sábado, 21 de septiembre de 2019

Tratamiento del sarcoma de Ewing (PDQ®) 6/7 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del sarcoma de Ewing (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer



Tratamiento del sarcoma de Ewing (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento del sarcoma de Ewing recidivante

La recidiva del sarcoma de Ewing es más común durante los 2 años posteriores al diagnóstico inicial (casi 80 %).[1,2] Sin embargo, las recaídas tardías que ocurren después de 5 años del diagnóstico inicial son más comunes en el sarcoma de Ewing (13 %; intervalo de confianza de 95 %, 9,4–16,5 %) que en el caso de otros tumores sólidos infantiles.[3] En un análisis de la base de datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results se identificaron a 1351 pacientes que sobrevivieron más de 60 meses después del momento del diagnóstico.[4] Entre estos pacientes, fallecieron 209; 144 de estas muertes (69 %) se atribuyeron al sarcoma de Ewing recidivante progresivo. El riesgo más alto de fallecimiento tardío se vinculó con la raza negra, el sexo masculino y una edad mayor en el momento del diagnóstico inicial, y tumores primarios óseos pélvicos y axiales. Este análisis abarcó el período entre 1973 y 2013, y los 1351 pacientes solo representaban a 38 % de los pacientes de la muestra original; esto refleja los resultados inferiores de los tratamientos de épocas anteriores. Es posible que los pacientes que alcanzan la supervivencia a 5 años tras recibir tratamiento más contemporáneo no repitan esta experiencia.
El pronóstico general para los pacientes de sarcoma de Ewing recidivante es precario; la supervivencia a 5 años después de una recidiva es de cerca de 10 a 15 %.[2,5,6]; [1][Grado de comprobación: 3iiA]
Los siguientes son los factores pronósticos:
  • Tiempo hasta la recidiva. El tiempo hasta la recidiva es el factor pronóstico más importante. Los pacientes cuyo sarcoma de Ewing recidiva más de 2 años después del diagnóstico inicial tuvieron una supervivencia a 5 años de 30 versus 7 % para los pacientes cuyo sarcoma de Ewing recidivó antes de 2 años.[1,2]
  • Recidiva local y a distancia. Los pacientes que presentan tanto recidiva local como metástasis a distancia tienen desenlaces más precarios que aquellos con recidiva local aislada o recidiva metastásica sola.[1,2]
  • Recidiva pulmonar aislada. La recidiva pulmonar aislada no fue un factor pronóstico importante en una serie de América del Norte.[1] En la experiencia italiano-escandinava, una edad menor, un intervalo sin enfermedad más prolongado y una recidiva solo en el pulmón se relacionaron con una supervivencia sin progresión (SSP) más larga después de la recidiva. En esta experiencia, fue menos probable que lograran una segunda remisión completa aquellos pacientes con una recidiva de sarcoma de Ewing después del tratamiento inicial con dosis altas de terapia con rescate autógeno de células madre.[7][Grado de comprobación: 3iiDiii]

Opciones de tratamiento para el sarcoma de Ewing recidivante

La selección del tratamiento para pacientes con enfermedad recidivante depende de muchos factores, incluso, los siguientes:
  • Sitio de recidiva.
  • Tratamiento previo.
  • Consideraciones individuales del paciente.
No hay un tratamiento estándar de segunda línea para el sarcoma de Ewing recidivante o resistente.
Las opciones de tratamiento estándar para el sarcoma de Ewing recidivante incluyen los siguientes procedimientos:
  1. Quimioterapia.
  2. Radioterapia.
  3. Quimioterapia de dosis altas con apoyo de células madre.
  4. Otras terapias.

Quimioterapia

Las combinaciones de quimioterapia, como ciclofosfamida y topotecán, o irinotecán y temozolomida, con vincristina o sin esta, son activas para el sarcoma de Ewing recidivante y se pueden tener en cuenta para estos pacientes.[8-13]
Cuadro 5. Resultados de estudios en los que se usaron regímenes de ciclofosfamida y topotecán para tratar a pacientes con sarcoma de Ewing en recaída o recidivante
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Referencia del estudioFase del ensayo (número total de pacientes)Mediana de edad (intervalo) (años)Respuesta completa/respuesta parcialTasa de respuesta objetivaCiclofosfamida (mg/m2)/topotecán (mg/m2) × díaOtros fármacos
VCR = vincristina.
Saylors et al.[8]Fase II (17)13,8 (1–21)1/329 %250 × 5/0,75 × 5Ninguno
Hunold et al.[10]Retrospectivo (54)17,4 (3–49)0/1630 %250 × 5/0,75 × 5Ninguno
Farhat et al.[14]Retrospectivo (14)11 (2–19)0/321 %250 × 5/0,75 × 5Ninguno
Kebudi et al.[15]Retrospectivo (14)13 (3–16)2/550 %250 × 5/0,75 × 5VCR
Estos estudios fueron de diseño retrospectivo, no prospectivo; hacen falta ensayos prospectivos con cohortes de elegibilidad claramente definida y análisis por intención de tratar. En estos estudios combinados participaron 99 pacientes y se observaron 3 remisiones completas y 27 remisiones parciales. La tasa de respuesta objetiva fue de 30 %.
Cuadro 6. Resultados de estudios en los que se usaron regímenes de temozolomida e irinotecán para tratar a pacientes con sarcoma de Ewing en recaída o recidivante
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Referencia del estudioFase del ensayo (número total de pacientes)Mediana de edad (intervalo) (años)Respuesta completa/respuesta parcialTasa de respuesta objetivaTemozolomida (mg/m2)/irinotecán (mg/m2) × día × semanaOtros fármacos
BEV = bevacizumab; IV = intravenoso; TMS = temsirólimus VCR = vincristina; VO = vía oral.
Wagner et al.[11]Retrospectivo (16)18 (7–33)1/329 %100 × 5/IV 10–20 × 5 × 2Ninguno
Casey et al.[12]Retrospectivo (19)19,5 (2–40)5/763 %100 × 5/IV 20 × 5 × 2Ninguno
Hernandez-Marques et al.[16]Retrospectivo (8)13 (6–18)0/337 %80–100 × 5/IV 10–20 × 5 × 2Ninguno
Raciborska et al.[13]Retrospectivo (22)14,35/754 %125 × 5/IV 50 × 5VCR
McKnall-Knapp et al.[17]Fase I (1)N/A0/1100 %100 × 5/IV 20 × 5 × 2VCR
Wagner et al.[18]Fase I (5)(<21)1/140 %100–150 × 5/VO 35–90 × 5VCR
Wagner et al.[19]Fase I (2)20, 221/1100 %150 × 5/VO 90 × 5VCR, BEV
Bagatell et al.[20]Fase I (7)(<21)0/114 %100–150 × 5/VO 50–90 × 5TMS
Kurucu et al.[21]Retrospectivo (20)14 (1–18)Desconocido55 %100 × 5/IV 20 × 5 × 2Ninguno
Anderson et al.[22]Retrospectivo (25)157/964 %100 × 5/IV 10 × 5 × 2Ninguno
Palmerini et al.[23]Retrospectivo (51)21 (3–65)5/1234 %100 × 5/IV 40 × 5Ninguno
La mayoría de estos estudios fueron de diseño retrospectivo, no prospectivo; solo cuatro ensayos fueron prospectivos con cohortes de elegibilidad claramente definida y notificación del análisis por intención de tratar. Además, hay mucha variabilidad en los informes de dosis y regímenes de dosificación de irinotecán y temozolomida, y sobre el uso de otros fármacos. En estos estudios combinados participaron 176 pacientes y se observaron 18 remisiones completas y 56 remisiones parciales. La tasa de respuesta objetiva fue de 42 %.
Datos probatorios (quimioterapia):
  1. En un estudio de fase II de topotecán y ciclofosfamida, se observó un respuesta en 6 de 17 pacientes de sarcoma de Ewing; 16 de 49 pacientes presentaron una respuesta clínica en un ensayo similar en Alemania.[8,10]
  2. En varios estudios retrospectivos se ha demostrado la eficacia de temozolomida e irinotecán en pacientes con sarcoma de Ewing recidivante.[12,21,23]
    En el mayor estudio retrospectivo multicéntrico sobre la combinación de temozolomida e irinotecán en pacientes con sarcoma de Ewing recidivante y resistente primario, 51 pacientes (66 % de los pacientes con edad ≥18 años; mediana de edad: 21 años) se trataron con temozolomida (100 mg/m2/día oral) e irinotecán (40 mg/m2/día intravenoso), los días 1 al 5, cada 21 días. De los pacientes, 25 % se encontraban en la primera recaída o progresión, mientras que el resto de los pacientes se encontraban en la segunda o posterior recaída o progresión.[23]
    • Cinco pacientes (10 %) lograron remisiones completas, 12 pacientes (24 %) lograron remisiones parciales y 19 pacientes (37 %) tuvieron enfermedad estable, con una tasa de control de la enfermedad de 71 %.
    • En el análisis univariado, los únicos dos factores que predijeron la respuesta a temozolomida e irinotecán en la SSP fueron el índice de rendimiento y las concentraciones de lactato-deshidrogenasa.
    • Luego de inducir la remisión de la enfermedad se reexpuso a dos pacientes a temozolomida e irinotecán. Ambos pacientes lograron remisiones parciales durante la reexposición; la remisión de uno de los pacientes duró al menos 15 ciclos y la otra remisión duró 22 ciclos.[23]
  3. La combinación de docetaxel con gemcitabina o irinotecán logró respuestas objetivas del sarcoma de Ewing recidivante.[24][Grado de comprobación: 3iiA]; [25,26][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
  4. Las dosis altas de ifosfamida (3 g/m2 diarios por 5 días = 15 g/m2) mostraron actividad en pacientes cuyo sarcoma de Ewing recidivó después de la terapia que incluyó ifosfamida estándar (1,8 g/m2 diarios por 5 días = 9 g/m2).[27][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

Radioterapia

La radioterapia dirigida a las lesiones óseas puede proporcionar paliación, aunque la resección radical puede mejorar el desenlace.[2] Se debe tener en cuenta la irradiación de todo el pulmón para los pacientes con metástasis pulmonar que no recibieron radioterapia dirigida a los pulmones.[28] La enfermedad residual en el pulmón se puede extirpar mediante cirugía.

Quimioterapia de dosis altas con apoyo de células madre

Aunque se han llevado a cabo intentos radicales de control de esta enfermedad, incluso regímenes mielosupresores, no hay pruebas actuales que permitan concluir que la terapia mielosupresora es superior a la quimioterapia estándar.[29,30]; [31][Grado de comprobación: 3iiA]; [32][Grado de comprobación: 3iiiDiii]
La mayoría de los informes publicados sobre el uso de terapia de dosis altas y apoyo de células madre para pacientes de sarcoma de Ewing de riesgo alto tienen defectos metodológicos importantes. El error más común es la comparación de este grupo de riesgo alto con un grupo de control inapropiado. Los pacientes de sarcoma de Ewing con riesgo alto de fracaso del tratamiento que recibieron terapia de dosis altas se compararon con pacientes que no recibieron terapia de dosis altas. Los pacientes sometidos a terapia de dosis altas deben responder a la terapia sistémica, permanecer vivos y responder al tratamiento el tiempo suficiente como para llegar al momento en que se puedan someter a la terapia de células madre, además no pueden presentar efectos tóxicos comórbidos que impidan la terapia de dosis altas y se debe lograr una adecuada recolección de células madre. Los pacientes que se someten a terapia de dosis altas y apoyo de células madre componen un grupo altamente seleccionado; comparar este grupo de pacientes con todos los pacientes de sarcoma de Ewing de riesgo alto es inadecuado y conduce a la conclusión errónea de que esta estrategia mejora el desenlace.
Las encuestas de pacientes sometidos a trasplante de células madre (TCM) alogénico por un sarcoma de Ewing recidivante no mostraron mejora de la supervivencia sin complicaciones cuando se comparó este tratamiento con el TCM autógeno y se relacionó con una tasa más alta de complicaciones.[29,33,34]

Otras terapias

Otras terapias que se han estudiado para el tratamiento del sarcoma de Ewing recidivante son las siguientes:
  • Terapia con anticuerpos monoclonales. Se informó que los anticuerpos monoclonales contra el receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina (RFCI1) producen respuestas objetivas en el sarcoma de Ewing recidivante metastásico en casi 10 % de los casos.[35-38][Grado de comprobación: 3iiDiv] En estos estudios, se indicó que el tiempo transcurrido hasta la progresión fue más prolongado cuando se comparó con controles tradicionales. Se notificaron respuestas objetivas en estudios en los que combinó el inhibidor mTOR temsirólimus con un anticuerpo RFCI1. La estratificación de la expresión de RFCI1 mediante inmunohistoquímica en uno de los estudios no pronosticó un desenlace clínico en pacientes de sarcoma de Ewing.[39,40] Se necesitan estudios adicionales a fin de identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de la terapia con RFCI1.
  • Inmunoterapia. La inmunoterapia con células T antígeno específicas está en estudio para pacientes de sarcoma de Ewing porque la destrucción mediada por esta terapia no se basa en las vías utilizadas por los tratamientos convencionales a los que estos tumores son a menudo resistentes. Varios posibles receptores de antígenos quiméricos se dirigen a antígenos que se han identificado en los sarcomas de Ewing. Estos incluyen HER2 (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano),[41] GD2,[42] CD99 (antígenos MIC2)[43] y STEAP1 (seis antígenos epiteliales transmembranarios de la próstata).[44] Algunos se están sometiendo a pruebas de fase temprana en pacientes de sarcoma.[41] El tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario con un fármaco único para pacientes de sarcoma de Ewing ha demostrado una eficacia limitada.[45,46]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el sarcoma de Ewing recidivante

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  • APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
    El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).
  • ADVL1622 (NCT02867592) (Cabozantinib-S-Malate in Treating Younger Patients with Recurrent, Refractory, or Newly Diagnosed Sarcomas, Wilms Tumor, or Other Rare Tumors): este es un ensayo de fase II sin anonimato de dos etapas, de cabozantinib en tumores sólidos selectivos, incluso el sarcoma de Ewing. El cabozantinib oral es una molécula pequeña que inhibe varios receptores de tirosina cinasa, como MET, VEGFR2 y RET, que son posibles dianas terapéuticas en muchos tumores sólidos en niños y adultos.
  • ADVL1412 (NCT02304458) (Nivolumab With or Without Ipilimumab in Treating Younger Patients With Recurrent or Refractory Solid Tumors or Sarcomas): el nivolumab es un anticuerpo anti–muerte celular programada-1 y un inhibidor de punto de control que está en estudio en combinación con ipilimumab para tratar a pacientes con recaída de sarcoma, incluso, pacientes de sarcoma de Ewing.
  • ADVL1615 (NCT03323034) (Pevonedistat, Irinotecan Hydrochloride, and Temozolomide in Treating Patients With Recurrent or Refractory Solid Tumors or Lymphoma): este es un estudio de fase I de pevonedistat combinado con temozolomida e irinotecán. El pevonedistat es un novedoso y primer inhibidor de la enzima activadora de Nedd8 (NAE) de su clase que bloquea la degradación de un subconjunto de proteínas que normalmente serían degradadas por el proteasoma 26S. El pevonedistat es más específico que los inhibidores del proteasoma anteriores porque bloquea la degradación de las ligasas RING de depuración selectiva y limita las dianas a solo un puñado de proteínas reguladoras clave importantes para la supervivencia celular. Se ha observado actividad antitumoral preclínica en el sarcoma de Ewing.
  • TK216-01 (NCT02657005) (TK216 in Patients With Relapsed or Refractory Ewing Sarcoma): TK216 es un fármaco novedoso que se dirige directamente a la interacción de EWSR1-FLI1 con una proteína recíproca helicasa A del ARN y, a su vez, disminuye la actividad transcripcional de la proteína de fusión EWSR1-FLI1.[47,48] Este es el primer estudio de TK216 en seres humanos para pacientes de sarcoma de Ewing. El estudio se diseñó para determinar los datos iniciales de inocuidad y eficacia, así como el potencial para continuar con su investigación.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
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  19. Wagner L, Turpin B, Nagarajan R, et al.: Pilot study of vincristine, oral irinotecan, and temozolomide (VOIT regimen) combined with bevacizumab in pediatric patients with recurrent solid tumors or brain tumors. Pediatr Blood Cancer 60 (9): 1447-51, 2013. [PUBMED Abstract]
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