Sigue siendo una de las cuestiones más desconcertantes de la biología del cáncer: ¿De qué manera las células cancerosas de un tumor primario emigran a otras partes del cuerpo para formar tumores metastásicos?
La mayoría de los tumores sólidos se originan en las células epiteliales, las cuales por lo general se mantienen adheridas en una hilera firmemente cohesionada para proporcionar la base estructural de muchos órganos. En principio, las células epiteliales carecen de la capacidad para romper con esas cadenas y migrar serpenteando hacia tejidos cercanos, otros órganos o el sistema circulatorio. Sin embargo, algunas células epiteliales cancerosas, conocidas también como carcinomas, van a dar a otras zonas del cuerpo, a menudo con resultados funestos: los tumores metastásicos son causantes de la gran mayoría de muertes asociadas al cáncer.
A la izquierda se muestran células tumorales de una línea de células de cáncer de ovario altamente invasivo. Tienen la forma mesenquimal (en huso) y expresan marcadores mesenquimales típicos. A la derecha, las células de la misma línea celular han vuelto a una forma epitelial (redondeada) y expresan marcadores epiteliales después de que los investigadores les introdujeran microARN-429. (Imágenes cortesía del doctor John McDonald, Instituto Tecnológico de Georgia)
En la última década, un cúmulo de evidencias ha mostrado que las células de tumores epiteliales pueden experimentar un cambio drástico que las convierten en células mesenquimales migratorias. Ahora, algunos investigadores creen que a esta conversión, conocida como transición epiteliomesenquimal, o TEM, se le puede atribuir la salida de células de tumores epiteliales de su residencia primaria en la mama, por ejemplo, para diseminarse hacia el hígado, los pulmones o la médula ósea.
Recientemente, la función de la TEM ha cobrado una mayor atención debido a las evidencias que vinculan a este proceso con la formación de las llamadas células precursoras del cáncer, explicó el doctor Suresh Mohla, director adjunto de la División de Biología del Cáncer del NCI y director de proyectos del programa Red de Tumores Microambientales (TMEN) de la misma división. Las células precursoras del cáncer, observó, han sido vinculadas fuertemente a la resistencia al tratamiento y la recidiva de la enfermedad.
A pesar de que las evidencias sobre el papel de la TEM en el cáncer provienen en su mayoría de estudios en líneas celulares y modelos de animales, las pruebas científicas han sido congruentes con lo que se ha observado en los cánceres humanos, señaló el doctor Jean-Paul Thiery, del Instituto de Biología Celular y Molecular A*STAR de Singapur. Una mejor comprensión de la TEM, agregó, podría llevar a una “mejor lógica para tratar eficazmente el cáncer”.
Recopilación de evidencias
La TEM ha sido estudiada más por su papel en el desarrollo embrionario, la etapa en que las células epiteliales atraviesan de un estadio epitelial a uno mesenquimal y viceversa como parte de la formación de los órganos. Existía una creencia generalizada de que al finalizar la embriogénesis, la función biológica de la TEM quedaba reducida casi totalmente, se desactivaba y entraba en un periodo de reposo, tal vez de por vida. A lo sumo, parecía ser que podría reactivarse brevemente durante la cicatrización de las heridas.
Sin embargo, en la última década, los investigadores han encontrado evidencias de que las células cancerosas reactivan la TEM en su intento por liberarse de su confinamiento habitual. Para que un carcinoma escape y forme micrometástasis en un tejido distante, la TEM puede ser incluso fundamental, explicó el doctor Robert Weinberg, investigador del TMEN en el Instituto de Investigación Biomédica Whitehead y del Instituto Tecnológico de Massachusetts.
“Si una célula de carcinoma siguiera siendo totalmente epitelial, creo que sería incapaz de ejecutar varios pasos requeridos para su diseminación física del tumor primario a un tejido distante”, explicó.
Las células que han pasado por algún grado de TEM se pueden identificar generalmente por la presencia excesiva de ciertas moléculas, como vimentina y fibronectina, que dotan de una estructura más flexible y de la capacidad de viajar, así como por su forma, que es más similar a la de un huso ameboide en comparación con la célula epitelial típicamente redondeada. Hay estudios que han vinculado la activación de la TEM con una sobreabundancia de ciertas proteínas y de microARN. En algunos tumores humanos, el exceso de estas mismas proteínas y de microARN ha sido asociado a una enfermedad metastásica más agresiva.
Otras evidencias sobre la migración de células tumorales inducida por la TEM provienen de estudios en ratones patrocinados por el NCI, en los cuales se ha implantado una “ventana imaginológica” en la piel que recubre los tumores mamarios. En estas investigaciones, las células individuales se pueden rastrear con el transcurso del tiempo mediante proteínas fotosensibles.
Un estudio patrocinado por el NCI encontró que las células cancerosas solo viajaban en ciertas áreas del tumor, según la configuración del microambiente circundante, como la presencia de vasos sanguíneos y de células infiltrantes de los tumores, tales como los macrófagos. Las células tumorales migratorias carecían de la tradicional estructura simétrica y la forma de las células epiteliales y, por lo tanto, parecían haber experimentado una TEM, dijo el doctor John Condeelis, otro investigador subvencionado por el TMEN, cuyo laboratorio en la Facultad de Medicina Albert Einstein desarrolló el modelo de ratón.
El microambiente que rodea a las células del tejido canceroso es un componente básico de la TEM, explicó el doctor Condeelis. Las señales del microambiente, en algunos casos causadas por inflamación o tal vez en respuesta a la privación de oxígeno en el mismo tumor, pueden activar un proceso de TEM y la migración de células tumorales. Con los estudios imaginológicos de alta resolución, es más fácil “creer en la diseminación de células tumorales dependientes del microambiente, porque es eso lo que observamos”.
Sin embargo, ha sido difícil observar evidencias de TEM y migración celular en los tumores humanos. Los estudios parecen indicar que las células de tumores mesenquimales no son comunes y que probablemente solo se forman “en el borde principal del tumor”, donde interactúan con su microambiente, dijo el doctor Mohla. “A menos que uno esté buscándolas deliberadamente, probablemente uno no las encontraría”.
El doctor Thiery indicó que las células tumorales que han atravesado por una TEM completa son difíciles de diferenciar de otras células mesenquimales, como los fibroblastos, los cuales son componentes esenciales del tejido conectivo normal. Los doctores Weinberg y Thiery subrayaron que las células cancerosas pueden estar en un estado mesenquimal solo por un periodo corto antes de volver a su estado epitelial.
Pero están comenzando a surgir algunas evidencias en células humanas. En las muestras de tumores colorrectales, los estudios histopatológicos han identificado “adhesiones tumorales”, pequeños conglomerados de células cancerosas agrupadas en forma suelta en el frente invasor tumoral. Y datos recientemente publicados por el Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) identificaron cuatro subtipos distintos de glioblastoma, entre los que se incluye un “tipo mesenquimal” que es altamente invasivo y expresa marcadores indicativos de TEM. En un trabajo no publicado, el laboratorio del doctor Thiery describe que al utilizar muestras de células de cáncer de ovario adquiridas vía TCGA, el 45 por ciento de los tumores analizados tenía células que expresaban marcadores clásicos de TEM.
Transición para el tratamiento
Si bien hay muchos aspectos desconocidos sobre la importancia de la TEM en el cáncer, este fenómeno ya se está utilizando como guía de nuevos métodos de tratamiento. Por ejemplo, OSI Pharmaceuticals está investigando nuevas técnicas basadas en marcadores de la TEM, explicó el doctor David Epstein, director científico de la compañía.
Análisis retrospectivos de dos estudios clínicos sobre terapia dirigida con erlotinib (Tarceva) en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado mostraron que las personas que reaccionaron bien presentaban una expresión mayor del marcador típico de células epiteliales, E-caderina. Sin embargo, los pacientes con una baja expresión de E-caderina parecían ser menos receptivos al fármaco. El doctor Epstein dijo que otros estudios en líneas celulares han indicado que las células tipo mesenquimal en el NSCLC pierden su dependencia en el factor de crecimiento epidérmico, el blanco molecular de erlotinib.
“Cuando pensamos en la TEM, pensamos en la reseñalización que ocurre como una función de esa transición”, declaró el doctor Epstein. “Esto es lo que hemos estado investigando en farmacología, la manera en que podemos aprovechar esto para elaborar una mejor combinación de terapias y para delinear marcadores que reaccionen de manera más satisfactoria en el ámbito clínico”.
El doctor Thiery cree que la TEM también se puede aprovechar forzando la reversión de las células tumorales que se han convertido en mesenquimales a un estado más epitelial. Este enfoque se relaciona con los resultados de las investigaciones del doctor Weinberg y otros científicos, principalmente en cáncer de mama, patrocinadas por el NCI. Las células que han sido identificadas como células precursoras del cáncer –células cancerosas que pueden producir por sí mismas otras células tumorales capaces de diferenciarse y formar otros tumores– a menudo expresan marcadores mesenquimales.
En los tipos de tumores donde han sido identificadas, las células precursoras del cáncer han mostrado resistencia a las terapias actuales y están asociadas a la recidiva de la enfermedad. De modo que, al forzar a estas células a que vuelvan a su estado epitelial, se podría hacer que sean más receptivas a las terapias actuales.
En enero pasado, investigadores del Instituto Tecnológico de Georgia reportaron ciertos avances en esta línea de trabajo. Encontraron que al introducir un microARN específico en una línea de células de cáncer de ovario altamente metastásico se cambió la apariencia de células cancerosas tipo mesenquimal, haciéndolas más redondeadas y con rasgos más epiteliales, una transformación que estuvo acompañada de una disminución en la concentración de marcadores mesenquimales y un aumento en la concentración de E-caderina.
Todavía hay una ardua investigación por hacer, reconoció el doctor Condeelis. “El próximo paso es entender mejor el contexto de la TEM en el desarrollo embrionario normal y por qué estos procesos se repiten en los tumores”, agregó. “Todavía nos faltan muchos elementos para completar el cuadro”.
—Carmen Phillips
Boletín del Instituto Nacional del Cáncer - 29 de marzo de 2011 - National Cancer Institute
Vistazo más profundo al microambiente tumoral
El NCI está subvencionando muchos proyectos de investigación destinados a estudiar con mayor detalle el papel de la transición epiteliomesenquimal en el cáncer y, más generalmente, la manera en que un tumor contribuye a la génesis, progresión y metástasis del cáncer.
Un componente clave de los esfuerzos del NCI es el programa Red de Tumores Microambientales (TMEN). Lanzado en el 2006, el TMEN está constituido por 10 programas de investigación que se orientan a esbozar mejor los mecanismos biológicos que gobiernan las interacciones entre un tumor y su microambiente. Una parte importante del trabajo se enfoca a localizaciones tumorales específicas, utilizando modelos y tejidos de cáncer humano.
Un aspecto esencial de este programa es fomentar la colaboración, explicó el doctor Suresh Mohla, director de proyectos del TMEN. Los equipos científicos patrocinados por el programa están identificando y desarrollando instrumentos y recursos, como reactivos esenciales y nuevos modelos de cáncer, para su utilización en la comunidad investigadora. Siete grupos de trabajo ayudan a coordinar las actividades de los 10 programas subvencionados por el TMEN.
Welcome to the Tumor Microenvironment Network Website — TMEN
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