Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud
Efectos tardíos en el aparato digestivo
Dentales
Aspectos generales
La quimioterapia, la radioterapia y la cirugía local pueden causar varias anomalías cosméticas y funcionales en la cavidad oral y la dentadura. La calidad de los datos probatorios actuales relacionados con este desenlace es limitada debido a la recopilación retrospectiva de datos, las muestras pequeñas, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, así como la heterogeneidad en el abordaje de tratamiento, el tiempo trascurrido desde el tratamiento y el método de comprobación.
Las complicaciones orales y dentales que se notifican en los sobrevivientes de cáncer infantil son las siguientes:
También se pueden presentar osteorradionecrosis y segundos cánceres en la cavidad oral.
Anomalías en el desarrollo dental
Las anomalías notificadas en el desarrollo dental en sobrevivientes de cáncer infantil son las siguientes:[1-11]
- Ausencia de desarrollo de la dentición.
- Hipodoncia.
- Microdoncia.
- Hipoplasia adamantina.
- Deformidad radicular.
La prevalencia de hipodoncia ha variado mucho en las series, según la edad en el momento del diagnóstico, la modalidad de tratamiento y el método de comprobación.
Los tratamientos para el cáncer que se relacionaron con defectos en el desarrollo dental son los siguientes:[3,11]
- Radioterapia dirigida a la cabeza y el cuello.
- Cualquier tipo de quimioterapia.
- Trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH).
Los niños menores de 5 años tienen el riesgo mayor de sufrir de anomalías dentales, como agenesia radicular, erupción demorada, defectos adamantinos o demasiadas caries relacionadas con la alteración de la actividad de los ameloblastos (productores de esmalte) y los odontoblastos (productores de dentina) temprano en la vida.[3]
Los siguientes son los hallazgos clave relacionados con el efecto del tratamiento del cáncer en el desarrollo dental:
- Radioterapia. La radiación dirigida a la cavidad oral o las estructuras que la rodean aumenta el riesgo de anomalías dentales porque los ameloblastos se pueden dañar de modo permanente con dosis tan bajas como de 10 Gy.[3,5,6,12] Sin embargo, el grado más importante de aplasia dental o erupción demorada se presenta en los niños más pequeños (<4 años) expuestos a dosis de radiación de 20 Gy o más.[13]En ocasiones, los dientes en desarrollo se irradian durante el tratamiento de sarcomas de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, neuroblastoma, leucemia en el sistema nervioso central, cáncer de nasofaringe y tumores de encéfalo, así como un componente de la irradiación corporal total (ICT). Las dosis de 10 a 40 Gy a veces causan acortamiento de las raíces o curvatura anormal, enanismo e hipocalcificación.[14] Se notificaron anomalías dentales importantes, como la hipoplasia mandibular o maxilar, aumento del número de caries, hipodoncia, microdoncia, atrofia de las raíces y xerostomía en más de 85 % de los sobrevivientes de rabdomiosarcomas de cabeza y cuello tratados con dosis de radiación superiores a 40 Gy.[4,5]
- Quimioterapia. La quimioterapia, en particular la exposición a alquilantes, puede afectar el desarrollo dental.[3,6,7] La quimioterapia para el tratamiento de la leucemia o el neuroblastoma se vincula con acortamiento y adelgazamiento de las raíces premolares y anormalidades en el esmalte.[15-17] En el Childhood Cancer Survivor Study (CCSS), los investigadores identificaron la edad menor de 5 años y un aumento de la exposición a la ciclofosfamida como factores de riesgo importante de anomalías en el desarrollo dental en sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil.[3]
- Trasplante de células madre hematopoyéticas. Es posible que el acondicionamiento para un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), en particular los regímenes con ICT, produzca agenesia dental y malformaciones en las raíces. Los niños más pequeños que no han desarrollado la dentadura secundaria son los más vulnerables.[1,2,6] Los niños que se someten a TCMH con ICT a veces presentan raíces en forma de V, microdoncia, hipoplasia adamantina o cierre apical prematuro.[1,2,8] Cuanto más joven es el paciente en el momento del tratamiento con TCMH, más graves serán los problemas del desarrollo dental y más deficiente será el crecimiento vertical de la parte inferior de la cara. Estos pacientes con riesgo alto necesitan una vigilancia atenta e intervenciones adecuadas.[9] Las anormalidades de los dientes se notificaron en pacientes que recibieron TCMH sin ICT, en concreto en pacientes menores de 2 años en el momento del trasplante.[18]
Disfunción de las glándulas salivales
La xerostomía, sensación de sequedad en la boca, es un efecto secundario posible después de la irradiación de cabeza y cuello o el TCMH que puede afectar gravemente la calidad de vida. Las complicaciones producidas por la reducción de la secreción de saliva son las siguientes:[19,20]
- Aumento de caries.
- Susceptibilidad a infecciones orales.
- Perturbaciones del sueño.
- Dificultades para masticar, tragar y hablar.
La prevalencia de la disfunción de las glándulas salivales después del tratamiento del cáncer varía de acuerdo con las técnicas de medición (notificación del paciente vs. tasas de secreción salival estimulada o no estimulada).[21] En general, la prevalencia de xerostomía persistente autonotificada después del tratamiento suele ser baja en los sobrevivientes de cáncer infantil. En el CCSS, la prevalencia de xerostomía autonotificada por los sobrevivientes fue de 2,8% en comparación con 0,3 % de los hermanos, con un aumento de riesgo en los sobrevivientes mayores de 30 años.[3]
Los hallazgos clave relacionados con el efecto del tratamiento del cáncer en el funcionamiento de las glándulas salivales son los siguientes:
- Radioterapia. La irradiación accidental de las glándulas salivales relacionada con el tratamiento de neoplasias malignas de cabeza y cuello o linfoma de Hodgkin produce un cambio cualitativo y cuantitativo en el flujo salival, que se puede revertir después de dosis de menos de 40 Gy, pero que tal vez sea irreversible después de dosis más altas, según se administre también quimioterapia sensibilizante.[19]
- Trasplante de células madre hematopoyéticas. Los receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) tienen un aumento de riesgo de disfunción de las glándulas salivales relacionada con el acondicionamiento para el trasplante o la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). La EICH puede producir hiposalivación y xerostomía con la enfermedad dental resultante. En un estudio de sobrevivientes de EICH infantil, 60 % de aquellos expuestos a un régimen de acondicionamiento con ciclofosfamida y 10 Gy de ICT en una sola dosis tuvieron una disminución de las tasas de secreción salival, en comparación con 26 % en aquellos que recibieron ciclofosfamida y busulfano.[22] En contraste, en otro estudio, la prevalencia de reducción de secreción salival no difirió entre los sobrevivientes a largo plazo según el régimen de acondicionamiento (ICT en dosis única, 47 %; ICT fraccionada, 47 %; busulfano, 42 %).[23]
- Quimioterapia. La relación de la quimioterapia sola con la xerostomía continúa siendo objeto de polémica.[19] Solo en un estudio de pacientes pediátricos se demostró un exceso de riesgo (oportunidad relativa, 12,32 [2,1-74,4]) de disminución del flujo de saliva estimulado en pacientes tratados con ciclofosfamida; sin embargo, no se observó un aumento de caries dentales y no se evaluó la xerostomía notificada por el paciente.[7]
Se desconoce el efecto de las complicaciones y las alteraciones infecciosas en la microflora durante el tratamiento y después de este.[6]
Anomalías en el desarrollo craneofacial
La alteración del desarrollo craneofacial es una consecuencia adversa frecuente en los niños tratados con dosis altas de radioterapia dirigida a la cabeza y el cuello; se suele presentar en relación con otras secuelas en la cavidad oral, como anomalías dentales, xerostomía y trismo.[5,24,25] El grado y la gravedad de desfiguramiento osteomuscular se relaciona con la edad en el momento del tratamiento, así como el volumen y la dosis de la radioterapia; se observa un riesgo más alto en los pacientes más jóvenes y en aquellos que recibieron 30 Gy o más.
La osteorradionecrosis en la mandíbula es una complicación infrecuente que se observa en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con radiación craneofacial (>40 Gy); en particular, después de extracciones dentales en mandíbulas irradiadas.[26,27]
Suelen ser necesarias varias intervenciones quirúrgicas para corregir las anomalías cosméticas y funcionales.
Atención posterior al tratamiento
En algunos estudios, se indica que los productos con fluoruro o los enjuagues con clorhexidina tal vez sean beneficiosos para los pacientes que se sometieron a radioterapia.[28] Las caries dentales son una consecuencia problemática de la reducción de la calidad y el flujo salival. El uso de fluoruro tópico reduce considerablemente la frecuencia de las caries, y los sustitutos de saliva y los sialagogos pueden mejorar secuelas tales como la xerostomía.[20]
Se notificó que la frecuencia de las consultas dentales de los sobrevivientes de cáncer infantil se ubica por debajo de la recomendación de la American Dental Association de que todos los adultos acudan al odontólogo una vez por año.[29] En las Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines, se recomienda limpieza dental y exámenes dos veces por año para todos los sobrevivientes de cáncer infantil. Estos hallazgos proporcionan más razones para que los proveedores de atención de la salud alienten a los sobrevivientes del tratamiento del cáncer en la niñez a someterse a la atención dental rutinaria y a evaluaciones de la higiene dental. (Para obtener más información sobre las complicaciones orales, consultar el sumario del PDQ Complicaciones orales de la quimioterapia y la radioterapia a la cabeza y el cuello).
En el Cuadro 4 se resumen los efectos tardíos orales y dentales, y los exámenes de detección del estado de la salud oral correspondientes.
Tubo digestivo
Aspectos generales
El tubo digestivo es sensible a los efectos tóxicos agudos de la quimioterapia, la radioterapia y la cirugía. Sin embargo, estas modalidades importantes de tratamiento también causan problemas a largo plazo según el tratamiento y la dosis. Los informes publicados sobre las consecuencias a largo plazo en el tubo digestivo son limitados por la recopilación retrospectiva de los datos, las muestras pequeñas, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la heterogeneidad en el abordaje del tratamiento, el tiempo transcurrido desde el tratamiento y el método de comprobación.
Los efectos tardíos relacionados con el tratamiento son los siguientes:
- Efectos tardíos en la porción alta y baja del tubo digestivo relacionados con la intensidad de la dosis de quimioterapia o de radiación abdominal.
- Adherencias posteriores a la cirugía abdominal que predisponen a la obstrucción intestinal posoperatoria.
Los siguientes son los efectos tardíos relacionados con el tubo digestivo:
- Dismotilidad esofágica.
- Estenosis esofágica.
- Reflujo gastroesofágico.
- Gastritis, enteritis o colitis.
- Disfunción de la motilidad gastrointestinal (diarrea, estreñimiento, encopresis, obstrucción intestinal).
- Neoplasias malignas subsiguientes.
Consecuencias gastrointestinales en determinados estudios de cohortes
Datos probatorios (desenlaces gastrointestinales de estudios de cohortes seleccionados):
- En los sobrevivientes de cáncer infantil que participaron en el CCSS, la incidencia acumulada de afecciones gastrointestinales (GI) autonotificadas fue de 37,6 % 20 años después del diagnóstico del cáncer (25,8 % por complicaciones GI superiores y 15,5 % por complicaciones GI inferiores); estas cifras representan un exceso de riesgo de casi el doble de complicaciones GI superiores (riesgo relativo [RR], 1,8; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,6–2,0) y de complicaciones GI inferiores (RR, 1,9; IC 95 %, 1,7–2,2), comparado con los hermanos de control.[30]Los siguientes son los factores pronósticos de un riesgo más elevado de complicaciones GI:
- Mayor edad en el momento del diagnóstico.
- Intensificación del tratamiento (antraciclinas por complicaciones GI superiores y alquilantes por complicaciones GI inferiores).
- Radioterapia abdominal.
- Cirugía abdominal.
- En un estudio de cohorte de niños tratados con quimioterapia sola una leucemia mieloide aguda, se encontró que los trastornos GI eran bastante infrecuentes y no tan distintos a los notificados por los hermanos de control.[31]
- La lesión tardía por radiación dirigida al tubo digestivo se atribuye a una lesión vascular. Se pueden presentar necrosis, úlceras, estenosis o perforación, caracterizadas por hipoabsorción, dolor y episodios repetidos de obstrucción intestinal, así como perforación e infecciones.[32-34]En general, las dosis de radiación fraccionada de 20 a 30 Gy se pueden administrar al intestino delgado sin morbilidad significativa en el largo plazo. Las dosis mayores de 40 GY se relacionan con riesgo alto de obstrucción intestinal enterocolitis crónica.[35] Los fármacos quimioterapéuticos sensibilizantes, como la dactinomicina o las antraciclinas, pueden aumentar este riesgo.
Efectos del tipo histológico del cáncer en los desenlaces gastrointestinales
Los tumores intrabdominales son una localización común de varios tumores malignos pediátricos, como el rabdomiosarcoma, el tumor de Wilms, el linfoma, los tumores de células germinativas y el neuroblastoma. Para los tumores intrabdominales a menudo se necesita tratamiento multimodal, que ocasiones necesita la resección del intestino, quimioterapia que lesiona el intestino o radioterapia. Por lo tanto, se espera que estos tumores sean particularmente propensos a producir problemas a largo plazo en el tubo digestivo.
En un número limitado de informes, se describen complicaciones gastrointestinales (GI) en pacientes pediátricos con tumores genitourinarios sólidos tratados con radioterapia:[36-40]
- En un estudio, se evaluaron a fondo los síntomas intestinales de 44 niños con cáncer que se sometieron a radioterapia abdominal total (10–40 Gy) y al campo comprometido (25–40 Gy), y recibieron intervenciones adicionales que los predisponían a complicaciones del tubo GI, incluso laparotomía abdominal en 43 pacientes (98 %) y quimioterapia en 25 pacientes (57 %).[36]
- Se observó obstrucción tardía del intestino delgado en 36 % de los pacientes que sobrevivieron entre 19 meses y 7 años; en todos los casos la obstrucción fue precedida por toxicidad tardía en el intestino delgado.
- En el CCSS, se evaluó la incidencia y el riesgo de obstrucción intestinal tardía que exigió tratamiento quirúrgico en 12 316 sobrevivientes a 5 años (2002 con tumores abdominopélvicos y 10 314 sin este tipo de tumores) y 4023 hermanos. Los diagnósticos más comunes en los sobrevivientes con tumores abdominopélvicos fueron tumor de Wilms y neuroblastomas, pero también se incluyeron sarcomas de tejido blando, linfomas y tumores óseos.[41]
- La incidencia acumulada de una obstrucción intestinal tardía que exigió tratamiento quirúrgico a los 35 años fue de 5,8 % en los sobrevivientes de tumores abdominopélvicos, 1,0 % en aquellos sin tumores abdominopélvicos y 0,3 % en los hermanos.
- El riesgo alto de obstrucción intestinal que exigía tratamiento quirúrgico se relacionó con la presencia de un tumor abdominopélvico (cociente de tasas ajustado [CTA], 3,6; P < 0,001) y la exposición a la radioterapia dirigida al abdomen o la pelvis dentro de los 5 años siguientes al diagnóstico de cáncer (CTA, 2,4; P < 0,001).
- En los sobrevivientes de tumores abdominopélvicos, la mediana de tiempo desde el diagnóstico hasta la primera obstrucción intestinal tardía que exigió tratamiento quirúrgico fue de 12 años (intervalo, 8–19 años).
- El linfoma se relacionó con la incidencia acumulada más alta de obstrucción intestinal tardía que exigía tratamiento quirúrgico (7,2 % a los 35 años del diagnóstico).
- Según informes del Rhabdomyosarcoma Study en el que se evaluó la toxicidad GI en sobrevivientes a largo plazo de rabdomiosarcomas genitourinarios, en pocas ocasiones se observaron anomalías en el intestino irradiado.[37,38,40]
- Se presentaron complicaciones relacionadas con la radiación en cerca de 10 % de los sobrevivientes a largo plazo de rabdomiosarcoma paratesticular, y de vejiga o próstata; estas incluyeron adherencias intraperitoneales con obstrucción intestinal, diarrea crónica y formación de estenosis o fístulas intestinales.
En el Cuadro 5 se resumen los efectos tardíos en el tubo digestivo y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.
Hepatobiliares
Aspectos generales
Las complicaciones hepáticas del tratamiento del cáncer infantil se observan principalmente como efectos tóxicos agudos del mismo.[42] Debido a que muchos quimioterapéuticos y la radiación son hepatotóxicos, las anomalías transitorias del funcionamiento hepático son comunes durante el tratamiento. Son infrecuentes las complicaciones hepáticas graves. Los sobrevivientes de cáncer infantil presentan, en ocasiones, una lesión hepática prolongada.[43]
Algunos conceptos generales acerca de la hepatotoxicidad relacionada con el cáncer infantil son los siguientes:
- No está bien definido el riesgo de hepatotoxicidad a largo plazo.
- Los niños con tumores hepáticos primarios que exigen una resección hepática importante o incluso un trasplante, tienen riesgo más alto de lesiones hepáticas.
- Los niños que reciben radioterapia dirigida al hígado tienen riesgo más alto de lesiones hepáticas.
- Los niños que se someten a un trasplante de médula ósea tienen un riesgo más alto de lesiones hepáticas.
Ciertos factores, como el tipo de quimioterapia, la dosis y el grado de exposición a la radiación, la influencia de intervenciones quirúrgicas y el efecto progresivo de hepatitis viral u otras complicaciones infecciosas, exigen atención adicional en futuros estudios.
Tipos de efectos tardíos hepatobiliares
La elevación asintomática de enzimas hepáticas es la complicación hepatobiliar más común.
- Elevación asintomática de enzimas hepáticas. La lesión hepática relacionada con el tratamiento del cáncer infantil es, a menudo, asintomática y de progreso lento. Si bien las concentraciones elevadas de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y γ-glutamil·transferasa (γ-GT) pueden reflejar una lesión hepática aguda transitoria durante la quimioterapia, no pronostican disfunción hepática tardía o cirrosis.Investigadores holandeses observaron disfunción hepatobiliar en 8,7 % de 1362 sobrevivientes a largo plazo (mediana de seguimiento 12,4 años desde el diagnóstico) evaluada mediante ALT para la lesión hepatocelular y mediante γ-GT para lesiones de las vías biliares. Se excluyeron los casos con antecedentes de hepatitis vírica y enfermedad venoclusiva. Los factores pronósticos de elevación de ALT y γ-GT evaluados por medio de análisis multivariantes incluyeron un tratamiento con radioterapia que afectó el hígado, índice de masa corporal (IMC) más alto, consumo de alcohol más alto y tiempo de seguimiento más prolongado; la edad más avanzada en el momento del diagnóstico solo se relacionó de forma significa con concentraciones elevadas de γ-GT.[44] En un informe del CCSS, la probabilidad de que los sobrevivientes de cáncer infantil notificaran un problema hepático de salud fue de más del doble y la probabilidad de que notificaran cirrosis fue de casi nueve veces más alta en comparación con los hermanos del grupo de control.[30]
Las complicaciones hepatobiliares que se notifican menos son las siguientes:
- Colelitiasis. En pocos estudios, un aumento de riesgo de colelitiasis se relacionó con el conducto ileal, la nutrición parenteral, la cirugía abdominal, la radioterapia abdominal y el TCMH.[45,46] La colecistopatía fue la afección hepática de aparición tardía más frecuente notificada entre los participantes del CCSS, con un doble de exceso de riesgo en comparación con los hermanos de control (RR, 2,0; IC 95 %, 2,0–40,0).[30]
- Hiperplasia nodular focal. Las lesiones formadas por la regeneración del hígado llamada hiperplasia focal nodular se descubrieron de forma casual en estudios de imágenes de detección después de la quimioterapia o un TCMH.[47,48]Se piensa que estas lesiones son manifestaciones iatrogénicas benignas de daño vascular y se relacionaron con enfermedad venoclusiva, dosis altas de alquilantes (por ejemplo, busulfano y melfalán) e irradiación hepática. Se desconoce la prevalencia de estos hallazgos que se mencionan como inferiores a 1 % en algunos artículos; sin embargo,[48] es probable que se subestimen. En un estudio de pacientes a quienes se les realizó un seguimiento mediante imágenes por resonancia magnética (IRM) después de un trasplante para evaluar depósitos de hierro en el hígado, la incidencia acumulada fue de 35 % a los 150 meses del trasplante.[47]Las lesiones pueden simular tumores metastásicos o subsiguientes, pero las imágenes del MRI tienen un modelo característico y suelen ser diagnósticas. Por lo general, no son necesarias la biopsia o la resección a menos que las lesiones crezcan o los pacientes tengan síntomas preocupantes.
- Hiperplasia nodular regenerativa.[49] La hiperplasia nodular regenerativa es una afección poco frecuente que se caracteriza por la presentación de múltiples nódulos hepáticos monoacinares regenerativos y fibrosis leve. La patogénesis no está bien establecida, pero es posible que representen una adaptación tisular inespecífica a un flujo sanguíneo hepático heterogéneo.[50] Esta afección se ha observado con poca frecuencia en los sobrevivientes de cáncer infantil tratados con quimioterapia, con irradiación dirigida al hígado o sin esta.[51,52]A veces se necesita realizar una biopsia para diferenciar una hiperplasia nodular regenerativa de una neoplasia maligna subsiguiente.
- Cambio en la grasa microvesicular.[49] En una cohorte que hace poco completó un tratamiento intensificado para la leucemia linfoblástica aguda, se observaron pruebas histológicas de infiltración grasa en 93 % de los pacientes y siderosis en hasta 70 % de los pacientes.[53] Se presentó fibrosis en 11 % de los pacientes, que se relacionó con una concentración más alta de colesterol sérico de lipoproteínas de baja densidad (LDL). También se notificó que el hígado adiposo con resistencia a la insulina se presenta con más frecuencia en sobrevivientes de cáncer infantil a largo plazo tratados con radioterapia craneal antes de un trasplante de células madre alogénico que no tenían sobrepeso ni eran obesos.[54] Se necesitan estudios prospectivos para definir si el cambio agudo de hígado graso después del tratamiento contribuye a la presentación de esteatohepatitis tardía o síndrome metabólico en esta población.
- Sobrecarga de hierro relacionada con transfusiones. La transfusión de glóbulos rojos puede producir una acumulación excesiva de hierro debido a la alteración de la homeostasis del almacenamiento y la distribución del hierro cuando se carga hierro exógeno en los órganos. Se notificó sobrecarga de hierro transfusional en pacientes de cáncer en la niñez, pero su prevalencia, la distribución en los órganos y la gravedad permanecen caracterizados de modo incompleto.La IRM se ha convertido en un medio preciso y no invasivo para medir el hierro en múltiples órganos y sistemas.[55,56] En un estudio transversal de 75 pacientes (4,4 años de mediana de tiempo de seguimiento; 4,9 años desde la última transfusión), las concentraciones de hierro en las IMR estaban elevadas en el hígado (49,3 %) y el páncreas (26,4 %), pero no en el corazón.En un análisis multivariante, el volumen acumulado de concentrados de eritrocitos y la edad más avanzada en el momento del diagnóstico pronosticaron una concentración elevada de hierro en el hígado.[55] La recepción de un trasplante alogénico es un factor de riesgo importante.[57] En un estudio de 116 sobrevivientes de cáncer infantil se identificaron a tres pacientes (2,6 %) con una concentración de ferritina superior a 500 ng/ml. El volumen total de concentrado de eritrocitos se correlacionó con ferritina elevada (r = 0,74; P < 0,0001).[58] Se necesita más investigación para caracterizar mejor a los sobrevivientes en riesgo de sobrecarga de hierro relacionada con la transfusión de importancia clínica que justifiquen intervenciones para reducir la carga de hierro y la disfunción orgánica.
Factores de riesgo relacionados con el tratamiento de los efectos tardíos hepatobiliares
El tipo y la intensidad del tratamiento previo influyen en el riesgo de efectos hepatobiliares tardíos. Además del riesgo de toxicidad relacionada con el tratamiento, los receptores de TCMH presentan con frecuencia disfunción hepática crónica relacionada con causas microvasculares, inmunitarias, infecciosas, metabólicas, tóxicas y otras.
Los siguientes son los hallazgos clave relacionados con el efecto del tratamiento del cáncer en la presentación de complicaciones hepatobiliares:
- Quimioterapia. Los fármacos quimioterapéuticos con potencial hepatotóxico comprobado son los antimetabolitos, como la 6-mercaptopurina, la 6-tioguanina, el metotrexato y, con poca frecuencia, la dactinomicina. Se observó enfermedad venoclusiva o síndrome de obstrucción sinusoidal (EVO/SOS), así como enfermedad colestática después de la administración de tiopurinas; en particular, 6-tioguanina. Se informó de fibrosis progresiva e hipertensión portal en un subgrupo de niños que desarrollaron EVO/SOS después del tratamiento con 6-tioguanina.[59-61] Se observaron EVO/SOS agudos relacionados con la dosis y reversibles en niños tratados con dactinomicina por tumores sólidos infantiles.[62,63]También se observaron EVO/SOS en el entorno de un trasplante después de regímenes de acondicionamiento que incluyeron ciclofosfamida o ICT, busulfano o ciclofosfamida, y carmustina, ciclofosfamida o etopósido.[64] Debido a que la dosis alta de ciclofosfamida es común a todos estos regímenes, se sospechó que era un factor causal.
- Radioterapia. La hepatopatía aguda inducida por la radiación también provoca daño en las células endoteliales que es característico de EVO/SOS.[65] En los adultos, la tolerancia total del hígado llega a 30 a 35 Gy con fraccionamiento convencional, la prevalencia de hepatopatía inducida por la radiación oscila entre 6 y 66 % de acuerdo con el volumen de hígado afectado y la reserva hepática.[65,66]La hepatopatía persistente inducida por la radiación después del tratamiento contemporáneo es infrecuente en los sobrevivientes a largo plazo sin afecciones predisponentes como la hepatitis vírica y la sobrecarga de hierro.[67] El umbral de dosis para una lesión irreversible es incierto, pero se examina en la iniciativa Pediatric Normal Tissue Effects in the Clinic (PENTEC). El riesgo de lesiones en niños aumenta con la dosis de radiación, el volumen hepático, la edad temprana en el momento del tratamiento, una hepatectomía parcial previa y el uso simultáneo de quimioterapia con radiomiméticos como la dactinomicina y la doxorrubicina.[68-71] Los sobrevivientes sometidos a dosis de radiación de hasta 40 Gy dirigida por lo menos a un tercio del volumen del hígado, dosis de 30 Gy o más dirigidas a todo el abdomen o al campo abdominal superior que incluye todo el hígado tienen el riesgo más alto de disfunción hepática.[43]
- TCMH. La disfunción hepática crónica en pacientes sometidos a TCMH tiene causas multifactoriales. Las causas más comunes de disfunción hepática crónica son la sobrecarga de hierro, la EICH crónica y la hepatitis vírica.[72] Los pacientes de EICH crónica en el tubo GI que presentan bilirrubina elevada tienen un pronóstico y una calidad de vida más precarios.[73] Si bien la disfunción hepática crónica se observa en más de la mitad de los sobrevivientes de trasplante de células madre a largo plazo y la evolución de la enfermedad es lenta, es necesario un seguimiento continuo para establecer su efecto a largo plazo en la salud del sobreviviente.[74]
Factores infecciosos de riesgo de complicaciones hepatobiliares
La hepatitis por los virus B y C puede complicar el curso de tratamiento del cáncer infantil y producir una disfunción hepática crónica. La hepatitis B tiende a tener una progresión clínica aguda más activa y una tasa más baja de infección crónica. La hepatitis C se caracteriza por una infección aguda leve y una tasa alta de infección crónica. La incidencia de la hepatitis C relacionada con una transfusión en sobrevivientes de cáncer infantil osciló entre 5 y 50 % según la ubicación geográfica del centro notificador.[75-81]
Las hepatitis crónicas predisponen a los sobrevivientes de cáncer infantil a cirrosis, hepatopatía en estadio terminal y carcinoma hepatocelular. La infección simultánea con ambos virus combinados o con otros virus hepatotróficos acelera la progresión de la hepatopatía.
Dado que la mayoría de los pacientes reciben algún tipo de hemoderivado durante el tratamiento de un cáncer infantil y a veces no son conscientes de sus antecedentes de transfusiones, se recomiendan los exámenes de detección según la fecha de diagnóstico o tratamiento a menos de que haya una certeza absoluta de que el paciente no recibió sangre o hemoderivados.[82] En consecuencia, todos los niños que recibieron transfusiones de sangre antes de 1972 se deben someter a exámenes de detección de hepatitis B; todos los niños que recibieron transfusiones de sangre antes de 1993 se deben someter a exámenes de detección de hepatitis C y se deben derivan para analizar las opciones de tratamiento si los resultados de dichos exámenes son positivos.
Atención posterior al tratamiento
Los sobrevivientes con disfunción hepática deberán recibir asesoramiento con respecto a los métodos de reducción de los riesgos para prevenir lesiones hepáticas. Las recomendaciones estándar incluyen mantener un peso corporal saludable, abstenerse del consumo de alcohol y vacunarse contra los virus de la hepatitis A y B. En los pacientes de hepatitis crónica, también se deberán revisar las precauciones para reducir la transmisión vírica en el hogar y a los contactos sexuales.
En el Cuadro 6 se resumen los efectos tardíos hepatobiliares y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.
Páncreas
Se consideró que el páncreas es relativamente resistente a la radiación debido a una escasez de información acerca de los efectos tardíos pancreáticos relacionados. Sin embargo, se sabe que los niños y los adultos jóvenes tratados con ITC o irradiación abdominal tienen un aumento de riesgo de resistencia a la insulina y diabetes mellitus.[83-85] Si bien los corticoesteroides y la asparaginasa se relacionan con efectos tóxicos tardíos en el páncreas, no se han notificado secuelas tardías la función pancreática exocrina o endocrina para aquellos que sufren una lesión aguda.
Datos probatorios (riesgo de diabetes mellitus):
- En un estudio retrospectivo de cohortes con base en autonotificaciones de 2520 sobrevivientes a 5 años de cáncer infantil tratados en Francia y el Reino Unido, se investigó la relación entre la dosis de radiación dirigida al páncreas y el riesgo de un diagnóstico posterior de diabetes mellitus.[86]
- Se validaron 65 casos de diabetes; el riesgo aumentó con la radioterapia dirigida a la cola del páncreas, donde se concentran los islotes de Langerhans. El riesgo aumentó con la administración de 20 a 29 Gy; luego se estabilizó. El RR calculado para 1 Gy fue de 1,61.
- Las dosis de radiación dirigidas a otras partes del páncreas no tuvieron un efecto considerable.
- Comparado con los pacientes que no recibieron radioterapia, el RR de diabetes mellitus fue de 11,5 para los pacientes que recibieron más de 10 Gy dirigidos al páncreas.
- Los niños menores de 2 años en el momento de someterse a radioterapia fueron más sensibles que los pacientes de más edad (el RR para 1 Gy fue de 2,1 para el grupo de edad menor vs. 1,4 para los pacientes mayores).
- Para los 511 pacientes que recibieron más de 10 Gy, la incidencia acumulada de diabetes mellitus fue de 16 %.
- En otro estudio, se evaluó el riesgo de diabetes mellitus en 2264 sobrevivientes a 5 años de linfoma de Hodgkin (42 % menores de 25 años en el momento del diagnóstico) después de una mediana de seguimiento de 21,5 años.[87]
- La incidencia acumulada de diabetes mellitus fue de 8,3 % (IC 95 %, 6,9–9,8 %) para toda la cohorte y de 14,2 % (IC 95 %, 10,7–18,3 %) para aquellos tratados con más de 36 Gy de radiación paraórtica.
- Los sobrevivientes tratados con más de 36 Gy de radiación dirigida a los ganglios linfáticos paraórticos y el bazo tuvieron un aumento de 2,3 veces de riesgo de diabetes mellitus en comparación con aquellos que no recibieron radioterapia.
- El riesgo de diabetes mellitus aumentó con dosis más altas dirigidas a la cola del páncreas.
- En un informe del CCSS se comparó a 8599 sobrevivientes de cáncer infantil con 2936 hermanos del grupo de control seleccionados al azar, y después del ajuste por edad, el IMC y varios factores demográficos.[88]
- El riesgo de diabetes mellitus fue 1,8 veces más alto en los sobrevivientes (IC 95 %, 1,3–2,5; P < 0,001).
- Se encontraron relaciones importantes entre la diabetes mellitus y la edad temprana en el momento del diagnóstico (0–4 años), el uso de alquilantes, la ICT o la radioterapia abdominal.
- Los sobrevivientes fueron mucho más propensos a estar recibiendo medicación por hipertensión, dislipidemia o diabetes mellitus que los hermanos del grupo de control.
Para obtener más información en inglés sobre los efectos tardíos en el aparato digestivo, incluso los factores de riesgo, la evaluación y la orientación para la salud, consultar el documento Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers.
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