lunes, 26 de agosto de 2019

Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®) 3/7 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Linfoma no Hodgkin de células B maduras de crecimiento rápido

Linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt

Incidencia

En los Estados Unidos, el linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt representa cerca de 40 % del linfoma no Hodgkin infantil (LNH) y tiene un curso clínico constante de gran malignidad.[1-3] La incidencia general de linfoma o leucemia de Burkitt en los Estados Unidos es de 2,5 casos/millón de personas por año y es más alta en los niños que en las niñas (3,9 vs. 1,1).[2,4] (Para obtener más información sobre la incidencia de linfoma de Burkitt según la distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1).

Características biológicas del tumor

Las células malignas presentan un fenotipo de células B maduras y no expresan la enzima transferasa desoxinucleotidilo terminal. Por lo general, estas células malignas expresan inmunoglobulina de superficie, la mayoría tienen una inmunoglobulina M clónica de superficie con cadenas ligeras κ o λ. Usualmente también presentan otros marcadores de células B (por ejemplo, CD19, CD20, CD22) y la mayor parte de los linfomas o leucemias de Burkitt o similar al tipo Burkitt infantiles expresan CALLA (CD10).[5]
El linfoma o leucemia de Burkitt expresa una translocación cromosómica característica, usualmente t(8;14) y con menor frecuencia t(8;22) o t(2;8). Cada una de estas translocaciones yuxtapone el oncogén MYC y los elementos reguladores del locus de la inmunoglobulina, ello resulta en la expresión inapropiada del gen MYC, un gen que participa en la proliferación celular.[3,6,7] La presencia de una de las variantes de las translocaciones t(2;8) o t(8;22) no parece afectar la respuesta o el desenlace.[8]
Aunque hay translocaciones de MYC en todos los linfomas de Burkitt, parece que se necesitan alteraciones genómicas cooperadoras para que se forme el linfoma. A continuación se describen las mutaciones recurrentes identificadas en casos de niños y adultos con linfoma de Burkitt. La importancia clínica de estas mutaciones para el linfoma de Burkitt infantil todavía no se conoce.
  • Las mutaciones activadoras en el factor de transcripción TCF3 y las mutaciones inactivadoras en su regulador inverso ID3 se observan en cerca de 70 % de los casos de linfoma de Burkitt.[9-12]
  • Entre un tercio y la mitad de los casos tienen mutaciones en TP53.[9,11]
  • Las mutaciones en la ciclina D3 (CCND3) por lo común se observan en el linfoma de Burkitt esporádico (casi 40 % de los casos) pero son infrecuentes en el linfoma de Burkitt endémico.[9,11]
  • Las mutaciones en MYC se observan en casi la mitad de los casos de linfoma de Burkitt y al parecer aumentan la estabilidad de MYC.[9,13]
En un estudio donde se comparó el panorama genómico del linfoma de Burkitt endémico con las características genómicas del linfoma de Burkitt esporádico se encontró la tasa alta de positividad para el virus de Epstein-Barr (VEB) esperada en los casos endémicos, y tasas mucho más bajas en los casos esporádicos. Hubo una similitud general entre los patrones de mutaciones para los casos endémicos y esporádicos y para los casos positivos para el VEB y negativos para el VEB; sin embargo, en los casos positivos para el VEB se observaron tasas mutacionales significativamente más bajas de ciertos genes o vías, incluso SMARCA4, apoptosis, CCND3 y TP53.[14]
La diferenciación entre el linfoma o la leucemia de Burkitt o similar al tipo Burkitt es objeto de polémica. El linfoma o leucemia de Burkitt se compone de células pequeñas, uniformes y sin hendiduras, mientras que el diagnóstico del linfoma o la leucemia similar al tipo Burkitt es muy polémico entre los patólogos porque tiene características compatibles con el linfoma difuso de células B grandes.[15]
La confirmación por análisis citogenético del reordenamiento de MYC es el método de referencia para el diagnóstico de linfoma o leucemia de Burkitt. En los casos para los que no se cuenta con análisis citogenético, la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó que el diagnóstico de similar al tipo Burkitt se reserve para los linfomas que se parecen al linfoma o leucemia de Burkitt o que tienen más polimorfismos, células grandes y una fracción de proliferación (es decir, inmunotinción de MIB-1 o Ki-67) de 99 % o mayor.[5] La tinción de BCL2 por inmunohistoquímica es variable. La ausencia de una translocación que afecta el gen BCL2 no excluye el diagnóstico del linfoma o la leucemia de Burkitt y no tiene implicaciones clínicas.[16]
En estudios se mostró que la gran mayoría de los casos de linfoma o leucemia de Burkitt atípica o similar al tipo Burkitt tiene una firma de expresión génica que es similar a la del linfoma o la leucemia de Burkitt.[17,18] Además, hasta 30 % de los casos infantiles de linfoma difuso de células B grandes tendrán genes distintivos que son semejantes a los del linfoma o la leucemia de Burkitt.[17,19]
El linfoma similar al tipo Burkitt con la anomalía 11q se añadió como una entidad provisional en la revisión de 2017 de la WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues.[15] En esta entidad, no hay reordenamiento en MYC y el hallazgo característico del cromosoma 11q (detectado mediante pruebas citogenéticas o con matrices de ADN para número de copias) es la ganancia o amplificación de 11q23.2-q23.3, o la pérdida de 11q24.1-qter.[20,21] La mayoría de los pacientes presentan enfermedad ganglionar localizada durante la adolescencia y juventud, y los desenlaces son favorables en el pequeño número de casos notificados. En estos casos se observa un índice de proliferación muy alto y pueden exhibir un patrón focal de cielo estrellado. El panorama mutacional del linfoma similar al tipo Burkitt con la anomalía 11q es diferente al del linfoma de Burkitt; las mutaciones que se observan por lo general en el linfoma de Burkitt (por ejemplo, ID3, TCF3, y CCND3) son poco frecuentes en el linfoma similar al tipo Burkitt con la anomalía 11q.[20] Por el contrario, las mutaciones en GNA13 parecen ser frecuentes (más de 50 %) en pacientes de linfoma similar al tipo Burkitt con la anomalía 11q y son menos habituales en pacientes de linfoma de Burkitt.

Cuadro clínico inicial

Los sitios primarios de enfermedad más comunes son el abdomen y el tejido linfático del anillo de Waldeyer.[3,4] Otros sitios de compromiso son los testículos, los huesos, la piel, la médula ósea y el sistema nervioso central (SNC). Si bien el compromiso pulmonar no se tiende a presentar, se ha observado diseminación en la pleura y el peritoneo.

Factores pronósticos

Para obtener más información sobre los factores pronósticos del linfoma o leucemia de Burkitt, consultar la sección de este sumario sobre Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma o la leucemia de Burkitt o similar a Burkitt

El tratamiento del linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt es el mismo que el del linfoma difuso de células B grandes. La descripción siguiente corresponde al tratamiento de ambos tipos de LNH infantil.
A diferencia del LNH con linaje de células B maduras que se observa en adultos, los desenlaces no se diferencian por las características histológicas (linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt, o linfoma difuso de células B grandes). En los niños, el linfoma o la leucemia de Burkitt o similar a Burkitt, y el linfoma difuso de células B grandes tienen un curso clínico de gran malignidad y se tratan con regímenes muy intensivos.[22-26]
Con frecuencia el síndrome de lisis tumoral se presenta al momento del diagnóstico o después de comenzar el tratamiento. Se debe anticipar y atender esta situación clínica urgente antes de comenzar el tratamiento. (Para obtener más información consultar la sección sobre Síndrome de lisis tumoral en la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil).
Las estrategias de tratamiento vigentes se basan en la estratificación del riesgo descrita en el Cuadro 4. El compromiso de la médula ósea puede generar confusión sobre si el paciente tiene linfoma o leucemia. Por tradición, los pacientes con más de 25 % de blastocitos en la médula ósea se clasifican como que tienen leucemia de células B maduras; los pacientes con menos de 25 % de blastocitos en la médula ósea se clasifican como que tienen linfoma. No queda en claro si estas definiciones arbitrarias implican alguna distinción de tipo biológico, pero no cabe duda de que los pacientes de leucemia de Burkitt se deben tratar con los protocolos diseñados para el linfoma de Burkitt.[22,24]
Cuadro 4. Esquemas de clasificación FAB/LMB y BFM para el linfoma no Hodgkin de células B
 EstratoManifestación de la enfermedad
BFM = Berlin-Frankfurt-Münster; FAB = French-American-British; LDH = lactato-deshidrogenasa; LLA = leucemia linfoblástica aguda; LMB = linfomas malignos de tipo B; LNH = linfoma no Hodgkin; SNC= sistema nervioso central.
aSegún los resultados del estudio FAB/LMB-96, se ha utilizado una concentración sérica de LDH que supera el doble del valor límite normal para definir un grupo B de riesgo alto en el estudio internacional sobre LNH de células B ANHL1131 (NCT01595048).[23]
Estudio internacional FAB/LMB [23,24,27]AEstadio I y estadio II abdominal con resección completa
BaSitios extrabdominales múltiples
Estadios I y II, III, IV sin resección (médula con <25 % de blastocitos, sin enfermedad en el SNC); las masas epidurales (estadio III de la estadificación de Murphy) se tratan como grupo B a menos de que haya pruebas de invasión de la duramadre.
CLLA de células B maduras (>25 % de blastocitos en la médula) o enfermedad en el SNC
 
Grupo BFM [28]R1Estadio I y estadio II abdominal con resección completa
R2Estadio I o II no resecable, y estadio III con LDH <500 UI/l
R3Estadio III con LDH 500–999 UI/l
Estadio IV, LLA-B (>25% blastocitos), sin enfermedad en el SNC y LDH <1000 UI/l
R4Estadio III, IV, LLA de células B con LDH >1000 UI/l
Cualquier enfermedad en el SNC
Los estudios siguientes contribuyeron a la formulación de los regímenes de tratamiento vigentes para el linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt infantil y el linfoma difuso de células B grandes infantil.
Datos probatorios (quimioterapia):
  1. Estudios del grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM)
    1. Enfermedad localizada (grupos R1 y R2). El grupo BFM trató el grupo de riesgo R1 (enfermedad con resección completa) con dos ciclos de quimioterapia multifarmacológica (GER-GPOH-NHL-BFM-90 y GER-GPOH-NHL-BFM-95).[22,28] Los pacientes con enfermedad en estadio I o estadio II sin resección (R2), se sometieron a una fase de citorreducción seguida de cinco ciclos de quimioterapia.[22,28]
      • En el estudio NHL-BFM-90, se observó que la reducción de la dosis de metotrexato no afectó los resultados de los pacientes con enfermedad en estadio temprano.[28]
      • En el estudio NHL-BFM-95, se demostró que la prolongación del tiempo de la infusión de metotrexato no mejoró el desenlace en los pacientes con enfermedad en estadio temprano.[22]
      • En el estudio NHL-BFM-95, la supervivencia sin complicaciones (SSC) con el mejor tratamiento fue superior a 95 % para los pacientes de los grupos R1 y R2.[22]
    2. Enfermedad en estadio avanzado o diseminada (grupos R3 y R4). En el estudio NHL-BFM-95, se observó que la reducción del tiempo de infusión del metotrexato de 24 a 4 horas en los pacientes de los grupos R3 y R4 produjo menos mucositis, pero el desenlace fue más precario.[22]
      • En el estudio NHL-BFM-95, la SSC con el mejor tratamiento fue de 93 % en los pacientes de los grupos R3 y R4.[22]
      • Se observaron desenlaces más precarios en aquellos pacientes cuyo cuadro clínico inicial incluyó enfermedad en el SNC (SSC a 3 años de 70 %).[28]
  2. Estudios de French Society of Pediatric Oncology Lymphomes Malins B (LMB) y French-American British (FAB)
    1. Enfermedad localizada (grupo A). Los pacientes con enfermedad en estadio I y estadio II abdominal con resección completa (grupo A) tratados con 2 ciclos de quimioterapia multifarmacológica, sin quimioterapia intratecal o rituximab tuvieron un desenlace excelente (COG-C5961 [FAB/LMB-96]).[27][Grado de comprobación: 2A]
      • La SSC a 3 años fue de 98 % para los pacientes en estadios I o II.[23]
    2. Enfermedad en estadio avanzado (grupo B). En el estudio FAB/LMB-96 ya mencionado, se demostró que, en los pacientes con enfermedad en estadios I a IV sin resección (sin enfermedad en el SNC o leucemia), la reducción de la duración del tratamiento a 4 ciclos de quimioterapia después de una fase de citorreducción y la disminución de la dosis acumulada de ciclofosfamida y doxorrubicina no afectaron el desenlace.[23]
      • La SSC a 3 años fue de 90 % en los pacientes en estadio III y de 86 % en aquellos en estadio IV (sin enfermedad en el SNC ni leucemia).
      • Los pacientes con concentraciones de lactato-deshidrogenasa (LDH) que superan el doble del valor límite normal presentaron una SSC de 86 % en comparación con 96 % en aquellos con concentraciones de LDH más bajas.
    3. Enfermedad diseminada (grupo C). En los pacientes con compromiso leucémico o del SNC del estudio FAB, la reducción de la dosis acumulada de la terapia farmacológica y el número de ciclos de mantenimiento produjo un desenlace más precario.[24]
      • Los pacientes que solo presentaban leucemia, sin enfermedad en SNC, tuvieron una SSC a 3 años de 90 %, mientras que los pacientes con enfermedad en SNC en el momento de la presentación clínica tuvieron una SSC a 3 años de 70 %.
      • Los pacientes con enfermedad en el SNC, pero no en la médula, tuvieron mejores desenlaces con una SSC de 82 %; mientras que la SSC de aquellos con enfermedad en la médula y el SNC fue de solo 61 %.
      • En este estudio, se identificó que el factor pronóstico más importante fue la respuesta a la reducción de la profase: aquellos con respuestas desfavorables (es decir, <20 % de resolución de la enfermedad) tuvieron una SSC de 30 %.
En ambos estudios, BFM y FAB/LMB, se demostró que la omisión de la irradiación cefalorraquídea, incluso en pacientes que al comienzo presentan enfermedad en el SNC, no afecta el desenlace (COG-C5961 [FAB/LMB-96] y NHL-BFM-90 [GER-GPOH-NHL-BFM-90]).[22-24,28]
Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico murino y humano que se dirige al antígeno CD20. El linfoma o leucemia de Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes expresan concentraciones elevadas de CD20.[6]
Datos probatorios (rituximab):
  1. El rituximab se combinó de forma inocua con la quimioterapia estándar de doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y prednisona (CHOP) y se demostró que mejoró el desenlace en un ensayo clínico aleatorizado con adultos con linfoma difuso de células B grandes (CAN-NCIC-LY9).[29] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Opciones de tratamiento estándar para el linfoma no Hodgkin en adultos de crecimiento rápido no contiguo en estadios II, III y IV del sumario del PDQ Tratamiento del linfoma no Hodgkin en adultos).
  2. En un estudio de fase II de monoterapia con rituximab llevado a cabo por el grupo BFM en niños, se observó actividad del fármaco en el linfoma o leucemia de Burkitt.[30][Grado de comprobación: 2Div]
  3. En un estudio piloto del Children's Oncology Group (COG) (COG-ANHL01P1) se agregó el rituximab a la quimioterapia inicial con terapia del FAB/LMB-96 para pacientes de LNH de células B en estadios III y IV.[31]; [25][Grado de comprobación: 3iiiA]
    • Los efectos tóxicos fueron similares cuando se compararon con los protocolos de quimioterapia sola, aunque se observó una tendencia de concentraciones máximas más altas de rituximab en los pacientes más jóvenes.
  4. Un ensayo internacional, aleatorizado de fase III en el que se evaluó el beneficio de la adición de rituximab al tratamiento estándar se cerró temprano.[32]
    • Se observaron resultados superiores en el grupo de rituximab: 94 % de SSC en este grupo de pacientes de riesgo alto (estadio III con LDH elevada y estadio IV).
Las opciones de tratamiento estándar para el linfoma o la leucemia de Burkitt o similar a Burkitt y el linfoma difuso de células B grandes se describen en el Cuadro 5.
Cuadro 5. Opciones de tratamiento estándar para el linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt, y el linfoma difuso de células B grandes
EnsayoEstratoManifestaciones de la enfermedadTratamiento
BFM = Berlin-Frankfurt-Münster; COG = Children's Oncology Group; FAB = French-American-British; LDH = lactato-deshidrogenasa; LLA = leucemia linfoblástica aguda; LMB = Lymphomes Malins B; LNH = linfoma no Hodgkin; POG = Pediatric Oncology Group; SNC= sistema nervioso central.
POG-8314/POG-8719/POG 9219 [33] Estadio I y II con resección macroscópica (enfermedad abdominal en estadio II con resección completa)Tres ciclos de quimioterapia ambulatoria (sin radiación ni terapia de mantenimiento)
 
COG-C5961(FAB/LMB-96) [23,24,27] COG-ANHL1131 (Inter-B-NHL Ritux 2010) [32]AEstadio I y estadio II abdominal con resección completaDos ciclos de quimioterapia
BSitios extrabdominales múltiplesPrefase + 4 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad reducida)
Estadios I y II sin resección, estadio III (LDH normal)
Estadio III (LDH elevada), médula <25 % blastocitos, sin enfermedad en el SNC en estadio IVPrefase + 4 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad reducida) + 6 ciclos de rituximab
CLLA de células B maduras (>25 % blastocitos en la médula) o enfermedad en el SNC en estadio IVPrefase + 6 ciclos de quimioterapia (grupo de intensidad completa) + 6 dosis de rituximab
 
GER-GPOH-NHL-BFM-95 [22,28]R1Resección completa en estadio I y abdominal en estadio II2 ciclos de quimioterapia
R2Estadio I/II sin resección y estadio III con LDH <500 UI/lPrefase + 4 ciclos de quimioterapia (4 horas de metotrexato en infusión)

Opciones de tratamiento para el linfoma o leucemia de Burkitt, o similar a Burkitt recidivantes

No hay una opción de tratamiento estándar para los pacientes con enfermedad recidivante o progresiva. En el LNH de linaje B recidivante o resistente al tratamiento, la supervivencia por lo general es de 10 a 30 %.[24,34-38] En una revisión de pacientes tratados en los ensayos LMB-89, LMB-96 (NCT00002757) y LMB-2001, se identificó a 67 de 1322 pacientes en recaída. Mediante un análisis multivariante, se demostró que los siguientes factores se relacionaban con mejor supervivencia:[38]
  • Un sitio de enfermedad en el momento de la recaída.
  • Características histológicas de linfoma difuso de células B grandes.
  • Enfermedad de pronóstico favorable al inicio (es decir, grupo A o grupo B con LDH normal).
  • Duración de la remisión completa de más de 6 meses.
Las opciones de tratamiento para el linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt, y el linfoma difuso de células B grandes recidivantes son las siguientes:
  1. R-ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido junto con rituximab).[39]
  2. CYVE (dosis altas de citarabina y etopósido) para la enfermedad del grupo A y el grupo B en recaída.[38]
  3. Trasplante de células madre (TCM) alogénico o autógeno.[40,41]
  4. Anticuerpo biespecífico (anti-CD20 y anti-CD3).[42]
La quimiorresistencia hace que la remisión sea difícil de lograr.
Datos probatorios (linfoma o la leucemia de Burkitt y similar a Burkitt recidivantes):
  1. En un estudio del Reino Unido con niños que presentaban LNH de células B maduras en recaída o resistente al tratamiento, y leucemia linfoblástica aguda de células B, se observaron desenlaces más favorables en los niños que recibieron rituximab y TCM autógeno. Sin embargo, en el estudio no se logró diferenciar si esta relación indicaba que los niños que sobrevivieron eran aquellos que estaban en condiciones suficientemente buenas como para tolerar la quimioterapia y el rituximab, lograr una respuesta y ser aptos para trasplante.[43]
  2. El COG llevó a cabo un estudio de 20 pacientes (14 con linfoma o leucemia de Burkitt) en el que se utilizaron rituximab, ifosfamida, carboplatino y etopósido (R-ICE) para tratar el LNH de células B en recaída o resistente al tratamiento (linfoma o leucemia de Burkitt o linfoma difuso de células B grandes).[39][Grado de comprobación: 3iiA]
    • En los resultados del estudio se observó una tasa de remisión completa o parcial de 60 %.
  3. El Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group realizó un estudio de fase II de 28 pacientes que recibieron el régimen R-ICE.[44]
    • Los investigadores observaron una tasa de 70 % de respuesta completa y parcial.
  4. Se analizó una revisión retrospectiva de pacientes con enfermedad recidivante tratados en los ensayos LMB-89, LMB-96 y LMB-2001. Los pacientes del grupo A y el grupo B recibieron el régimen CYVE como terapia inicial de rescate, y los pacientes del grupo C recibieron ifosfamida, carboplatino y etopósido (ICE), con rituximab o sin este.[38]
    • La tasa de remisión completa y parcial fue del 64 %; 2 de 3 pacientes del grupo A respondieron, 19 de 29 pacientes del grupo B respondieron y 3 de 5 pacientes del grupo C respondieron.
Si es posible lograr la remisión, la terapia de dosis altas con TCM sigue siendo la mejor opción para la supervivencia. Sin embargo, no está claro el beneficio del TCM autógeno frente al alogénico.[36,40,45,46]; [47][Grado de comprobación: 2A]; [48][Grado de comprobación: 3iiiDii]
Los pacientes sin remisión en el momento del trasplante evolucionaron de forma mucho más precaria.[38,40,47] El desenlace muy precario de los pacientes cuya enfermedad es resistente a la quimioterapia de rescate indica que un trasplante no es una opción de tratamiento para estos pacientes.[49]
(Para obtener más información sobre trasplantes, consultar el sumario del PDQ Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez).
Datos probatorios (tratamiento con trasplante de células madre):
  1. En un análisis de los datos del Center for International Blood and Marrow Transplant Research se observó lo siguiente:[40]
    • No hubo diferencias al usar fuentes de células madres autógenas o alogénicas; para los pacientes que sobrevivieron para someterse a un trasplante, la SSC a 2 años fue de 50 % en el caso del linfoma difuso de células B grandes y de 30 % en el de linfoma o la leucemia de Burkitt.
    • Se sobrentiende que hay algún efecto de tipo injerto contra linfoma debido a la tasa de recaída más baja en los pacientes sometidos a TCM alogénico; sin embargo, este efecto se equilibró por una mortalidad más alta relacionada con el tratamiento.
  2. En un estudio prospectivo pequeño de un solo centro se utilizó el trasplante autógeno seguido de TCM alogénico de intensidad reducida para tratar la recaída del LNH.[41]
    • En el estudio se notificó una SSC de 60 %.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma o la leucemia de Burkitt o similar a Burkitt

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el enlace APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Linfoma difuso de células B grandes

El linfoma mediastínico primario de células B, que antes se consideraba linfoma difuso de células B grandes, ahora es una entidad separada en la clasificación de la OMS más reciente. (Para obtener más información consultar la sección de este sumario Linfoma mediastínico primario de células B).

Incidencia

El linfoma difuso de células B grandes es una neoplasia de células B maduras de gran malignidad que representa 10 a 20 % del LNH infantil.[2,3,50] El linfoma difuso de células B grandes se presenta con más frecuencia durante la segunda década de vida que durante la primera década.[2,51] (Para obtener más información sobre la incidencia del linfoma difuso de células B grandes por distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1).

Características biológicas del tumor

En el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) no se recomienda la subclasificación del linfoma difuso de células B grandes de acuerdo con variantes morfológicas (por ejemplo, inmunoblástico, centroblástico).[52]
El linfoma difuso de células B grandes en niños y adolescentes tiene características biológicas diferentes a las del linfoma difuso de células B grandes en adultos, entre estas, las siguientes:
  • La vasta mayoría de los casos infantiles de linfoma difuso de células B grandes tienen un fenotipo de células B de centro germinativo, según la evaluación del análisis inmunohistoquímico de proteínas seleccionadas que se encuentran en los centros germinativos normales de células B, como el producto del gen BCL6 y el CD10.[8,53,54] Se observó que la edad al momento del cambio de subtipo de centro germinativo favorable por un subtipo de centro no germinativo y menos favorable es una variable continua.[55]
  • El linfoma difuso de células B grandes infantil casi nunca expresa la translocación t(14;18) que compromete al gen de la cadena pesada de la inmunoglobulina y el gen BCL2 que se observan en adultos.[53]
  • Casi 30 % de los pacientes menores de 14 años con linfoma difuso de células B grandes tendrán una firma génica similar a la del linfoma o la leucemia de Burkitt.[17,19]
  • A diferencia del linfoma difuso de células B grandes en adultos, en los casos infantiles son muy frecuentes las anomalías en el locus de MYC (cromosoma 8q24); casi un tercio de los casos infantiles presentan un reordenamiento de MYC y cerca de la mitad de los casos que no tienen este reordenamiento exhiben ganancia o amplificación de MYC.[19,56]
  • Se encontró que un subgrupo de casos infantiles de linfoma difuso de células B grandes tiene una translocación que yuxtapone el oncogén IRF4 junto a uno de los locus de inmunoglobulina. Los casos de linfoma difuso de células B grandes con la translocación en IRF4 fueron significativamente más frecuentes en niños que en adultos (15 vs. 2 %), además eran linfomas con células B de centros germinativos y se relacionaron con un pronóstico más favorable en comparación con los casos de linfoma difuso de células B grandes que no expresaban esta anomalía.[57] El linfoma de células B grandes con reordenamiento de IRF4 se añadió como una entidad diferente en la revisión de 2016 de la clasificación de la OMS de las neoplasias linfoides.[58]

Cuadro clínico inicial

El linfoma difuso de células B grandes a veces tiene un cuadro clínico inicial muy similar al linfoma o leucemia de Burkitt, o similar a Burkitt, sin embargo es más frecuente que sea localizado y es menos frecuente que comprometa la médula ósea o el SNC.[50,51,59] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Cuadro clínico inicial en la sección de este sumario sobre Linfoma o leucemia de Burkitt, o similar a Burkitt).

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma difuso de células B grandes, consultar la sección de este sumario sobre Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento para el linfoma difuso de células B grandes

Al igual que para el linfoma o leucemia de Burkitt, o similar a Burkitt, las estrategias de tratamiento vigentes se basan en la clasificación de riesgo, como se describe en el Cuadro 5. El tratamiento del linfoma difuso de células B grandes es el mismo que el del linfoma o leucemia de Burkitt o similar a Burkitt. Para obtener información sobre el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes, consultar la sección de este sumario sobre Opciones de tratamiento estándar para el linfoma o leucemia de Burkitt, o similar a Burkitt.

Opciones de tratamiento para el linfoma recidivante difuso de células B grandes

El tratamiento del linfoma difuso de células B grandes recidivante es el mismo que el del linfoma o leucemia de Burkitt, o similar a Burkitt. Para obtener más información consultar la sección de este sumario Opciones de tratamiento para el linfoma o la leucemia recidivante de Burkitt, o similar a Burkitt recidivantes.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma difuso de células B grandes

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el enlace APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
Ensayos clínicos en curso
Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Linfoma mediastínico primario de células B

Incidencia

En la población pediátrica el linfoma mediastínico primario de células B se observa de manera predominante en adolescentes mayores, y representa entre 1 y 2 % de todos los casos de LNH infantil.[51,60-62]

Características biológicas del tumor

El linfoma mediastínico primario de células B se consideraba un subtipo de linfoma difuso de células B grandes; sin embargo, ahora es una entidad clínica diferente en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) más reciente.[63] Estos tumores surgen en el mediastino y se derivan de células B del timo; presentan una proliferación difusa de células grandes con esclerosis que forma compartimientos de células neoplásicas.
El linfoma mediastínico primario de células B puede ser muy difícil de diferenciar de los siguientes tipos de linfoma de acuerdo con las características morfológicas:
  • Linfoma difuso de células B grandes: los marcadores de superficie de las células son similares a los que se observan en el linfoma difuso de células B grandes, entre estos, CD19, CD20, CD22, CD79a y PAX-5. Es frecuente que el linfoma mediastínico primario de células B no exprese inmunoglobulinas en la superficie celular, pero a veces expresa inmunoglobulinas en el citoplasma; también es frecuente que exprese CD30.[63]
  • Linfoma de Hodgkin: el linfoma mediastínico primario de células B puede ser difícil de diferenciar del linfoma de Hodgkin según las características clínicas y morfológicas, en especial en biopsias mediastínicas pequeñas, debido a esclerosis y necrosis extensas.
El linfoma mediastínico primario de células B tiene un perfil de expresión génica distintivo en comparación con el linfoma difuso de células B grandes; no obstante, el perfil de expresión génica de este cáncer tiene características similares a las del linfoma de Hodgkin.[64,65] El linfoma mediastínico primario de células B también se relaciona con un grupo característico de anomalías cromosómicas cuando se compara con otros subtipos de LNH. Las características genómicas se describen de manera independiente de la edad porque el linfoma mediastínico primario de células B es ante todo un cáncer de adolescentes y adultos jóvenes.
  • Los reordenamientos y las ganancias del número de copias en el cromosoma 9p24 son comunes en el linfoma mediastínico primario de células B. En esta región están los genes que codifican los puntos de control inmunitarios PD-L1 (PDL1) y PD-L2 (PDCD1LG2), y las alteraciones genómicas llevan al aumento en la expresión de las proteínas de puntos de control.[66-68]
  • Las alteraciones genómicas en CIITA, el regulador de transcripción principal de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase II, son frecuentes en el linfoma mediastínico primario de células B y producen la pérdida de la expresión del MHC de clase II. La pérdida de la expresión del MHC de clase II constituye otro mecanismo de escape inmunitario para el linfoma mediastínico primario de células B.[69]
  • Las alteraciones genómicas que afectan los genes de la vía JAK-STAT se observan en la mayoría de los casos de linfoma mediastínico primario de células B.[70]
    • La región del cromosoma 9p que exhibe ganancia y amplificación en el linfoma mediastínico primario de células B codifica la cinasa Janus 2 (JAK2), que activa la vía de la transducción de señales y el activador de transcripción (STAT).[61,62]
    • El SOCS1, un regulador inverso de la señalización JAK-STAT, se halla en su forma inactiva debido a una mutación o deleción génica en cerca de 50 % de los linfomas mediastínicos primarios de células B.[71,72]
    • El gen interleukin-4 receptor (IL4R) exhibe mutaciones activadoras en casi 20 % de los casos de linfoma mediastínico primario de células B; la activación de IL4R lleva al aumento de la actividad de la vía JAK-STAT.[70]
  • En el linfoma mediastínico primario de células B también se encuentran ganancias en el número de copias y amplificaciones en 2p16.1, una región que codifica BCL11A y REL.[61,62]

Cuadro clínico inicial

Como el nombre lo indica, el linfoma mediastínico primario de células B se presenta en el mediastino. El tumor puede ser invasor a nivel local (por ejemplo, diseminación pericárdica o pulmonar) y a veces produce un síndrome de vena cava superior. El tumor se puede diseminar fuera de la cavidad torácica con compromiso ganglionar y extraganglionar, y tiene predilección por los riñones; no obstante el compromiso del SNC y la médula ósea es muy infrecuente.[63]

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma mediastínico primario de células B, consultar la sección de este sumario sobre Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento para linfoma mediastínico primario de células B

La opción de tratamiento para el linfoma mediastínico primario de células B es la siguiente:
  1. Dosis ajustadas de etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona y rituximab (DA-EPOCH-R).
Los niños y adolescentes con linfoma mediastínico primario de células B en estadio III presentaron un desenlace significativamente más precario en el estudio FAB/LMB-96 (NCT00002757); la SSC a 5 años fue de 66 % en comparación con 85 % en adolescentes con linfoma difuso de células B grandes sin compromiso mediastínico.[73][Grado de comprobación: 2A] De igual forma, en el ensayo NHL-BFM-95, los pacientes de linfoma mediastínico primario de células B tuvieron una SSC a 3 años de 50 %.[22] Sin embargo, en un estudio de adultos jóvenes tratados con DA-EPOCH se observaron tasas excelentes de supervivencia sin enfermedad.[74]
Datos probatorios (DA-EPOCH-R):
  1. En un estudio de un solo grupo de adultos jóvenes se utilizó el régimen DA-EPOCH-R (por lo habitual, 6 ciclos) con filgrastim, sin radioterapia.[74][Grado de comprobación: 2A]
    • La SSC a 5 años fue de 93 % y la supervivencia general (SG) fue de 97 %.
    • En el seguimiento de corto plazo, no se observaron indicios de toxicidad cardíaca, a pesar de la dosis acumulada alta de doxorrubicina para aquellos que se sometieron a la mayoría de incrementos de la dosis de antraciclinas.
    • Un hallazgo importante de este estudio fue el valor pronóstico de las imágenes al final del tratamiento. De 12 pacientes con masas mediastínicas residuales al final del tratamiento, 9 presentaron resultados anormales en las tomografías por emisión de positrones. Se extirpó el tumor a 7 de los 9 pacientes, pero no se encontró tumor viable.
    • Una preocupación por el uso de este régimen es la administración de dosis acumuladas mucho más altas de alquilantes y antraciclinas que las utilizadas en regímenes previos.
  2. El grupo BFM llevó a cabo una modificación en un solo grupo de DA-EPOCH-R (usualmente 6 ciclos de filgrastim, sin radioterapia) en la que la dosis acumulada de doxorrubicina se mantuvo en 360 mg/m2 y se agregó quimioterapia intratecal.[75]
    • En el estudio se observó una SG a 2 años de 92 % en 15 pacientes pediátricos consecutivos tratados.
  3. En un estudio retrospectivo multicéntrico de 38 pacientes pediátricos (<21 años) y 118 pacientes adultos tratados con DA-EPOCH-R, se observó lo siguiente:[76]
    • Los pacientes pediátricos tuvieron una SSC a 3 años de 81 % y una SG a 3 años de 91 %. Estos resultados no fueron significativamente diferentes a los observados en adultos.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma mediastínico primario de células B

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el enlace APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
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