Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del linfoma no Hodgkin infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Linfoma linfoblástico

Incidencia

El linfoma linfoblástico representa cerca de 20 % de los casos de linfoma no Hodgkin (LNH) infantil.[1-3] (Para obtener más información sobre la incidencia del linfoma linfoblástico según la distribución por edad y sexo, consultar el Cuadro 1).

Características biológicas del tumor

Con frecuencia, los linfomas linfoblásticos expresan la desoxinucleotidilo transferasa terminal, y más de 75 % tienen inmunofenotipo de células T; el resto, tiene un fenotipo de células B precursoras.[3,4]

Al contrario de la leucemia linfoblástica aguda infantil, las anomalías cromosómicas y la biología molecular del linfoma linfoblástico infantil no están bien caracterizadas. El grupo Berlin-Frankfurt-Münster informó de pérdida de heterocigosis en el cromosoma 6q en 12 % de los pacientes y mutaciones en NOTCH1 en 60 % de los pacientes, pero es muy infrecuente que se encuentren mutaciones en NOTCH1 en pacientes con pérdida de heterocigosis en 6q.[5,6]

Cuadro clínico inicial

Tanto como 75% de los pacientes con linfoma linfoblástico de células T presentan al inicio una masa mediastínica anterior, que a veces se manifiesta con disnea, sibilancias, estridor, disfagia o edema en la cabeza y el cuello.

Es posible que se presenten derrames pleurales o pericárdicos, así como compromiso de los ganglios linfáticos, usualmente por encima del diafragma, que quizás sea una característica prominente. En ocasiones hay compromiso óseo, cutáneo, de médula ósea, del sistema nervioso central (SNC), los órganos abdominales (pero muy pocas veces intestinal) y, a lo mejor, de otros sitios como el tejido linfoide del anillo de Waldeyer, los testículos, los huesos o el tejido subcutáneo. El compromiso abdominal es menor del que se observa en el linfoma o leucemia de Burkitt.

El compromiso de la médula ósea tal vez genere confusión al determinar si el paciente tiene linfoma con compromiso de médula ósea o leucemia con enfermedad extramedular. Tradicionalmente, los pacientes con más de 25 % de blastocitos medulares se considera que tienen LLA de células T y aquellos con menos de 25 % de blastocitos medulares se considera que tienen linfoma linfoblástico de células T en estadio IV. La Organización Mundial de la Salud (OMS) clasifica el linfoma linfoblástico como la misma enfermedad que la LLA.[7] El debate se enfoca en si ambas representan la misma enfermedad.[8] Aún no resulta claro si estas definiciones arbitrarias tienen características biológicas bien diferenciadas o pertinentes para diseñar el tratamiento.

Factores pronósticos

Para obtener información sobre los factores pronósticos del linfoma linfoblástico, consultar la sección de este sumario sobre Pronóstico y factores pronósticos del linfoma no Hodgkin infantil.

Opciones de tratamiento estándar para el linfoma linfoblástico

Los datos actuales no indican superioridad de las opciones de tratamiento siguientes.

Las opciones de tratamiento estándar del linfoma linfoblástico son las siguientes:

GER-GPOH-NHL-BFM-95: prednisona, dexametasona, vincristina, daunorrubicina, doxorrubicina, L-asparaginasa, ciclofosfamida, citarabina, metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y radioterapia dirigida al SNC únicamente para los pacientes con enfermedad en el SNC. La duración del tratamiento para el linfoma linfoblástico de células T y de células B precursoras es de 24 meses.[9,10]
COG-A5971 (NCT00004228): prednisona, dexametasona, vincristina, daunorrubicina, doxorrubicina, L-asparaginasa, ciclofosfamida, citarabina, metotrexato, 6-mercaptopurina y 6-tioguanina.[11,12]
1. Estadios I o II (grupo A0; enfermedad localizada): régimen BFM modificado del Children's Cancer Group (CCG) (prednisona, dexametasona, vincristina, daunorrubicina, doxorrubicina, L-asparaginasa, ciclofosfamida, citarabina, metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina y, durante el mantenimiento, menos número de tratamientos intratecales).
2. Estadio III o IV (aleatorización de 2 × 2):
  Primera aleatorización
  - Grupo A1 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC): régimen modificado CCG BFM, sin intensificación. No se administran dosis altas de metotrexato en la fase de mantenimiento provisional, pero se administra tratamiento intratecal durante toda la fase de mantenimiento.
  - Grupo B1 (enfermedad diseminada, enfermedad en el SNC): régimen GER-GPOH-NHL-BFM-95 sin intensificación y sin terapia intratecal durante el mantenimiento.
  Segunda aleatorización
  - Grupo A2 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC): régimen CCG BFM modificado (grupo A1) con intensificación de la inducción e intensificación diferida.
  - Grupo B2 (enfermedad diseminada, sin enfermedad en el SNC): régimen GER-GPOH-NHL-BFM-95 (grupo B1) con inducción intensificada e intensificación diferida. Los pacientes con enfermedad en el SNC se asignaron al azar para ser tratados con el grupo B2, con adición de radioterapia.
Se observaron desenlaces equivalentes en los grupos A1, B1, A2 y B2.

Los pacientes de linfoma linfoblástico en estadio bajo (estadio I o estadio II) tienen tasas de supervivencia sin enfermedad (SSE) a largo plazo de casi 60 % cuando reciben quimioterapia con intervalos de administración cortos, seguida de 6 meses de mantenimiento, y una supervivencia general (SG) superior a 90 %.[13,14] Sin embargo, en niños con linfoma linfoblástico en estadio bajo se informó de tasas de SSE superiores a 90 % al utilizar un abordaje de LLA y terapia de inducción, consolidación y mantenimiento durante 24 meses.[9-11]

Los pacientes con linfoma linfoblástico en estadio alto (estadios III o IV) tienen tasas de supervivencia de largo plazo mayores de 80%.[9,10,12] En pacientes con masas mediastínicas, no se necesita radiación dirigida al mediastino, excepto para el tratamiento de urgencia de una obstrucción sintomática de la vena cava superior o de la vía aérea. En estos casos, se suelen administrar terapia con corticoesteroides o dosis bajas de radiación. (Para obtener más información consultar la subsección sobre Masas mediastínicas en la sección de este sumario sobre Aspectos generales de las opciones de tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil).

Datos probatorios (regímenes de tratamiento del linfoma linfoblástico en estadio avanzado):

En el estudio GER-GPOH-NHL-BFM-90, la SSE a 5 años fue de 90 %, y no se encontraron diferencias entre los pacientes en estadio III y estadio IV.[9] Los pacientes de linfoma linfoblástico de células B precursoras parecieron exhibir resultados similares cuando reciben el mismo tratamiento.[2]
En el estudio GER-GPOH-NHL-BFM-95, se omitió la radiación craneal profiláctica y se redujo un poco la intensidad de la terapia de inducción.[10]
- No hubo aumento significativo de las recaídas en el SNC, lo que permite indicar que es posible reservar la radiación craneal para los pacientes que con enfermedad en el SNC en el momento del diagnóstico.
- Cabe resaltar, que la probabilidad de una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años fue peor en el NHL-BFM-95 (82 %) que en el NHL-BFM-90 (90 %). Se argumentó que la diferencia principal en la SSC entre el NHL-BFM-90 y NHL-BFM-95 se produjo por el aumento del número de neoplasias subsiguientes observadas en el NHL-BFM-95. En el NHL-BFM-95 también se disminuyó la asparaginasa y la doxorrubicina durante la inducción, lo que quizás haya afectado el desenlace; sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa.
En un ensayo (A5971 [NCT00004228]) con pacientes de linfoma linfoblástico en estadio III y estadio IV, se evaluaron dos estrategias de profilaxis del SNC en las que no se usó irradiación dirigida al SNC. Los pacientes se asignaron al azar para recibir dosis altas de metotrexato durante el mantenimiento provisional (BFM-95) o quimioterapia intratecal durante todo el mantenimiento (CCG-BFM).[12][Grado de comprobación: 1iiA]
- La incidencia general de recaída en el SNC fue de 1,2 % y no se observaron diferencias en los grupos de tratamiento en cuanto a recaída en el SNC, SSE o SG.
- También se estudió mediante aleatorización el beneficio de intensificar la terapia de inducción con una infusión continua de daunomicina durante las fases tempranas de inducción/intensificación diferida y la adición de ciclofosfamida. La intensificación de la inducción no mejoró la SSE o la SG, pero aumentó los efectos tóxicos de grado III y IV.

El Pediatric Oncology Group condujo un ensayo para probar la eficacia de la adición de dosis altas de metotrexato en el tratamiento de pacientes de LLA de células T y de linfoma linfoblástico de células T. En los pacientes de linfoma, no se demostró beneficio del metotrexato en dosis altas. En una cohorte pequeña (n = 66) de pacientes de linfoma que no recibieron dosis altas de metotrexato, la SSC a 5 años fue de 88 %.[15][Grado de comprobación: 1iiA] Cabe destacar, que todos estos pacientes recibieron radioterapia craneal profiláctica, que se demostró que no es necesaria para pacientes de linfoma linfoblástico de células T.[10,12] En este estudio, se probó el beneficio de la adición del cardioprotector dexrazoxano de manera aleatorizada. La adición de dexrazoxano no afectó el desenlace y exhibió un beneficio cardioprotector de acuerdo con las evaluaciones ecocardiográficas y de laboratorio.[16][Grado de comprobación: 2A]

Además del ensayo NHL-BFM-95, en un estudio de un solo centro se notificó que los pacientes tratados por linfoma linfoblástico tienen una incidencia más alta de neoplasias subsiguientes que los pacientes tratados por otros tipos de LNH infantil.[17] No obstante, los estudios de Children's Oncology Group (COG) y del Childhood Cancer Survivor Study Group no respaldan estos resultados.[12,18,19]

Opciones de tratamiento para el linfoma linfoblástico recidivante

Para pacientes de linfoma linfoblástico recidivante o resistente al tratamiento, se notifica un intervalo de supervivencia de 10 a 40 %.[18,20]; [21][Grado de comprobación: 2A]; [22,23][Grado de comprobación: 3iiiA] Así como en el caso del linfoma o leucemia de Burkitt, la enfermedad quimiorresistente es común.

No hay opciones de tratamiento estándar para pacientes con enfermedad progresiva o recidivante.

Las opciones de tratamiento para el linfoma linfoblástico infantil recidivante son las siguientes:

Nelarabina o regímenes de quimioterapia con nelarabina (nelarabina, ciclofosfamida y etopósido).[24-26]
ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido).[27]
Trasplante de células madre (TCM) alogénico:[28]

Datos probatorios (tratamiento del linfoma linfoblástico recidivante):

En un estudio fase II del COG sobre monoterapia con nelarabina (compuesto 506U78), se demostró una tasa de respuesta al tratamiento de 40 %.[24]
En un estudio del BFM, se observó una tasa de SG de 14 % en pacientes que recayeron después del tratamiento de primera línea de BFM; todos los pacientes que sobrevivieron se habían sometido a TCM alogénico.[23]
En un análisis del Center for International Blood and Marrow Transplant Research, se demostró que la SSC fue significativamente más precaria cuando se utilizó una donación autógena como fuente de células madre (4 %) versus la donación alogénica (40 %); todos los fracasos obedecieron a enfermedad progresiva.[28]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el linfoma linfoblástico

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

NCI-2014-00712; AALL1231 (NCT02112916) (Combination Chemotherapy With or Without Bortezomib in Treating Younger Patients With Newly Diagnosed T-Cell ALL or Stage II–IV T-Cell Lymphoblastic Lymphoma): en este ensayo de fase III se usa un régimen BFM modificado y aumentado para pacientes de 1 a 30 años. Los pacientes se clasifican en 1 de 3 grupos de riesgo (estándar, intermedio o muy alto) según la cantidad mínima de enfermedad detectada en el momento del diagnóstico, la respuesta radiográfica y el estado de enfermedad residual mínima el día 29. Los objetivos del estudio son los siguientes:
- Comparar la SSC de pacientes asignados al azar para recibir o no recibir bortezomib con el tratamiento BFM básico modificado y aumentado. En aquellos asignados al azar para recibir bortezomib, este se administra durante la fase de inducción (4 dosis) y de nuevo durante la fase de inducción diferida (4 dosis).
- Determinar la inocuidad y la viabilidad del tratamiento estándar de COG modificado para LLA de células T en el que se use dexametasona en lugar de prednisona durante las fases de inducción y mantenimiento, además de dosis adicionales de PEG-asparaginasa durante las fases de inducción e intensificación diferida.
- Determinar si se puede omitir la radiación craneal profiláctica en los pacientes con linfoma linfoblástico de células T sin enfermedad SNC3 en el momento del diagnóstico.
COG-AALL0932 (Risk-Adapted Chemotherapy in Younger Patients With Newly Diagnosed Standard-Risk ALL or Localized B-lineage Lymphoblastic Lymphoma): en este ensayo, se trata a todos los pacientes de linfoma linfoblástico de células B en estadio I y estadio II con el tratamiento de la LLA de riesgo promedio.
Todos los pacientes recibirán una inducción con tres fármacos (dexametasona, vincristina y PEG-L-asparaginasa intravenosa [IV]) con quimioterapia intratecal.
El objetivo es recolectar datos biológicos sobre el linfoma linfoblástico de células B y evaluar el efecto del aumento progresivo de la dosis en la SG en los pacientes de linfoma inscritos.
APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 3000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información en inglés, consultar el enlace APEC1621 (NCT03155620) en el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

Bibliografía

Percy CL, Smith MA, Linet M, et al.: Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms. In: Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds.: Cancer incidence and survival among children and adolescents: United States SEER Program 1975-1995. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER Program, 1999. NIH Pub.No. 99-4649, pp 35-50. Also available online. Last accessed April 12, 2019.
Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I, et al.: The impact of age and gender on biology, clinical features and treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and adolescence. Br J Haematol 131 (1): 39-49, 2005. [PUBMED Abstract]
Sandlund JT, Downing JR, Crist WM: Non-Hodgkin's lymphoma in childhood. N Engl J Med 334 (19): 1238-48, 1996. [PUBMED Abstract]
Neth O, Seidemann K, Jansen P, et al.: Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence: clinical features, treatment, and results in trials NHL-BFM 86 and 90. Med Pediatr Oncol 35 (1): 20-7, 2000. [PUBMED Abstract]
Bonn BR, Rohde M, Zimmermann M, et al.: Incidence and prognostic relevance of genetic variations in T-cell lymphoblastic lymphoma in childhood and adolescence. Blood 121 (16): 3153-60, 2013. [PUBMED Abstract]
Burkhardt B, Moericke A, Klapper W, et al.: Pediatric precursor T lymphoblastic leukemia and lymphoblastic lymphoma: Differences in the common regions with loss of heterozygosity at chromosome 6q and their prognostic impact. Leuk Lymphoma 49 (3): 451-61, 2008. [PUBMED Abstract]
Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al.: The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood 127 (20): 2375-90, 2016. [PUBMED Abstract]
Meyer JA, Zhou D, Mason CC, et al.: Genomic characterization of pediatric B-lymphoblastic lymphoma and B-lymphoblastic leukemia using formalin-fixed tissues. Pediatr Blood Cancer 64 (7): , 2017. [PUBMED Abstract]
Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al.: Intensive ALL-type therapy without local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-cell lymphoblastic lymphoma: a BFM group report. Blood 95 (2): 416-21, 2000. [PUBMED Abstract]
Burkhardt B, Woessmann W, Zimmermann M, et al.: Impact of cranial radiotherapy on central nervous system prophylaxis in children and adolescents with central nervous system-negative stage III or IV lymphoblastic lymphoma. J Clin Oncol 24 (3): 491-9, 2006. [PUBMED Abstract]
Termuhlen AM, Smith LM, Perkins SL, et al.: Outcome of newly diagnosed children and adolescents with localized lymphoblastic lymphoma treated on Children's Oncology Group trial A5971: a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 59 (7): 1229-33, 2012. [PUBMED Abstract]
Termuhlen AM, Smith LM, Perkins SL, et al.: Disseminated lymphoblastic lymphoma in children and adolescents: results of the COG A5971 trial: a report from the Children's Oncology Group. Br J Haematol 162 (6): 792-801, 2013. [PUBMED Abstract]
Anderson JR, Jenkin RD, Wilson JF, et al.: Long-term follow-up of patients treated with COMP or LSA2L2 therapy for childhood non-Hodgkin's lymphoma: a report of CCG-551 from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 11 (6): 1024-32, 1993. [PUBMED Abstract]
Link MP, Shuster JJ, Donaldson SS, et al.: Treatment of children and young adults with early-stage non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med 337 (18): 1259-66, 1997. [PUBMED Abstract]
Asselin BL, Devidas M, Wang C, et al.: Effectiveness of high-dose methotrexate in T-cell lymphoblastic leukemia and advanced-stage lymphoblastic lymphoma: a randomized study by the Children's Oncology Group (POG 9404). Blood 118 (4): 874-83, 2011. [PUBMED Abstract]
Asselin BL, Devidas M, Chen L, et al.: Cardioprotection and Safety of Dexrazoxane in Patients Treated for Newly Diagnosed T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia or Advanced-Stage Lymphoblastic Non-Hodgkin Lymphoma: A Report of the Children's Oncology Group Randomized Trial Pediatric Oncology Group 9404. J Clin Oncol 34 (8): 854-62, 2016. [PUBMED Abstract]
Leung W, Sandlund JT, Hudson MM, et al.: Second malignancy after treatment of childhood non-Hodgkin lymphoma. Cancer 92 (7): 1959-66, 2001. [PUBMED Abstract]
Abromowitch M, Sposto R, Perkins S, et al.: Shortened intensified multi-agent chemotherapy and non-cross resistant maintenance therapy for advanced lymphoblastic lymphoma in children and adolescents: report from the Children's Oncology Group. Br J Haematol 143 (2): 261-7, 2008. [PUBMED Abstract]
Bluhm EC, Ronckers C, Hayashi RJ, et al.: Cause-specific mortality and second cancer incidence after non-Hodgkin lymphoma: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Blood 111 (8): 4014-21, 2008. [PUBMED Abstract]
Attarbaschi A, Dworzak M, Steiner M, et al.: Outcome of children with primary resistant or relapsed non-Hodgkin lymphoma and mature B-cell leukemia after intensive first-line treatment: a population-based analysis of the Austrian Cooperative Study Group. Pediatr Blood Cancer 44 (1): 70-6, 2005. [PUBMED Abstract]
Michaux K, Bergeron C, Gandemer V, et al.: Relapsed or Refractory Lymphoblastic Lymphoma in Children: Results and Analysis of 23 Patients in the EORTC 58951 and the LMT96 Protocols. Pediatr Blood Cancer 63 (7): 1214-21, 2016. [PUBMED Abstract]
Mitsui T, Mori T, Fujita N, et al.: Retrospective analysis of relapsed or primary refractory childhood lymphoblastic lymphoma in Japan. Pediatr Blood Cancer 52 (5): 591-5, 2009. [PUBMED Abstract]
Burkhardt B, Reiter A, Landmann E, et al.: Poor outcome for children and adolescents with progressive disease or relapse of lymphoblastic lymphoma: a report from the berlin-frankfurt-muenster group. J Clin Oncol 27 (20): 3363-9, 2009. [PUBMED Abstract]
Berg SL, Blaney SM, Devidas M, et al.: Phase II study of nelarabine (compound 506U78) in children and young adults with refractory T-cell malignancies: a report from the Children's Oncology Group. J Clin Oncol 23 (15): 3376-82, 2005. [PUBMED Abstract]
Zwaan CM, Kowalczyk J, Schmitt C, et al.: Safety and efficacy of nelarabine in children and young adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukaemia or T-lineage lymphoblastic lymphoma: results of a phase 4 study. Br J Haematol 179 (2): 284-293, 2017. [PUBMED Abstract]
Kuhlen M, Bleckmann K, Möricke A, et al.: Neurotoxic side effects in children with refractory or relapsed T-cell malignancies treated with nelarabine based therapy. Br J Haematol 179 (2): 272-283, 2017. [PUBMED Abstract]
Kung FH, Harris MB, Krischer JP: Ifosfamide/carboplatin/etoposide (ICE), an effective salvaging therapy for recurrent malignant non-Hodgkin lymphoma of childhood: a Pediatric Oncology Group phase II study. Med Pediatr Oncol 32 (3): 225-6, 1999. [PUBMED Abstract]
Gross TG, Hale GA, He W, et al.: Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 16 (2): 223-30, 2010. [PUBMED Abstract]