excepto aquellos con enfermedad más limitada.[18-23] En pacientes con deficiencia de G6PD, la rasburicasa a veces causa hemólisis o metahemoglobinuria, y se debe evitar. Una prefase inicial que consiste de dosis bajas de ciclofosfamida y vincristina no elimina la necesidad del alopurinol o la rasburicasa, ni de la hidratación.
La hiperuricemia y el síndrome de lisis tumoral, en particular cuando se relacionan con la obstrucción ureteral, con frecuencia producen complicaciones que son mortales.
Vigilancia del tumor
Aunque el uso de la tomografía de emisión de positrones (TEP) para evaluar la rapidez de respuesta al tratamiento parece tener valor pronóstico en el linfoma de Hodgkin y en algunos tipos de LNH observados en pacientes adultos, sigue en investigación para el LNH infantil. Hasta la fecha, no hay datos suficientes relacionados con el LNH infantil que respalden el hallazgo de que la respuesta temprana al tratamiento evaluado mediante la TEP tenga valor pronóstico.
El diagnóstico de la enfermedad recidivante que solo se basa en imágenes exige cautela porque los resultados positivos falsos son frecuentes.[24-26] Los datos también demuestran que la TEP puede producir resultados negativos falsos.[27] En un estudio de adultos jóvenes con linfoma mediastínico primario de células B, se demostró que 9 pacientes de 12 pacientes con masas mediastínicas residuales al final del tratamiento tuvieron resultados positivos en la TEP. Se extirpó el tumor a 7 de estos 9 pacientes, pero no se encontró tumor viable.[28] Antes de iniciar cambios de tratamiento de acuerdo con las masas residuales observadas en las imágenes, se justifica una biopsia para comprobar la enfermedad residual incluso si el resultado de la TEP es positivo.[29]
Consideraciones especiales para el tratamiento de niños con cáncer
El cáncer es poco frecuente en niños y adolescentes, aunque desde 1975 se ha observado un aumento gradual de la incidencia general de cáncer infantil.[30] Los niños y adolescentes con cáncer se deben derivar a centros médicos que cuentan con un equipo multidisciplinario de especialistas en oncología con experiencia en el tratamiento de los cánceres que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este equipo multidisciplinario incorpora la pericia de los siguientes profesionales de atención de la salud y otros para asegurar que los niños reciban el tratamiento, los cuidados médicos de apoyo y la rehabilitación que les permitan lograr una supervivencia y calidad de vida óptimas.
- Médicos de atención primaria.
- Cirujanos pediatras.
- Radioncólogos.
- Oncólogos o hematólogos pediatras.
- Especialistas en rehabilitación.
- Enfermeros especializados en pediatría.
- Trabajadores sociales.
- Especialistas en vida infantil.
- Psicólogos.
(Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo).
La American Academy of Pediatrics estableció pautas para los centros de oncología pediátrica y su función en el tratamiento de los pacientes con cáncer infantil.[31] En estos centros de oncología pediátrica, se dispone de ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que se presentan en niños y adolescentes, y se ofrece la oportunidad de participar a la mayoría de los pacientes y familiares. En general, los ensayos clínicos para los niños y adolescentes con cáncer se diseñan a fin de comparar un tratamiento que parece mejor con el tratamiento que en la actualidad se acepta como el mejor disponible (tratamiento estándar). La mayoría de los avances en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se lograron mediante ensayos clínicos. La información en inglés sobre los ensayos clínicos en curso patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI.
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