lunes, 23 de septiembre de 2019

Tratamiento de los tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil (PDQ®) 4/5 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento de los tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento de los tumores embrionarios del sistema nervioso central infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento del meduloblastoma infantil recién diagnosticado

Modalidades de tratamiento

Cirugía

El procedimiento quirúrgico se considera una parte estándar del tratamiento para la confirmación histológica del tipo de tumor y un medio de mejorar el desenlace. Las resecciones totales o casi totales se consideran óptimas, si se pueden llevar a cabo de forma inocua.[1,2]
Después de la cirugía, los niños pueden presentar deficiencias neurológicas importantes como consecuencia de una lesión encefálica preoperatoria relacionada con el tumor, hidrocefalia o lesión encefálica relacionada con la operación.[3][Grado de comprobación: 3iC] Un número significativo de pacientes de meduloblastoma presentará el síndrome de mutismo cerebeloso (también conocido como síndrome de la fosa posterior). Los siguientes son los síntomas del síndrome de mutismo cerebeloso:
  • Retraso en el inicio del habla.
  • Parálisis suprabulbar.
  • Ataxia.
  • Hipotonía.
  • Labilidad emocional.
La etiología del síndrome de mutismo cerebeloso no está clara, aunque se postularon como posibles causas del mutismo las lesiones del vermis cerebeloso o la interrupción de las vías cerebelocorticales.[4,5]; [6][Grado de comprobación: 3iC] En dos estudios del Children’s Cancer Group en los que se evaluaron niños con meduloblastoma, tanto de riesgo promedio como alto, se identificó el síndrome en casi 25 % de los pacientes.[5-7]; [8][Grado de comprobación: 3iiiC] Aproximadamente 50 % de los pacientes con este síndrome exhiben secuelas neurológicas y neurocognitivas permanentes a largo plazo.[6,8]

Radioterapia

La radioterapia dirigida al sitio del tumor primario suele oscilar de 54 a 55,8 Gy. En la mayoría de los casos, se administra con un margen de 1 a 2 cm alrededor del sitio del tumor primario, preferiblemente con técnicas conformadas. Para todos los meduloblastomas en niños mayores de 3 o 4 años en el momento del diagnóstico, se administra radioterapia craneoespinal en dosis que oscilan entre 23,4 y 36 Gy, según factores de riesgo tales como la diseminación de la enfermedad en el momento del diagnóstico. En un estudio prospectivo de fase II para evaluar la inocuidad de la radioterapia con protones [9] y en informes retrospectivos de eficacia de protones versus fotones para el meduloblastoma,[10] se observaron desenlaces equivalentes de supervivencia sin progresión (SSP), supervivencia general (SG), características de recaídas y efectos tóxicos tardíos. Están en estudio desenlaces comparables para estas tecnologías de tratamiento. La quimioterapia se administra de rutina durante la radioterapia y después de esta.
Se intenta evitar o posponer la radiación para los niños menores de 3 años, dado su profundo efecto a esta edad. Los niños de todas las edades son susceptibles a los efectos adversos de la radiación en el desarrollo del encéfalo. Con frecuencia, se han observado efectos debilitantes del desarrollo neurológico/cognoscitivo, el crecimiento y la función endocrina, especialmente en los niños más pequeños.[11-15]

Quimioterapia

La quimioterapia, que habitualmente se administra durante la radioterapia y después de esta, es un componente estándar del tratamiento para los niños mayores con meduloblastoma y otros tumores embrionarios. Se puede utilizar quimioterapia para posponer y, algunas veces, evitar la necesidad de radioterapia en 20 a 40 % de los niños menores de 3 a 4 años con meduloblastoma que no se ha diseminado.[16,17]; [15][Grado de comprobación: 3iiiC]

Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo promedio

Opciones de tratamiento estándar

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo promedio recién diagnosticado:
  1. Cirugía.
  2. Terapia adyuvante.
    • Radioterapia.
    • Quimioterapia.
Cirugía
Si se cree que es viable, se considera óptima la eliminación total o casi total del tumor.[1]
Terapia adyuvante
La radioterapia se inicia habitualmente después de la cirugía, con quimioterapia simultánea o sin esta.[18-20]
Radioterapia adyuvante
  1. Los mejores resultados de supervivencia para los niños con meduloblastoma se han obtenido cuando se inicia la radioterapia en las 4 a 6 semanas posteriores a la cirugía.[19-21]; [22,23][Grado de comprobación: 1iA]
  2. La dosis de radiación para los pacientes con meduloblastoma de riesgo promedio es de 54 a 55 Gy dirigidos a la fosa posterior o el lecho del tumor local, y de 23,4 Gy dirigidos a todo el eje encefalomedular (es decir, todo el encéfalo y la columna vertebral).[18-20,24]
    • Con radioterapia sola, las tasas de supervivencia sin complicaciones (SSC) a 5 años oscilan entre 50 y 65 % en aquellos con enfermedad que no se ha diseminado.[19,25]
    • No se conoce la dosis mínima de radiación craneoespinal necesaria para el control de la enfermedad. Los intentos de disminuir la dosis de radioterapia craneoespinal a 23,4 Gy sin quimioterapia han dado lugar a un aumento de la incidencia de recaídas leptomeníngeas aisladas.[24]
    • Si se añade quimioterapia después de la radioterapia, la radioterapia craneoespinal de 23,4 Gy ha mostrado ser una dosis eficaz.[23,26-28] Se encuentran en evaluación dosis más bajas.
  3. Aunque el refuerzo estándar para el meduloblastoma se dirige a la fosa posterior completa, los patrones de datos de fracaso indican que la radioterapia dirigida al lecho tumoral, en lugar de toda la fosa posterior, sería igualmente eficaz y se puede relacionar con una reducción de la toxicidad.[29,30]
Quimioterapia adyuvante
En la actualidad, la quimioterapia es un componente estándar del tratamiento de los niños con meduloblastoma de riesgo promedio.
  1. En estudios aleatorizados prospectivos y ensayos de un solo grupo, se indica que la quimioterapia adyuvante administrada durante la radioterapia y después de esta mejora la SG de los niños con meduloblastoma de riesgo promedio.[8,18-22]
    • La administración de radioterapia y quimioterapia durante la cirugía y después de esta mostró tasas de SSC a 5 años de 70 a 85 %.[18-20]; [31][Grado de comprobación: 2A]
  2. Se observó que, cuando se combina con quimioterapia una dosis más baja de radiación de 23,4 Gy dirigida al eje encefalomedular, se logra el control de la enfermedad en hasta 85 % de los pacientes y se puede disminuir la gravedad de las secuelas neurocognitivas a largo plazo.[23,26,27,32]
  3. Se ha utilizado con éxito una variedad de regímenes quimioterapéuticos, incluso la combinación de cisplatino, lomustina y vincristina, o la combinación de cisplatino, ciclofosfamida y vincristina.[18,19,32,33] Además, después de la radioterapia, la ciclofosfamida en dosis altas con apoyo de rescate de células madre periféricas, pero con dosis acumuladas reducidas de vincristina y cisplatino, se ha traducido en tasas de supervivencia similares.[34]
  4. Aunque el meduloblastoma es a menudo sensible a la quimioterapia, la quimioterapia anterior a la radiación no mostró mejorar la supervivencia en comparación con el tratamiento con radioterapia y quimioterapia posterior. En algunos estudios prospectivos, la quimioterapia anterior a la radiación, se relacionó con una tasa de supervivencia más precaria.[19-22]

Niños mayores de 3 años con meduloblastoma de riesgo alto

Opciones de tratamiento estándar

Las opciones de tratamiento estándar para los niños mayores de 3 años con diagnóstico reciente de meduloblastoma, que tienen enfermedad metastásica o tuvieron una resección subtotal incluyen los siguientes procedimientos:
  1. Cirugía.
  2. Terapia adyuvante.
    • Radioterapia.
    • Quimioterapia.
Cirugía
Del mismo modo que para aquellos con enfermedad de riesgo promedio, se considera óptima, de ser viable, la resección macroscópica total.[1,25]
Terapia adyuvante
Para los pacientes de riesgo alto, en numerosos estudios se mostró que el tratamiento multimodal mejora la duración del control de la enfermedad y la supervivencia sin enfermedad (SSE).[34,35] Los estudios muestran que aproximadamente 50 a 70 % de los pacientes con enfermedad de riesgo alto obtendrán un control de la enfermedad a largo plazo, incluso aquellos con enfermedad metastásica.[18,34-37]; [38][ Grado de comprobación: 1iiA]; [39][Grado de comprobación: 2A]
Radioterapia adyuvante
  1. A diferencia del tratamiento de riesgo promedio, la dosis de radiación craneoespinal es generalmente de 36 Gy.
Quimioterapia adyuvante
  1. Los fármacos que han resultado útiles para niños con enfermedad de riesgo promedio son los mismos que se han utilizado ampliamente en los niños con enfermedad de riesgo alto, como cisplatino, lomustina, ciclofosfamida, etopósido y vincristina.[38]
  2. Después de la radiación, también se utilizaron dosis altas de quimioterapia no mielosupresora con apoyo de rescate de células madre periféricas que se tradujeron en tasas de SSP a 5 años de aproximadamente 60 %.[34]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

Tal vez haya ensayos clínicos terapéuticos de fase inicial para ciertos pacientes. Es posible que estos ensayos estén disponibles a través del Children's Oncology Group (COG), el Pediatric Brain Tumor ConsortiumNotificación de salida u otras entidades. La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:
  1. COG-ACNS0332 (NCT00392327) (Chemotherapy and Radiation Therapy in Treating Young Patients With Newly Diagnosed, Previously Untreated, High-Risk Medulloblastoma or Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumor [PNET]): en este ensayo de fase III del COG con niños mayores de 3 años, se evalúa la eficacia de agregar carboplatino a radioterapia combinada con vincristina, seguida de quimioterapia de mantenimiento con quimioterapia adyuvante convencional e isotretinoína. Este ensayo se cerró para pacientes de TNEP supratentoriales.

Niños de 3 años y menos

Opciones de tratamiento estándar

Las tasas de SSP a 5 años para niños pequeños con meduloblastoma han oscilado entre 30 y 70 % para la mayoría de los sobrevivientes a largo plazo tratados con éxito con quimioterapia sola que tenían tumores que no se habían diseminado, tumores resecados por completo y pruebas histológicas de desmoplasia.[16,40,41]; [42][Grado de comprobación: 2A]
El tratamiento de los niños menores de 3 a 4 años con meduloblastoma recién diagnosticado continúa en evolución. Los abordajes terapéuticos han tratado de posponer y, en algunos casos, evitar el uso de radioterapia craneoespinal debido a sus efectos deletéreos en el sistema nervioso inmaduro. En algunos estudios, los resultados han sido variables y la comparación entre los estudios ha sido difícil debido a las diferencias entre los regímenes farmacológicos utilizados y el uso de radioterapia craneoespinal y de refuerzo local al final de la quimioterapia, o cuando los niños alcanzan la edad de 3 años.
Las opciones de tratamiento estándar para niños de 3 años o menos con meduloblastoma recién diagnosticado incluyen los siguientes procedimientos:
  1. Cirugía.
  2. Quimioterapia adyuvante.
Cirugía
Si es viable, la resección quirúrgica completa del tumor es el tratamiento óptimo. La resecabilidad quirúrgica se relaciona con el tipo histológico, porque los pacientes con meduloblastoma desmoplásico/nodular o meduloblastoma de nodularidad extensa (MBNE) exhiben una tasa más alta de resección completa que los pacientes con meduloblastoma clásico.[43,44]
Quimioterapia adyuvante
  1. Los tratamientos para los niños más pequeños con meduloblastoma han incluido el uso de abordajes quimioterapéuticos multifarmacológicos, con fármacos como ciclofosfamida, etopósido, cisplatino y vincristina, con metotrexato intravenoso simultáneo en dosis altas o sin este, o metotrexato intratecal o mafosfamida, o metotrexato intraventricular.[16,40,41,44-46]; [47][Grado de comprobación: 2A]; [48][Grado de comprobación: 2B]
  2. En varios estudios se observó que el hallazgo histológico de desmoplasia visto en pacientes de meduloblastoma desmoplásico o MBNE, indica un pronóstico significativamente mejor en comparación con el desenlace de pacientes con meduloblastoma clásico o de células grandes/anaplásico.[43,44,49-51]; [52][Grado de comprobación: 2A]
    • La desmoplasia fue un factor pronóstico independiente de tasas favorables de SSC en el ensayo multicéntrico German HIrnTumor (HIT) 2000, en el que 19 pacientes de meduloblastoma desmoplásico o MBNE exhibieron tasas de SSC a 5 años de 90 ± 7 % y de SG de 100 ± 0 %; todos los pacientes se trataron con solo quimioterapia posoperatoria (como el metotrexato intraventricular) antes de la progresión.[44]
    • Por el contrario, las tasas de SSC y SG para los niños con meduloblastoma clásico en este ensayo fueron significativamente más bajas (SSC, 30 ± 11 %; SG, 68 ± 10 %).[44]
    • En el ensayo clínico del COG CCG-9921, también se observó un resultado favorable para los niños con meduloblastoma desmoplásico (como MBNE), con una SSC de 77 ± 9 % y una SG de 85 ± 8 % para el grupo con desmoplasia, en comparación con una SSC de 17 ± 5 % y SG de 29 ± 6 % para los pacientes del grupo sin desmoplasia (P < 0,0001, para ambas comparaciones de SSC y SG).[16] En este estudio, los pacientes con tumores desmoplásicos no recibieron radioterapia antes de la progresión de la enfermedad.
  3. En comparación con los niños con meduloblastoma desmoplásico o MBNE tratados con los regímenes quimioterapéuticos intensivos actuales, los niños con otros subtipos histológicos no tuvieron tan buenos resultados.
    • Las tasas de SSC están por debajo de 40 % a pesar del uso de la quimioterapia intensiva que se completó con metotrexato (por vía intravenosa, intratecal e intraventricular) y el uso de regímenes quimioterapéuticos de dosis altas apoyados con rescate de células madre.[16,44,53]
    • El desenlace es particularmente precario cuando estos pacientes tienen la enfermedad diseminada. No hay consenso sobre cuándo y cuánta radioterapia se debe administrar, y en qué edad se debe comenzar la radioterapia para los pacientes con enfermedad diseminada.[16,40,41,53]
  4. Otra opción de tratamiento para niños menores de 3 años en el momento del diagnóstico es la quimioterapia seguida de rescate autógeno de células madre. Los resultados de los ensayos en los que se emplean regímenes de quimioterapia mielosupresora con dosis altas y apoyo con rescate de células madre demostraron que el subgrupo de pacientes menores de 3 años en el momento del diagnóstico de meduloblastoma se puede tratar con quimioterapia sola.[17,42,54][Grado de comprobación: 2A] No obstante, en algunos estudios se agregó la radiación dirigida al sitio del tumor primario o el eje encefalomedular después de la quimioterapia; ello hace más difícil evaluar la eficacia de la quimioterapia.[53]

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
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