Mutaciones de RAS asociadas a los inhibidores de BRAF

El tratamiento del melanoma con inhibidores de BRAF ha cosechado grandes éxitos, pero ha tenido como efecto no deseado el desarrollo de tumores secundarios. Un estudio internacional revela la alta frecuencia de mutaciones de RAS en este tipo de lesiones cutáneas.

Redacción | 19/01/2012 00:00

Las mutaciones de RAS, especialmente HRAS, son frecuentes en los carcinomas cutáneos de células escamosas y los queratoacantomas que desarrollan muchos pacientes tratados con inhibidores de BRAF, según un estudio que se publica hoy en The New England Journal of Medicine y en el que han participado investigadores españoles. Entre ellos se encuentra Antoni Ribas, actualmente en la Universidad de California en Los Ángeles (Estados Unidos), así como varios científicos del Hospital Valle de Hebrón, de Barcelona, y de la Universidad Autónoma de dicha ciudad.

El mecanismo molecular subyacente concuerda con la activación paradójica de la señalización de las cinasas activadas por mitógenos (MAPK)

Los autores del trabajo, cuyo primer firmante es Fei Su, de la compañía Hoffmann-La Roche, señalan que el mecanismo molecular subyacente concuerda con la activación paradójica de la señalización de las cinasas activadas por mitógenos (MAPK) y conduce al crecimiento acelerado de las lesiones observadas con frecuencia en los pacientes con melanoma tratados con inhibidores de BRAF.

El objetivo de la investigación fue la identificación de mutaciones oncogénicas en los carcinomas de células escamosas y queratoacantomas mediante análisis moleculares. Se detectaron mutaciones de RAS en 21 muestras tumorales. A continuación, se llevó a cabo un análisis de validación en 14 muestras adicionales, 8 de las cuales presentaban mutaciones de RAS (4 en HRAS). Por lo tanto, precisan los investigadores, "el 60 por ciento de las muestras contenían mutaciones de RAS, siendo la más prevalente HRAS Q61L".

Los resultados del trabajo llevan a plantear la realización de test sobre el estatus de RAS antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de BRAF

La elevada proliferación de las líneas celulares expuestas al inhibidor de BRAF vemurafenib que presentaban la mutación HRAS Q61L se asoció a la ruta de señalización de MAPK y a la activación de la transcripción mediada por ERK. "En un modelo de ratón con carcinogénesis de piel mediada por HRAS Q61L, el análogo de vemurafenib PLX4720 no resultó ser un iniciador o promotor de la carcinogénesis, sino que condujo al crecimiento acelerado de las lesiones que albergaban las mutaciones de HRAS, y este crecimiento fue bloqueado mediante un tratamiento concomitante con un inhibidor de MEK", exponen los autores del estudio.

El autor de un editorial sobre la investigación, Ashani Weeratna, del Instituto Wistar de Filadelfia (Estados Unidos), hace un repaso a las luces y las sombras del tratamiento con inhibidores de BRAF. Su administración a pacientes con melanomas que contienen la mutación BRAF V600E ha llevado, incluso, a la remisión de lesiones avanzadas.

Sin embargo, "la resistencia a los inhibidores de BRAF emerge en cuestión de meses", subraya Ashani. Y aún más preocupante es "el desarrollo de tumores secundarios, principalmente carcinomas cutáneos de células escamosas y queratoacantomas en respuesta a la inhibición de BRAF".

En opinión de este científico, los nuevos hallazgos deberían llevar a la realización de test para determinar el estatus de RAS en los pacientes tratados con inhibidores de BRAF. "Aunque los tumores cutáneos de células escamosas no son mortales, estas lesiones pueden poner en peligro la vida cuando se dan en otros órganos", añade. De hecho, la terapia se aplica a otros tipos de tumores, no sólo a melanomas.
(N Eng J Med 2012; 366: 207-15).

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