Tratamiento del sarcoma de Ewing (PDQ®) 5/7 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del sarcoma de Ewing (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del sarcoma de Ewing (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento del sarcoma de Ewing metastásico

En esta sección

• Opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing metastásico
  • Quimioterapia
  • Cirugía y radioterapia
  • Otros tratamientos

En cerca de 25 % de los pacientes se detecta metástasis en el momento del diagnóstico.[1] El pronóstico para los pacientes con enfermedad metastásica es precario. Los tratamientos actuales para los pacientes que presentan enfermedad metastásica permiten que estos alcancen una supervivencia sin complicaciones (SSC) a 6 años de casi 28 % y una supervivencia general (SG) de casi 30 %.[2,3] En los pacientes con metástasis pulmonar o pleural sola, la SSC a 6 años es de cerca de 40 % cuando se utiliza la irradiación pulmonar bilateral.[2,4] En contraste, los pacientes con metástasis en huesos o médula ósea tienen una SSC a 4 años de cerca de 28 % y los pacientes con una metástasis combinada de pulmón y hueso o médula ósea tienen una SSC a 4 años de 14 %.[4,5]

Los siguientes factores pronostican de forma independiente un desenlace precario para pacientes que presentan enfermedad metastásica:[3]

• Edad mayor de 14 años.
• Volumen del tumor primario de más de 200 ml.
• Más de un sitio de metástasis óseas.
• Metástasis en la médula ósea.
• Metástasis pulmonares adicionales.

Opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing metastásico

Las opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing metastásico incluyen los siguientes procedimientos:

1. Quimioterapia.
2. Cirugía.
3. Radioterapia.

Quimioterapia

El tratamiento estándar para pacientes con sarcoma de Ewing metastásico en el que se alterna vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y ifosfamida/etopósido combinados con medidas de control local adecuadas aplicadas tanto al sitio primario como al metastásico, con frecuencia produce reacciones parciales o completas; sin embargo, la tasa general de curación es de 20 %.[5-7]

Los regímenes de quimioterapia que siguen no mostraron proporcionar beneficios:

• En el estudio Intergroup Ewing Sarcoma Study, los pacientes con enfermedad metastásica no mostraron ningún beneficio de la adición de ifosfamida y etopósido a un régimen estándar de vincristina, doxorrubicina, ciclofosfamida y dactinomicina.[7]
• En otro estudio del Intergroup, el aumento en la intensidad de la dosis de ciclofosfamida, ifosfamida y doxorrubicina no mejoró el resultado comparado con los regímenes de dosis de intensidad estándar. Este régimen aumentó la toxicidad y el riesgo de una segunda neoplasia maligna sin mejorar la SSC o la SG.[2]
• La intensificación de ifosfamida a 2,8 g/m2 diarios durante 5 días no mejoró el resultado cuando se administró con quimioterapia estándar a pacientes de sarcoma de Ewing metastásico recién diagnosticado.[8][Grado de comprobación: 3iiiDi]

Cirugía y radioterapia

El uso sistemático de radioterapia y cirugía para los sitios de metástasis puede mejorar el resultado general en pacientes con metástasis extrapulmonares.

Datos probatorios (cirugía y radioterapia):

1. En un análisis retrospectivo de datos de 120 pacientes de sarcoma de Ewing metastásico multifocal, los pacientes que recibieron tratamiento local tanto para el tumor primario como para las metástasis tuvieron un resultado mejor que aquellos que recibieron tratamiento local solo en el tumor primario o no lo recibieron (SSC a 3 años, 39 % vs. 17 y 14 %, P < 0,001).[9]
2. En tres análisis retrospectivos de grupos más pequeños de pacientes que recibían radioterapia dirigida a todos los sitios tumorales, se observó una tendencia similar a un resultado mejor con la irradiación de todos los sitios de enfermedad metastásica.[10-12]
   Estos resultados se deben interpretar con cautela. Los pacientes que recibieron terapia de control local en todos los sitios con enfermedad metastásica fueron seleccionados por el investigador que administraba el tratamiento; no se asignaron al azar. Los pacientes con tantas metástasis que la radioterapia dirigida a todos los sitios produciría una insuficiencia de la médula ósea no se seleccionaron para recibir radiación dirigida a todos los sitios de enfermedad metastásica. Los pacientes que no alcanzaron el control del tumor primario no continuaron recibiendo terapia de control local en todos los sitios de enfermedad metastásica. Hubo tal sesgo de selección que, aunque todos los pacientes en estos informes presentaban sitios múltiples de enfermedad metastásica, los pacientes sometidos a cirugía o radioterapia dirigida a todos los sitios de enfermedad metastásica clínicamente detectable presentaron mejores respuestas a la terapia sistémica y menos sitios de metástasis que aquellos que no recibieron un tratamiento similar de los sitios metastásicos.

Se deberá considerar la administración de radioterapia en un centro en el que expertos en el tratamiento del sarcoma de Ewing apliquen técnicas estrictas de planificación. Dicho enfoque proporcionará un control local del tumor con una morbilidad aceptable en la mayoría de los pacientes.[13]

La dosis de radiación depende del sitio de la enfermedad metastásica:

• Hueso y tejido blando. Se ha utilizado la radioterapia corporal estereotáctica para tratar sitios metastásicos en huesos y tejidos blandos. La mediana de dosis total de radioterapia corporal estereotáctica curativa o definitiva administrada fue de 40 Gy en 5 fracciones (intervalo, 30–60 Gy en 3–10 fracciones). La mediana de dosis total de radioterapia corporal estereotáctica paliativa administrada fue de 40 Gy en 5 fracciones (intervalo, 16–50 Gy en 1–10 fracciones). Estos regímenes de ciclos cortos con fracciones de dosis grandes son el equivalente biológico a dosis más altas administradas en fracciones de dosis más pequeñas durante ciclos más largos de tratamiento.[14][Grado de comprobación: 3iiiC]
• Pulmonar. Para todos los pacientes con metástasis pulmonar, se deberá considerar la radiación dirigida a todo el pulmón, incluso cuando se obtenga una resolución completa de la metástasis pulmonar manifiesta con quimioterapia.[4,5,15] Las dosis de radiación se modulan de acuerdo con el tamaño del pulmón que se irradiará y con el funcionamiento pulmonar. Por lo general, se usan dosis de 12 a 15 Gy cuando se tratan los pulmones completos.

Otros tratamientos

Los tratamientos más intensivos, muchos de los que incorporan dosis altas de quimioterapia con irradiación corporal total o sin esta, junto con apoyo de células madre, no lograron mostrar mejora en las tasas de SSC de pacientes con metástasis óseas o en la médula ósea.[2,3,10,16-18]; [19][Grado de comprobación: 3iiiDi] (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Terapia de dosis altas con rescata de células madre para el sarcoma de Ewing).

• Dosis altas de quimioterapia con apoyo de células madre. Uno de los estudios más grandes fue el ensayo EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 R3 en el que participaron 281 pacientes de sarcoma de Ewing primario con diseminación metastásica. Los pacientes se trataron con seis ciclos de vincristina, ifosfamida, doxorrubicina y etopósido, seguidos de terapia de dosis altas y trasplante autógeno de células madre; se demostró una SSC a 3 años de 27 % y SG de 34 %. Se identificaron como factores pronósticos independientes la presencia y número de lesiones óseas, un volumen del tumor primario mayor de 200 ml, edad mayor de 14 años, metástasis pulmonares adicionales y compromiso de la médula ósea.[3][Grado de comprobación: 3iiDi] En el ensayo prospectivo aleatorizado EURO-EWING-INTERGROUP-EE99 (NCT00020566), se investigó la función de la terapia con dosis altas de busulfano y melfalán (BuMel) seguida de rescate de células madre. En el grupo de pacientes con metástasis pulmonares aisladas, no se encontraron diferencias en la SSC a 3 años (55,7 % con BuMel vs. 50,3 % con quimioterapia continuada y radiación pulmonar completa; P = 0,21). [20]
• Melfalán. El melfalán, en dosis que no causen mielosupresión, mostró ser un fármaco activo en un estudio de tratamiento inicial para pacientes con enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico; sin embargo, la tasa de curación permaneció extremadamente baja.[21]
• Irinotecán. Se administró irinotecán como fármaco único en un estudio de tratamiento inicial para pacientes de sarcoma de Ewing metastásico recién diagnosticado y mostró eficacia relativamente baja (reacción parcial en 5 de 24 pacientes).[22][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Es necesario investigar más para determinar la dosificación del irinotecán y sus combinaciones con otros fármacos para pacientes de sarcoma de Ewing.

Bibliografía

1. Esiashvili N, Goodman M, Marcus RB: Changes in incidence and survival of Ewing sarcoma patients over the past 3 decades: Surveillance Epidemiology and End Results data. J Pediatr Hematol Oncol 30 (6): 425-30, 2008. [PUBMED Abstract]
2. Miser JS, Goldsby RE, Chen Z, et al.: Treatment of metastatic Ewing sarcoma/primitive neuroectodermal tumor of bone: evaluation of increasing the dose intensity of chemotherapy--a report from the Children's Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 49 (7): 894-900, 2007. [PUBMED Abstract]
3. Ladenstein R, Pötschger U, Le Deley MC, et al.: Primary disseminated multifocal Ewing sarcoma: results of the Euro-EWING 99 trial. J Clin Oncol 28 (20): 3284-91, 2010. [PUBMED Abstract]
4. Paulussen M, Ahrens S, Craft AW, et al.: Ewing's tumors with primary lung metastases: survival analysis of 114 (European Intergroup) Cooperative Ewing's Sarcoma Studies patients. J Clin Oncol 16 (9): 3044-52, 1998. [PUBMED Abstract]
5. Paulussen M, Ahrens S, Burdach S, et al.: Primary metastatic (stage IV) Ewing tumor: survival analysis of 171 patients from the EICESS studies. European Intergroup Cooperative Ewing Sarcoma Studies. Ann Oncol 9 (3): 275-81, 1998. [PUBMED Abstract]
6. Pinkerton CR, Bataillard A, Guillo S, et al.: Treatment strategies for metastatic Ewing's sarcoma. Eur J Cancer 37 (11): 1338-44, 2001. [PUBMED Abstract]
7. Miser JS, Krailo MD, Tarbell NJ, et al.: Treatment of metastatic Ewing's sarcoma or primitive neuroectodermal tumor of bone: evaluation of combination ifosfamide and etoposide--a Children's Cancer Group and Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 22 (14): 2873-6, 2004. [PUBMED Abstract]
8. Magnan H, Goodbody CM, Riedel E, et al.: Ifosfamide dose-intensification for patients with metastatic Ewing sarcoma. Pediatr Blood Cancer 62 (4): 594-7, 2015. [PUBMED Abstract]
9. Haeusler J, Ranft A, Boelling T, et al.: The value of local treatment in patients with primary, disseminated, multifocal Ewing sarcoma (PDMES). Cancer 116 (2): 443-50, 2010. [PUBMED Abstract]
10. Burdach S, Thiel U, Schöniger M, et al.: Total body MRI-governed involved compartment irradiation combined with high-dose chemotherapy and stem cell rescue improves long-term survival in Ewing tumor patients with multiple primary bone metastases. Bone Marrow Transplant 45 (3): 483-9, 2010. [PUBMED Abstract]
11. Paulino AC, Mai WY, Teh BS: Radiotherapy in metastatic ewing sarcoma. Am J Clin Oncol 36 (3): 283-6, 2013. [PUBMED Abstract]
12. Casey DL, Wexler LH, Meyers PA, et al.: Radiation for bone metastases in Ewing sarcoma and rhabdomyosarcoma. Pediatr Blood Cancer 62 (3): 445-9, 2015. [PUBMED Abstract]
13. Donaldson SS, Torrey M, Link MP, et al.: A multidisciplinary study investigating radiotherapy in Ewing's sarcoma: end results of POG #8346. Pediatric Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 42 (1): 125-35, 1998. [PUBMED Abstract]
14. Brown LC, Lester RA, Grams MP, et al.: Stereotactic body radiotherapy for metastatic and recurrent ewing sarcoma and osteosarcoma. Sarcoma 2014: 418270, 2014. [PUBMED Abstract]
15. Spunt SL, McCarville MB, Kun LE, et al.: Selective use of whole-lung irradiation for patients with Ewing sarcoma family tumors and pulmonary metastases at the time of diagnosis. J Pediatr Hematol Oncol 23 (2): 93-8, 2001. [PUBMED Abstract]
16. Meyers PA, Krailo MD, Ladanyi M, et al.: High-dose melphalan, etoposide, total-body irradiation, and autologous stem-cell reconstitution as consolidation therapy for high-risk Ewing's sarcoma does not improve prognosis. J Clin Oncol 19 (11): 2812-20, 2001. [PUBMED Abstract]
17. Burdach S, Meyer-Bahlburg A, Laws HJ, et al.: High-dose therapy for patients with primary multifocal and early relapsed Ewing's tumors: results of two consecutive regimens assessing the role of total-body irradiation. J Clin Oncol 21 (16): 3072-8, 2003. [PUBMED Abstract]
18. Thiel U, Wawer A, Wolf P, et al.: No improvement of survival with reduced- versus high-intensity conditioning for allogeneic stem cell transplants in Ewing tumor patients. Ann Oncol 22 (7): 1614-21, 2011. [PUBMED Abstract]
19. Loschi S, Dufour C, Oberlin O, et al.: Tandem high-dose chemotherapy strategy as first-line treatment of primary disseminated multifocal Ewing sarcomas in children, adolescents and young adults. Bone Marrow Transplant 50 (8): 1083-8, 2015. [PUBMED Abstract]
20. Whelan J, Le Deley MC, Dirksen U, et al.: High-Dose Chemotherapy and Blood Autologous Stem-Cell Rescue Compared With Standard Chemotherapy in Localized High-Risk Ewing Sarcoma: Results of Euro-E.W.I.N.G.99 and Ewing-2008. J Clin Oncol : JCO2018782516, 2018. [PUBMED Abstract]
21. Luksch R, Grignani G, Fagioli F, et al.: Response to melphalan in up-front investigational window therapy for patients with metastatic Ewing's family tumours. Eur J Cancer 43 (5): 885-90, 2007. [PUBMED Abstract]
22. Morland B, Platt K, Whelan JS: A phase II window study of irinotecan (CPT-11) in high risk Ewing sarcoma: a Euro-E.W.I.N.G. study. Pediatr Blood Cancer 61 (3): 442-5, 2014. [PUBMED Abstract]