sábado, 21 de septiembre de 2019

Tratamiento del sarcoma de Ewing (PDQ®) 4/7 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del sarcoma de Ewing (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento del sarcoma de Ewing (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento del sarcoma de Ewing localizado

Opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing localizado

Las opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing localizado incluyen los siguientes procedimientos:
  1. Quimioterapia.
  2. Medidas de control local:
Puesto que la mayoría de los pacientes con enfermedad aparentemente localizada en el momento del diagnóstico presentan enfermedad metastásica oculta, se indica quimioterapia multifarmacológica y control local de la enfermedad con cirugía o radioterapia para el tratamiento de todos los pacientes.[1-8] Con los regímenes actuales para el tratamiento del sarcoma de Ewing localizado se logran supervivencia sin complicaciones (SSC) y supervivencia general (SG) a 5 años a partir del diagnóstico de cerca de 70 %.[9]

Quimioterapia

La quimioterapia actual en los Estados Unidos incluye vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida (VDC), alternadas con ifosfamida y etopósido (IE) o VDC/IE.[9]; [10][Grado de comprobación: 1iiA]
Datos probatorios (quimioterapia):
  1. La combinación IE mostró eficacia en el sarcoma de Ewing y, tanto en un ensayo clínico aleatorizado grande como en un ensayo clínico no aleatorizado, se demostró que el resultado mejoró cuando el IE se alternó con VDC.[9,11]
  2. En los Estados Unidos ya no se usa la dactinomicina para el sarcoma de Ewing, pero se continúa usando en los estudios Euro-Ewing.
  3. La utilización de dosis altas de VDC mostró resultados promisorios en un número pequeño de pacientes. En un estudio realizado en una sola institución, 44 pacientes tratados con IE y dosis altas de VDC tuvieron una SSC a 4 años de 82 %.[12]
  4. Sin embargo, en un ensayo intergrupal del Pediatric Oncology Group y el Children's Cancer Group, en el que se comparó un régimen de quimioterapia con alquilantes y dosis intensivas de VDC/IE con dosis estándar del mismo régimen VDC/IE, no se observaron diferencias en los resultados.[13] A diferencia del ensayo de una sola institución, en este ensayo no se mantuvo la intensidad de las dosis de ciclofosfamida durante el transcurso del tratamiento.[12]
En un ensayo del Children's Oncology Group (COG) (COG-AEWS0031 [NCT00006734]), 568 pacientes con sarcoma de Ewing extradural localizado recién diagnosticado se asignaron al azar para recibir quimioterapia (VDC/IE) administrada cada dos semanas (intervalo corto) o cada tres semanas (estándar). Los pacientes asignados al azar al intervalo de tratamiento cada dos semanas presentaron una mejora de la SSC a 5 años (73 vs. 65 %, P = 0,048). No se observó aumento de la toxicidad en el plan de cada dos semanas.[10]

Medidas de control local

El control local se puede lograr mediante cirugía o radioterapia. Las decisiones sobre la modalidad ideal para el control local de un paciente implica el análisis de los siguientes aspectos:
  • La posibilidad de resección completa con márgenes adecuados después de un periodo inicial de terapia sistémica.
  • El efecto funcional previsto de un procedimiento quirúrgico.
  • Las complicaciones previstas después de la radioterapia.
  • La posibilidad de aumento del riesgo de segundas neoplasias malignas después de la radioterapia.
En un análisis con puntaje de propensión (método para ajustar según el sesgo de selección inherente a la ubicación y tamaño del tumor) para ajustar según las características clínicas que pudieran afectar la preferencia por cirugía sola, radiación sola o cirugía y radioterapia combinadas se demostró que se obtienen tasas similares de SSC con cada método de terapia local después del ajuste de propensión.[14]
Cirugía
La cirugía suele ser el enfoque preferido si la lesión es resecable.[15,16] No se ha probado en ningún ensayo prospectivo aleatorizado la superioridad de la resección para el control local. La aparente superioridad puede representar un sesgo de selección.
  1. En estudios pasados, fue más probable que los tumores más periféricos y pequeños se trataran con cirugía y que los tumores más centrales se trataran con radioterapia.[17]
  2. En un estudio retrospectivo italiano, se observó que la cirugía solo mejoró los resultados en los tumores de las extremidades, aunque el número de pacientes con sarcoma de Ewing del eje central en los que se lograron márgenes adecuados fue pequeño.[8]
  3. En una serie de 39 pacientes tratados en el St. Jude Children’s Research Hospital, que recibieron tanto cirugía como radioterapia, la tasa de fracaso local a 8 años fue de 5 % para los pacientes con márgenes quirúrgicos negativos y de 17 % para aquellos con márgenes positivos.[5]
  4. Los datos de pacientes con sarcoma de Ewing pélvico en un ensayo intergrupal norteamericano no mostraron diferencias en el control local o la supervivencia con base en la modalidad de control (cirugía sola, radioterapia sola o radiación más cirugía).[18]
Los beneficios posibles de la cirugía son los siguientes:
  • Si un niño muy pequeño presenta un sarcoma de Ewing, la cirugía puede ser una terapia menos mórbida que la radioterapia debido a que la radiación retrasa el crecimiento óseo.
  • Es posible que el tratamiento con cirugía permita omitir la radioterapia, que se podría relacionar con un aumento de riesgo de neoplasias subsiguientes.
  • Otro de los beneficios posibles de la resección quirúrgica del tumor primario se relaciona con la cantidad de necrosis del tumor resecado. Los pacientes con un tumor residual viable en el espécimen resecado tienen un desenlace más precario que aquellos que exhiben una necrosis completa. En un estudio francés sobre Ewing (EW88), la SSC de pacientes con menos de 5 % de tumor viable fue de 75 %, la SSC de pacientes con 5 a 30 % de tumor viable fue de 48 % y la SSC de pacientes con más de 30 % de tumor viable fue de 20 %.[17]
En un grupo del ensayo prospectivo aleatorizado EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (NCT00020566), se demostró beneficio de la terapia con dosis altas de busulfano y melfalán seguida de rescate de células madre en comparación con quimioterapia continuada para los pacientes con tumores localizados y respuesta precaria a la quimioterapia inicial.[19]
La presencia de una fractura patológica en el momento del diagnóstico no excluye la resección quirúrgica y no se relaciona con resultados adversos.[20]
Radioterapia
La radioterapia se suele emplear en los siguientes casos:
  • Pacientes que no tienen la opción de una cirugía que preserve la funcionalidad.
  • Pacientes cuyos tumores se resecaron, pero con márgenes inadecuados.
La radioterapia se administra en un entorno en el que se aplican técnicas estrictas de planificación por profesionales experimentados en el tratamiento del sarcoma de Ewing. Tal enfoque producirá un control local del tumor con morbilidad aceptable en la mayoría de los pacientes.[1,2,21]
La dosis de radiación se ajusta en ocasiones según el grado de enfermedad residual después del procedimiento quirúrgico inicial. Cuando no se realiza una resección quirúrgica, por lo general se administra la radioterapia en dosis fraccionadas, por un total de casi 55,8 Gy dirigidos al volumen tumoral previo a la quimioterapia. En un estudio aleatorizado de 40 pacientes con sarcoma de Ewing en el que se usaron 55,8 Gy dirigidos a la zona que ocupaba el tumor antes de la quimioterapia, con un margen de 2 cm, se comparó este tratamiento con la misma dosis tumoral total luego de 39,6 Gy dirigidos al hueso entero y no se observó diferencia en el control local ni la SSC.[3] La radioterapia hiperfraccionada no se relacionó con un mejor control local o una disminución de la morbilidad.[1]
En aquellos pacientes con enfermedad residual después de un intento de resecado quirúrgico, el Intergroup Ewing Sarcoma Study (INT-0091) recomienda 45 Gy dirigidos al sitio original de la enfermedad más un refuerzo de 10,8 Gy para pacientes con enfermedad residual macroscópica y 45 Gy más un refuerzo de 5,4 Gy para los pacientes con enfermedad residual microscópica. No se recomienda radioterapia para aquellos que no muestran pruebas de enfermedad residual microscópica después de una resección quirúrgica.[13]
En la comparación entre planes de tratamiento con radioterapia de haz de protón y con radioterapia de intensidad modulada (RTIM), se observó que la radioterapia de haz de protón puede preservar más tejido normal adyacente a los tumores primarios del sarcoma de Ewing que la RTIM.[22] El seguimiento continúa siendo relativamente corto y no hay datos disponibles para determinar si una reducción en la dosis al tejido adyacente mejoraría los resultados funcionales o reduciría el riesgo de una neoplasia maligna secundaria. Debido a que el número de pacientes es pequeño y el seguimiento es relativamente corto, no es posible determinar si el riesgo de recidiva local podría aumentar al reducirse la dosis de radiación a los tejidos adyacentes al tumor primario.
Se observaron tasas más altas de fracaso local en pacientes mayores de 14 años que presentaban tumores de más de 8 cm de longitud.[23] En un análisis retrospectivo de pacientes con sarcoma de Ewing de la pared torácica, se comparó a pacientes que recibieron radioterapia dirigida a un hemitórax con aquellos que la recibieron solo en la pared torácica. Los pacientes con invasión pleural, derrame pleural o contaminación intraoperatoria se asignaron a radioterapia dirigida a un hemitórax. La SSC fue más larga en los pacientes que recibieron radiación dirigida a un hemitórax, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Además, la mayoría de pacientes con tumores vertebrales primarios no recibieron radiación dirigida al hemitórax y tuvieron una probabilidad más baja de SSC.[24]
La radioterapia se relaciona con la presentación de neoplasias malignas subsiguientes. En un estudio retrospectivo, se notó que los pacientes que recibieron 60 Gy o más presentaron una incidencia de segundas neoplasias malignas de 20 %. Quienes recibieron de 48 a 60 Gy tuvieron una incidencia de 5 % y quienes recibieron menos de 48 Gy no presentaron una segunda neoplasia maligna.[25]
Quimioterapia de dosis altas y rescate autógeno de células madre
Datos probatorios (quimioterapia de dosis altas y rescate autógeno de células madre):
  1. En el ensayo prospectivo aleatorizado EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (NCT00020566), se investigó la función de la terapia con dosis altas de busulfano y melfalán (BuMel) seguida de rescate de células madre para los siguientes dos grupos:[19]
    1. Pacientes que presentaban metástasis pulmonares aisladas (R2pulm).
    2. Pacientes con tumores localizados que responden mal a la quimioterapia inicial (<90 % de necrosis) o que tienen tumores de gran tamaño (>200 ml) (R2loc).
      En ambos grupos de estudio se presentó la posibilidad de sesgo de selección de pacientes aptos para participar que aceptaron someterse a la aleatorización, lo que limita la generalización de los resultados. Solo 40 % de los pacientes aptos se asignaron al azar.
      • En el grupo de pacientes R2pulm, no se encontraron diferencias en la SSC a 3 años (55,7 % con BuMel vs. 50,3 % con quimioterapia continuada y radiación pulmonar completa; P = 0,21).
      • En el grupo de pacientes R2loc, la SSC a 3 años fue más alta para BuMel en comparación con la quimioterapia continuada (66,9 vs. 53,1 %; P = 0,019). La SG a 3 años fue de 78,0 % con BuMel y 72,2 % con quimioterapia continuada (P = 0,028).
    Vincristina, ifosfamida, doxorrubicina y etopósido (VIDE) fue el régimen de inducción que se utilizó en el ensayo EURO-EWING-INTERGROUP-EE99. En este régimen, la intensidad de dosificación es menor que en el régimen de los estudios del COG. Esto se puede inferir de la intensidad de dosificación prevista para los fármacos usados durante el periodo de 21 semanas previo a la aleatorización en el estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (consultar el Cuadro 4). La menor intensidad de dosificación también se puede inferir de los resultados del estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 para los pacientes clasificados en el estrato de enfermedad localizada. Los siguientes son los resultados de este estudio:
    • Los pacientes del estrato de menor riesgo, R1, eran pacientes con tumores primarios pequeños de volumen inferior a 200 ml. Además, los pacientes que presentaron una respuesta precaria durante los primeros 6 ciclos de VIDE (de acuerdo con la evaluación patológica o radiológica), pasaron del estrato R1 al R2. Esto llevó a que en el estrato R1 solo se incluyera a los pacientes con tumores primarios más pequeños y respuesta favorable a la terapia inicial. La probabilidad de SSC a 3 años para este grupo de riesgo bajo fue de 76 % y la SG a 3 años fue de 85 %.[26]
    • La probabilidad de SSC a 5 años fue de 73 % y la SG a 5 años fue de 88 % para todos los pacientes con sarcoma de Ewing localizado que recibieron tratamiento en el ensayo COG-AEWS1031 (NCT01231906), incluso los pacientes con tumores primarios grandes y los que presentaron respuesta precaria a la terapia inicial.[10]
    La observación de que la terapia de dosis altas con rescate autógeno de células madre mejora los desenlaces de pacientes con respuesta precaria a la terapia inicial del estudio EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 se debe interpretar en este contexto. La ventaja de la terapia de dosis altas como consolidación para pacientes con respuesta precaria al tratamiento inicial con un régimen menos intenso no se puede extrapolar a la población de pacientes que reciben un tratamiento más intensivo como terapia inicial.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
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  2. Donaldson SS, Torrey M, Link MP, et al.: A multidisciplinary study investigating radiotherapy in Ewing's sarcoma: end results of POG #8346. Pediatric Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42 (1): 125-35, 1998. [PUBMED Abstract]
  3. Craft A, Cotterill S, Malcolm A, et al.: Ifosfamide-containing chemotherapy in Ewing's sarcoma: The Second United Kingdom Children's Cancer Study Group and the Medical Research Council Ewing's Tumor Study. J Clin Oncol 16 (11): 3628-33, 1998. [PUBMED Abstract]
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