Concretan el papel de la quimiocina CCR5 en la respuesta inmune al cáncer - DiarioMedico.com

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ESPAÑA
en ensayos de transferencia adaptativa se ha confirmado su vínculo con los linfocitos T
Concretan el papel de la quimiocina CCR5 en la respuesta inmune al cáncer
Cuando los linfocitos CD4 y CD8 expresan la quimiocina CCR5 se produce una respuesta inmune ante el cáncer que puede derivar en hasta un 70 por ciento de casos de eliminación total del cáncer en ratones. Esta es una de las conclusiones a las que ha llegado el grupo de Santos Mañés, del Centro Nacional de Biotecnología.

José A. Plaza - Viernes, 31 de Diciembre de 2010 - Actualizado a las 00:00h.



El grupo de Santos Mañés, del Departamento de Inmunología y Oncología del Centro Nacional de Biotecnología (CNB), lleva años trabajando sobre la relación de receptores de quimiocinas en la respuesta inmune antitumoral. Alicia González-Martín, que forma parte del citado departamento, ha ofrecido en el CNB una charla en la que ha apuntado los últimos avances al respecto. Ambos investigadores, junto a Emilia Mira, han explicado a Diario Médico las últimas conclusiones de su trabajo.

La respuesta es muy efectiva cuando CCR5 está expresada en CD4 y CD8, no si lo está sólo en uno de los dos

Hay que hacer historia para hablar del presente. Mañés apunta que la relación entre la quimiocina CCR5 y el cáncer tuvo una de sus primeras bases en 2003, cuando publicó la existencia de una asociación entre el polimorfismo CCR5delta32 y el tiempo libre de enfermedad en afectados de cáncer de mama: "Este polimorfismo genera un receptor truncado que no se expresa, de forma que los individuos homozigóticos para este SNP no expresan el receptor en la superficie celular".

Desde entonces, la línea de investigación ha progresado, potenciándose con la llegada de González-Martín. Mañés resalta otra de sus publicaciones, que confirmaba in vitro la relevancia de CCR5 en el inicio de las respuestas inmunes, principalmente en la activación de los linfocitos T. A partir de ahí se fomentaron estudios in vivo.
González-Martín ha definido alguno de estos modelos alternativos, en los que se ha analizado específicamente la labor que desarrolla CCR5 en el interior de las células del sistema inmune; se trata de ratones inmunodeprimidos que no expresan CCR5 o que sólo lo expresan en determinadas situaciones.

La transferencia adaptativa ha sido protagonista, ya que se han transferido linfocitos T CD4 y/o CD8 específicos contra un antígeno tumoral: "Sólo cuando se transfieren estos linfocitos que expresan CCr5 hay una reducción efectiva de los tumores. Observamos que hasta en un 70 por ciento de animales se lograba una eliminación total de las células tumorales mediada por el sistema inmune". Por el contrario, si sólo CD4 expresaba CCR5, o si sólo lo expresaba CD8, la respuesta existía, pero era mucho menos efectiva: es necesario que ambos linfocitos T expresen el receptor.

En presencia de CCR5 aparecen menos tumores; los que se presentan crecen más tarde y mas despacio

Estos resultados se han logrado en timomas, aunque los investigadores creen que son generalizables a otros tipos tumorales. En los ensayos, la terapia se inició cuando el tumor había alcanzado entre dos y tres milímetros cúbicos. Pero también han trabajado con tumores en fases más precoces, siguiendo la teoría de la vigilancia inmunológica tumoral".

Vigilancia inmune

González-Martín ha explicado esta hipótesis, por la que el sistema inmune podría reconocer y destruir el tumor antes de que se desarrolle y alcance un estado patológico. Con un carcinógeno, han inducido tumores en el ADN de ratones con y sin CCR5: "Si existe la quimiocina, aparecen menos tumores. Además, los pocos que aparecen se desarrollan más tarde y crecen más despacio en comparación con los deficientes para CCR5".

Mañés cree que los tumores educan al sistema inmune, y defiende la inmunoterapia, que ya ha demostrado eficacia en casos como el cáncer superficial de vejiga (el bacilo de Calmette-Guerin ha demostrado la eliminación del tumor en siete de cada diez pacientes). Pero el problema de la inmunoterapia es que, tras datos prometedores y éxito inicial, finalmente los tumores siguen creciendo.

El cáncer reacciona y es capaz de desregular moléculas para que el sistema inmune no lo reconozca. Además, convierte células efectoras en células anérgicas, tolerizadas: hay inflamación asociada al cáncer, pero el sistema inmune, en vez de actuar, suprime la respuesta.
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ESPAÑA
reactivar el sistema inmune con agonistas de receptores de 'toll like', nueva vía
Su expresión podría definir la respuesta en quimioterapia
Un ensayo sobre modelo animal sugirió al equipo de Mañés un cambio de estrategia. Según ha explicado Mira, partiendo de ratones que sobreexpresaban el protooncogén HERb2-neu se logró una cepa deficiente para el CCR5: "Al analizar la progresión tumoral no se vio un efecto significativo".

J. A. P. - Viernes, 31 de Diciembre de 2010 - Actualizado a las 00:00h.


Tras analizar la respuesta inmune se comprobó la existencia de linfocitos T citotóxicos que reaccionaban al cáncer, "pero eran de baja afinidad y no llegaban a frenar el inicio tumoral". Ante esta falta de respuesta, se optó por una nueva estrategia: reactivar el sistema inmune.

Tener o no tener CCR5 no predispone a padecer cáncer de mama, ni tampoco lo previene. El efecto aparece en la respuesta al tratamiento

El trabajo con agonistas de receptores toll-like ha permitido en modelos de ratón con cáncer de mama que expresaban, o no, CCR5, una reducción del tamaño tumoral si el receptor estaba expresado". Reactivar el sistema inmune es la vía para hacer de CCR5 una diana útil.

Los investigadores piden paciencia, ya que "se ha analizado la reactivación del sistema inmune, pero no un tratamiento inmunoterapéutico a largo plazo. Queda la duda de si, como en otras ocasiones, el cáncer aprenderá a inutilizar el sistema inmune". Por el momento, ya se sabe que CCR5, incluso en sistemas tolerogénicos, es necesario para que el sistema inmune reaccione contra el cáncer.

Hay más implicaciones. Con el SNP CCR5delta32 no se observó una influencia en cuanto a la aparición tumoral: "La distribución del alelo del SNP no variaba entre la población normal y los afectados, lo que demuestra que tener o no tener CCR5 no predispone al cáncer de mama, ni tampoco lo previene. El efecto aparece en la posterior respuesta".

A los pacientes se les suele administrar quimioterapia adyuvante tras cirugía. Es en la respuesta a la QT donde se ven resultados: "Muchos tipos de QT no actúan sólo eliminando células tumorales; también necesitan de la respuesta inmune. Las células tumorales se presentan al sistema inmune y pueden reactivarlo".

Los investigadores creen que en pacientes delta32 "hay una menor eficacia de la QT porque las células tumorales que van muriendo no activan el sistema inmune con tanta eficacia". Así, parece que hay menos respuesta al tratamiento con menor expresión de CCR5, ya que el tiempo libre de enfermedad es menor en comparación con el fenotipo wild type. Mañés vislumbra implicaciones en diagnóstico y pronóstico, pero ve necesario confirmar los datos en grandes cohortes de pacientes.
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