Mortalidad asociada con el inhalador de neblina de tiotropio en pacientes con EPOC
El empleo prolongado de tiotropio a través de un inhalador de neblina se asocia con aumento estadísticamente significativo del riesgo de mortalidad en pacientes con EPOC
Dres. Singh S, Loke Y, Enright P, Furberg C
BMJ 2011;342:d3215
Introducción
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es la cuarta causa de muerte en todo el mundo, con aproximadamente 3,02 millones de muertes en 2004.
El bromuro de tiotropio es un anticolinérgico de acción prolongada, aprobado para la mejoría sintomática en pacientes con EPOC. El tiotropio inhalado disminuye tanto los síntomas de disnea como el riesgo de reagudizaciones de EPOC.
El tiotropio para inhalar se puede encontrar en polvo, (Spiriva; Boehringer Ingelheim, Alemania) que viene con un dispositivo Handihaler (Boehringer Ingelheim) y en solución, como neblina, para emplear con el Respimat Soft Mist Inhaler (Boehringer Ingelheim). El inhalador de neblina es un dispositivo sin propelente, que genera una fina nube de suave dispersión para inhalación. La dosis que se inhala es independiente del esfuerzo inspiratorio. Se la recomienda para pacientes con poca habilidad manual y que por lo tanto tienen dificultades con el Handihaler.
Estudios farmacocinéticos mostraron que las concentraciones plasmáticas máximas con el inhalador de neblina en dosis de 5 μg y 10 μg fueron el 35% y tres veces mayores, respectivamente, que con el tiotropio 18 μg administrado por el Handihaler.
La enfermedad cardiovascular es la principal causa de morbimortalidad entre pacientes con EPOC. Los efectos cardiovasculares de los anticolinérgicos inhalados se evaluaron en estudios recientes. Un metaanálisis de 17 estudios aleatorizados halló un aumento significativo del riesgo de episodios cardiovasculares importantes (accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y muertes cardiovasculares, incluida la muerte súbita) con anticolinérgicos inhalados (riesgo relativo 1,58, intervalo de confianza [IC] del 95% 1,21 – 2,06; P < 0,001). En este metaanálisis, la mayor tasa de mortalidad en el grupo que recibió anticolinérgicos inhalados no alcanzó significación (riesgo relativo 1,26, IC del 95% 1,0 – 1,61; P = 0,06). Sin embargo, el estudio UPLIFT, con 6000 pacientes comparó el tiotropio en polvo con un placebo y no comunicó aumento de la mortalidad ni episodios cardiovasculares. Los pacientes que reciben tiotropio con el inhalador de neblina, pueden estar expuestos a concentraciones más altas y las formulaciones en polvo y en inhalador se consideran como productos distintos. En noviembre de 2009 se realizó una sesión de la US Food and Drug Administration sobre el tiotropio. Se centró sobre la seguridad del polvo de tiotropio, pero se discutió también sobre el desequilibrio numérico que favorecía al placebo en los datos sobre la mortalidad para el inhalador de neblina de tiotropio. Debido a estas preocupaciones sobre la seguridad, tras una revisión sistemática los autores efectuaron el metanálisis de los datos de estudios controlados aleatorizados sobre el riesgo de mortalidad asociado con el tiotropio inhalado administrado a través del inhalador de neblina en relación con el placebo en pacientes con EPOC.
Objetivo
Analizar sistemáticamente el riesgo de mortalidad asociado con el empleo prolongado de tiotropio a través de un inhalador de neblina para la mejoría sintomática en la EPOC.
Método
Las fuentes de datos fueron las bases de datos Medline, Embase, el registro de ensayos clínicos de la compañía farmacéutica, el sitio web de la US Food and Drug Administration y el sitio ClinicalTrials.gov donde se buscaron los estudios aleatorizados controlados hasta julio de 2010.
Se incluyeron los estudios aleatorizados controlados, de grupos paralelos, de solución de tiotropio empleando un inhalador de neblina (Respimat Soft Mist Inhaler, Boehringer Ingelheim) versus placebo para la EPOC. La duración del tratamiento fue mayor de 30 días y comunicaron los datos sobre la mortalidad.
Criterios de valoración
El criterio de valoración principal fue la mortalidad por cualquier causa. Como criterio de valoración secundario post hoc se evaluaron las muertes por causas cardiovasculares (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, muerte cardíaca y muerte súbita).
Resultados
Se hallaron cinco estudios aleatorizados que se consideraron idóneos. En total en los cinco estudios hubo 6522 participantes, de los cuales 3686 recibieron el tiotropio a través del inhalador de vapor y 2836 un placebo.
En estos cinco estudios, 2839 participantes recibieron tiotropio 5 μg. Además, cuatro de estos estudios también incluyeron otra rama aleatorizada en la que 847 participantes recibieron tiotropio 10 μg en inhalador de neblina. Tres de los estudios fueron a corto plazo, con 12 semanas de duración y tres fueron a largo plazo, con duración de un año.
Criterio de valoración principal
El inhalador de neblina con tiotropio se asoció con el aumento significativo del riesgo de mortalidad en relación con el placebo (90/3686 v 47/2836; riesgo relativo 1,52, IC del 95%, 1,06 – 2,16; P = 0,02). Tanto la dosis de tiotropio inhalada (neblina) de 10 μg (2,15, 1,03 – 4,51; P = 0,04) como la de 5 μg (1,46, 1,01 – 2,10; P = 0,04) se asociaron con aumento del riesgo de mortalidad.
El número necesario a tratar durante un año con la dosis de 5 μg para encontrar una muerte más se estimó en 124 (IC del 95% 52 - 5682) sobre la base de la tasa promedio de episodios de los estudios a largo plazo. Tres de estos trabajos fueron de 12 meses de duración.
Efecto de las diferentes dosis de tiotropio
En relación con el placebo, el tiotropio 5 μg se asoció con aumento del 46% del riesgo de mortalidad en los cinco estudios, mientras que la dosis de 10 μg se asoció con la duplicación del riesgo relativo en cuatro estudios.
Criterio de valoración secundario
Aunque las cifras para la muerte cardiovascular fueron escasas, el tiotropio se asoció con el aumento significativo del riesgo relativo en los cinco estudios (2,05, 1,06 – 3,99; P = 0,03).
Discusión y Conclusiones
Este metaanálisis muestra que el tiotropio administrado con el Respimat SoftMist Inhaler© (Boehringer Ingelheim) se asocia con aumento estadísticamente significativo del riesgo de mortalidad en pacientes con EPOC.
Los datos hallados hacen pensar en la posibilidad de un efecto de dosis y respuesta, aunque como son relativamente escasos no permiten sacar conclusiones firmes.
El estudio Lung Health informó una tasa significativamente mayor de hospitalizaciones por arritmias malignas en participantes con EPOC de leve a moderado aleatorizados al inhalador anticolinérgico. El tiotropio inhalado se absorbe por vía sistémica y se excreta por la orina. Los anticolinérgicos administrados por vía oral se asocian con arritmias cardíacas. Esta información proporciona un mecanismo biológicamente aceptable para la muerte súbita cardíaca causada por los inhaladores anticolinérgicos. Los pacientes con arritmias preexistentes son los que parecen tener el mayor riesgo de muerte con el inhalador de neblina de tiotropio.
Los pacientes que emplean el inhalador de neblina pueden tener concentraciones máximas más altas y mayor exposición global al tiotropio. Proporcionan así un mecanismo aparentemente posible de efectos secundarios diferenciales y una relación entre dosis y respuesta cuando se lo compara con la fórmula farmacéutica en polvo empleada con el Handihaler (Boehringer Ingelheim).
Los estudios a futuro deberán aclarar los efectos de los anticolinérgicos inhalados de acción prolongada sobre los episodios cardiovasculares y la mortalidad entre subgrupos vulnerables que tienen riesgo máximo de efectos anticolinérgicos sistémicos, tales como arritmias previas, cardiomegalia o deterioro renal de moderado a grave, quienes en general se excluyen de los estudios.
Conclusiones
Este metaanálisis explica las preocupaciones sobre la seguridad del inhalador de neblina de tiopropio en lo referente a la posibilidad de mayor riesgo de mortalidad entre los pacientes con EPOC e indica un aumento del 52 % del riesgo de mortalidad asociado con el inhalador de neblina en pacientes con EPOC.
De acuerdo con instituciones que regulan los medicamentos, como la Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency de los EE. UU., los médicos deben informar a sus pacientes acerca de la posibilidad de este riesgo y ser cautelosos al recetar el inhalador de neblina de tiotropio, en especial en pacientes con posible cardiopatía de base.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira
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