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Aún no es curable, pero varias moléculas en desarrollo podrían complementar este trío
Tridente terapéutico para el mieloma múltiple
Una de cada ocho neoplasias hematológicas lleva el nombre de mieloma múltiple. Después de tres décadas sin apenas avances, en los años 90 el trasplante autólogo de células madre cambió el panorama clínico, aunque fueron los albores del siglo XXI los que trajeron la verdadera revolución. La talidomida, la lenalidomida y el bortezomib han permitido elevar significativamente las tasas de supervivencia.

José A. Plaza - Miércoles, 30 de Marzo de 2011 - Actualizado a las 00:00h.


Al hilo de un artículo de revisión sobre el abordaje del mieloma múltiple, publicado este mes en The New England Journal of Medicine, Diario Médico ha consultado con un investigador básico y un hematólogo para hacer un repaso de la actualidad de esta neoplasia. Juan Cruz Cigudosa, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), y Felipe de Arriba, del Hospital Universitario Morales Messeguer, de Murcia, han comentado los últimos avances en el laboratorio y la clínica.

El mieloma múltiple representa el uno por ciento de todos los cánceres, el 13 por ciento de las neoplasias hematológicas y su incidencia es de 5,6 casos por cada 100.000 individuos. Se trata de un cáncer sin solución terapéutica definitiva en el que el trasplante autólogo de células madre y los fármacos talidomida, lenalidomida y bortezomib han dado un vuelco a su abordaje y han permitido extender significativamente la supervivencia.

Según apuntan Antonio Palumbo y Kenneth Anderson, de la Universidad de Turín (Italia) y del Instituto Oncológico Dana Farber (Estados Unidos), respectivamente, y autores de la revisión en NEJM, en pacientes menores de 60 años el 30 por ciento sobrevive pasada una década.

Adelantos básicos

Cigudosa explica lo mucho que se conoce de la genética del mieloma múltiple, ya que "se tiene constancia absoluta de que siempre se inicia por causa de uno o varios elementos genómicos". Pese a ello, y debido a que las células tumorales en mieloma tienen un tiempo de replicación muy bajo, ha costado ir sumando conocimiento: "Se necesitan células que se dividan para estudiarlas, y hasta que no hemos podido incorporar nuevas tecnologías ha habido problemas".

En esta neoplasia no se puede hacer genética predictiva, como en cáncer de mama gracias a HER-2; sólo se llega al diagnóstico y al pronóstico

Desde el punto de vista genético, "que no clínico", hay dos grandes tipos de mielomas. En los hiperdiploides, "que se dan en personas mayores y suelen cursar con una clínica más leve y menos evidente", la célula acumula muchos cromosomas, entre 50 y 54. La otra mitad de los mielomas se caracteriza por traslocaciones que implican a dos actores siempre presentes: uno o varios genes de las inmunoglobulinas y un oncogén.

El hecho de que un mieloma se ayude de uno u otro oncogén tiene implicaciones pronósticas. Los oncogenes principales implicados son la ciclina D1, que hace avanzar el ciclo celular constantemente; MAFB, que tiene un efecto similar, y FGFR3, que modifica un receptor de membrana y provoca que la célula evolucione sin freno: "Las peores mutaciones son las que afectan al FGFR3 y se caracterizan por la traslocación 4.14" (la de la ciclina D1 es la 11.14 y la de MAFB la 14.16).

Clasificar la patología

Para la estratificación de este tipo de cáncer se llevan a cabo dos pruebas básicas: "Cuando llega un paciente con síntomas de mieloma se trabaja con citogenética e hibridación fluorescente in situ (FISH). Se puede optar sólo por una, pero lo mejor es disponer de las dos".

Cruz Cigudosa apunta que, al examinar la médula del afectado, "lo primero que hay que hacer es separar las células plasmáticas potencialmente tumorales de las sanas, sobre las que posteriormente se realizan las pruebas. Ambas pueden ofrecer las mismas respuestas, pero también dirigir hacia diferentes marcadores".

Las guías actuales solicitan clasificar a los pacientes en buen o mal pronóstico. Para ello "hay que determinar la presencia o ausencia de la traslocación 4.14, la deleción del cromosoma 17p (donde se encuentra p53) y, en según qué circunstancias, la ausencia del cromosoma 13".

Hay casos con altas tasas de supervivencia y sin recidivas; pero es un porcentaje muy pequeño, un 15 por ciento, para hablar de patología curable


El investigador del CNIO destaca que "en el caso de los mielomas no se puede llevar a cabo, como en otros tumores, una genética predictiva". No hay, por poner un ejemplo, una amplificación del HER2 neu como sucede en cáncer de mama, que incluye diagnóstico, pronóstico y predicción: "En mieloma sólo hay diagnosis y pronóstico". En este sentido, añade que "los afectados se reevalúan cada cierto tiempo, ya que hay posibilidad de recaídas. Un buen pronóstico, reanalizado, puede convertirse en uno malo".

Es complicado validar

Cruz Cigudosa destaca que la investigación genética "está en constante ebullición porque el estado actual de la genómica es de mucha calidad". Con respecto a las aproximaciones genómicas para el estudio del mieloma, se puede optar por analizar perfiles de expresión y cambios en el número de copias (arrays de SNP). Las publicaciones al respecto son muy numerosas, pero el problema es que los hallazgos no están validados: "Desgraciadamente, la validación está intrínsecamente reñida con la genómica; para cuando quieres validar un hallazgo ya ha cambiado todo y apenas tiene valor".

Las recomendaciones sugieren hacer este tipo de estudios genómicos, pero aún no es posible establecer una estratificación de pacientes en base a la genómica. Esto puede cambiar en pocos años: "Auguro un gran futuro a la genómica de variaciones en el número de copias porque permitirá hallar marcadores más útiles para la clínica. Por el momento sólo planteamos biomarcadores, pero llegaremos a confirmarlos".

Aunque no es su ámbito de trabajo, el investigador sabe que "la terapia ha cambiado radicalmente en los últimos diez años". Según explica, los marcadores genéticos iniciales, como la deleción del 13, "están perdiendo algo de valor predictivo, ya que con los tratamientos actuales pierden potencial: ya no tienen apenas valor pronóstico". A su juicio, es probable que, según los tratamientos sean más exitosos, haya que redefinir los biomarcadores actuales.

Felipe De Arriba recuerda que el mieloma se empezó a tratar en los años 60, pero que hasta 30 años después "apenas hubo avances relevantes, por lo que la supervivencia media de la enfermedad era sólo de tres años".

Los agentes en estudio buscan complementar los resultados que permite el trío formado por talidomida, bortezomib y lenalidomida

Avances clínicos

En los años noventa se incorporó el trasplante autólogo en pacientes de hasta 70 años, lo que hizo crecer progresivamente esta cifra. Fue en 1999 cuando llegó el gran cambio "gracias a la talidomida en pacientes refractarios, que lograba una tasa de respuesta de un tercio". De la mano de este fármaco se han ido incorporando al arsenal terapéutico bortezomib y lenalidomida.

En la actualidad el enfoque terapéutico de la enfermedad se basa en estos tres fármacos, aunque el día a día va aclarando su uso. Por ejemplo, la talidomida se utiliza "de forma casi circunstancial, ya que la lenalidomida le ha comido mucho terreno". Con respecto a las moléculas que están en fases de investigación, "tratan de complementar y aportar algo más a este trío terapéutico: no hay muchos fármacos novedosos que puedan aparecer a corto plazo".

Felipe de Arriba comenta que hace dos décadas el trasplante iba dirigido a una población muy concreta, personas de hasta 70 años con un estado aceptable, pero ha ido evolucionando: "El límite de edad se va difuminando y ya no hay tanto miedo a trasplantar a pacientes mayores que se encuentren en un estado moderadamente bueno".

El trasplante es siempre la primera opción en mieloma múltiple, previo tratamiento de inducción durante varios meses con los tres fármacos citados. El hematólogo explica que hay muchos esquemas, pero cita el liderado por bortezomib como el más aceptado.

Como en casi todos los cánceres, se habla de un futuro terapéutico (en realidad, también de un presente) en combinación. Se están investigando diversas sinergias para mejorar el buen efecto que de por sí permiten estos fármacos, ya que se trata de moléculas "que combinan muy bien por su escasa y previsible mielotoxicidad".

Los clínicos esperan la llegada de nuevas generaciones de fármacos: "La talidomida fue la primera generación, la lenalidomida la segunda, la pomalidomida la tercera... Y llegarán más, cada vez con menos y más asumibles efectos secundarios". Gracias a estas opciones, los datos actuales hablan de una supervivencia en pacientes menores de 70 años y trasplantados del 30 por ciento a siete años.

La genómica ligada a variaciones en el número de copias tiene mucho futuro porque permitirá hallar marcadores más útiles para la clínica

¿Curable o incurable?

En afectados más mayores y en casos en los que el trasplante no es posible las cifras son bastante peores, en parte por las comorbilidades que presentan. Esta realidad ha generado en los últimos congresos científicos una discusión teórica que suscita gran debate: ¿Se puede plantear que el mieloma múltiple es una enfermedad curable? A día de hoy, De Arriba cree que "no lo es y así hay que planteárselo a los pacientes".

El hematólogo justifica su respuesta: "Hay un 15 por ciento de afectados con supervivencias superiores a los diez años y sin la aparición de recidivas, pero creo que representan un porcentaje muy pequeño para hablar de patología curable". Por ello, apunta hacia un objetivo a corto plazo que el mieloma múltiple comparte con otros muchos otros tumores: "Prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida del paciente".

Agentes en la interacción de células plasmáticas y medulares
Son muchos los procesos moleculares vinculados con la aparición y desarrollo del mieloma múltiple. Como parte de la interacción entre células plasmáticas y estromales, el proceso de la adhesión está mediado por VCAM1 y VLA-4, cuya interacción aumenta la producción de IL-6 y VEGF, que estimulan la angiogénesis. Por su parte, el aumento de actividad de los osteoclastos se debe a un desequilibrio entre RANK y OPG, aunque éste no es el único motivo: también está inhibida por la producción de DKK1. Las células plasmáticas también pueden inhibir un factor de transcripción clave para los osteoblastos, RUNX2, provocando una menor diferenciación de precursores de osteoblastos maduros. Además, los osteoclastos pueden mantener la angiogénesis mediante la secreción de la osteopontina. Por último, hay anomalías cromosómicas que pueden causar una sobreproducción de receptores en las células del mieloma; la amplificación 1q21, por ejemplo, está implicada.

¿QUÉ TRAE EL FUTURO?

En la revisión publicada por NEJM, Antonio Palumbo y Kenneth Anderson concretan en qué direcciones se encamina el futuro terapéutico en mieloma múltiple. Se están estudiando todas las combinaciones entre talidomida, lenalidomida y bortezomib, buscando definir subpoblaciones de pacientes para "adoptar terapias determinadas por diversos polimorfismos genéticos que modulen las vías moleculares implicadas en la patogénesis de la enfermedad".
En esta búsqueda ya hay diferentes agentes en desarrollo clínico que están cobrando protagonismo.
-Nuevos inhibidores de la proteasa, como carfilzomib.
-Fármacos inmunomoduladores, como la pomalidomida.
-Nuevas terapias dirigidas, como inhibidores de NF-kB, MAPK y AKT.
-Agentes epigenéticos, como los inhibidores de la histona desacetilasa vorinostat y panobionostat.
-Anticuerpos monoclononales humanizados, como elotuzumab y siltuximab.

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