El grupo español TTD lidera el primer estudio sobre cuándo aplicar terapias más agresivas en cáncer colorrectal
Madrid (19/04/2012) - Redacción
• En el estudio, en el que colabora Roche, se prevé que 50 hospitales recluten pacientes de toda España para probar una nueva forma de tratar este tumor en fase avanzada, con el objetivo de determinar la mejor estrategia de tratamiento para cada caso
• El futuro más inmediato se centrará en el desarrollo de nuevas terapias biológicas y en sacar más partido a las disponibles; los expertos destacan la necesidad de que equipos multidisciplinares clasifiquen los distintos subgrupos de pacientes avanzados para optimizar el tratamiento
En los últimos diez años se han acumulado más progresos contra el cáncer colorrectal que en todo el siglo XX. El resultado es que se ha multiplicado la supervivencia de los pacientes con la enfermedad avanzada. Un 20-30 por ciento de los casos se diagnostica aún en fase metastásica, y del resto un porcentaje elevado acabará experimentando una progresión del tumor. De ahí la necesidad de identificar estrategias terapéuticas capaces, en unos casos, de revertir la metástasis para poder intervenir quirúrgicamente y en otros, la mayoría, tratar de cronificar la enfermedad con la mayor calidad de vida posible. La Oncología española, de la mano del grupo TTD (Grupo de Tratamiento de Tumores Digestivos), lidera un estudio que investigará cuál es la mejor estrategia de tratamiento en función del perfil de cada paciente. Para ello analizarán básicamente el número de células tumorales circulantes (CTC) y la presencia o no de mutaciones (BRAF, K-RAS y PI3K).
Está previsto que esta investigación, denominada VISNU, incluya pacientes de toda la geografía española. "Sabemos que a mayor número de CTC los enfermos evolucionan peor, pero falta saber si en estos casos debemos aplicar un tratamiento más agresivo", asegura Eduardo Díaz-Rubio, del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, que ha participado en la clase magistral para medios 'Nuevas estrategias contra el cáncer colorrectal. Rumbo a la cronificación' organizada por el TTD, en colaboración con Roche.
El estudio está también coordinado por los doctores Enrique Aranda, del Hospital Reina Sofía de Córdoba, y Javier Sastre, del Hospital Clínico San Carlos. Desde ahora y durante los próximos tres años se irán incluyendo pacientes que a priori ya no son candidatos a la cirugía. A todos ellos se les someterá a una prueba, por ahora disponible sólo en investigación, que permite contabilizar el número de CTC.
La novedad que aporta el estudio del TTD es que facilitará, por primera vez, información sobre la mejor pauta de tratamiento según los casos. A los pacientes se les dividirá según el número de CTC: los que tengan más de tres CTC, considerados de peor pronóstico, recibirán una quimioterapia más un antiangiogénico (Bevacizumab); a aquellos con una cifra inferior a tres se les determinará el estado K-RAS: unos tendrán mutación y otros no, que son los denominados 'wild type' (con K-RAS nativo), y en estos últimos se analizará también si presentan mutación en los genes BRAF y PI3K: todos ellos recibirán igualmente una pauta de quimioterapia y un biológico, que podrá ser Bevacizumab o Cetuximab.
Máquina de cuantificar los CTC
La máquina para cuantificar los CTC está aprobada por la FDA pero no disponible en España fuera de estudios clínicos. Se trata de un test que requiere personal entrenado con el coste que eso supone pero que también puede ser útil para otros tumores (mama, próstata...). Debería, en palabras del doctor Díaz-Rubio, "ser una prueba a disposición del oncólogo en la misma medida que cuenta con marcadores tumorales séricos, un escáner o una resonancia, aunque fuera en cuatro o cinco grandes centros para todo el país. Cualquier especialista agradecería enormemente poder contar con esta herramienta que informa del pronóstico y que nos da la misma o mayor información que la imagen. Hay críticos que cuestionan si tiene o no suficiente valor predictivo para cambiar el tratamiento. Por eso es necesario hacer estudios que demuestren que los pacientes con CTC altos necesitan un terapia más agresiva, que incluya un fármaco biológico".
En España se diagnostican unos 25.000 nuevos casos cada año. Aunque se calcula que entre el 20 y el 30 por ciento de los casos de cáncer colorrectal se diagnostican en fase metastásica, el 70-80 por ciento restante no constituye un grupo homogéneo más allá de tener el tumor localizado. El doctor Díaz-Rubio aclara que "no es lo mismo la enfermedad en estadio I, II o III". En el primer caso, son tumores pequeños, sin ganglios linfáticos, que no atraviesan toda la pared del colon; representan aproximadamente el quince por ciento. "El objetivo", subraya el doctor Díaz-Rubio, "debe ser ampliar todo lo posible este porcentaje, porque en estos casos las posibilidades de curación están por encima del 90 por ciento".
En el estadio II se detectan un 20-30 por ciento de los diagnósticos: son tumores un poco más grandes pero aún no han producido invasión ganglionar. En el estadio III sí hay ya afectación de los ganglios y representan un 20-30 por ciento. "En este último caso hay que añadir la quimioterapia a la cirugía para conseguir el mejor resultado posible y muchos de ellos, un 30-40 por ciento, van a desarrollar enfermedad metastásica. Podemos decir que prácticamente la mitad de los pacientes con cáncer colorrectal acabará progresando a la fase avanzada", concluye este especialista.
Biología molecular
El doctor Aranda no tiene duda de que el colorrectal es uno de los tumores que más se ha beneficiado del avance en el conocimiento molecular de la enfermedad. "En apenas diez años, se han desarrollado fármacos que actúan sobre dianas específicas, como Bevacizumab, Cetuximab y Panitumumab, y asimismo se ha identificado una mutación para poder individualizar el tratamiento. Además, desde el TTD hemos llevado a cabo un trabajo publicado hace un par de meses, el estudio MACRO, en el que estudiamos si podíamos empezar un tratamiento con quimioterapia y un biológico, en este caso el Bevacizumab, y luego mantener sólo este último hasta la progresión.", explica el presidente del TTD.
Para el doctor Sastre, la irrupción de las terapias biológicas ha supuesto "un adelanto en tanto en cuanto nos permiten incrementar el beneficio para el paciente sin incrementar sustancialmente la toxicidad del tratamiento y además nos acerca a una Medicina más individualizada".
El potencial de las terapias dirigidas continúa en investigación. El mecanismo de acción difiere claramente de la quimioterapia y eso explica que incluso puedan reutilizarse en múltiples líneas. "Es una hipótesis razonable al haberse comprobado en estudios observacionales americanos que había pacientes que, una vez que la pauta había dejado de funcionar, si seguían con el antiangiogénico parecían vivir más sin problemas de seguridad añadidos. Es un extremo que debe confirmarse en un ensayo clínico y eso es lo que pretende demostrar precisamente el estudio fase III ML18147 con Bevacizumab en cáncer colorrectal, si bien los resultados al detalle no los conoceremos hasta el próximo mes de junio. Un fenómeno similar se observó también con Trastuzumab en cáncer de mama", señala el doctor Eduardo Díaz-Rubio.
Y es que aún hay aspectos de la actividad de los fármacos biológicos que no son bien conocidos. Como dice el doctor Sastre, ha habido una tendencia a asumir que la resistencia al tratamiento suponía una resistencia a todos los componentes del mismo y se tendía a cambiar tanto la quimioterapia como la terapia dirigida. "El estudio ML18147 ha roto ese paradigma al mostrar que el mantenimiento del antiangiogénico siguió siendo útil combinado con otra quimioterapia distinta. Es un efecto que debería estudiarse en otros agentes biológicos porque podríamos estar desechando precozmente fármacos que mantienen su actividad y beneficio", añade.
El impacto de los nuevos tratamientos
El doctor Aranda recuerda que cuando se empezó a tratar el cáncer colorrectal la media de supervivencia del paciente con metástasis se cifraba en unos tres meses, seis como máximo. "Ahora un porcentaje amplio pasa de los 30 meses y vemos casos de cuatro, cinco y seis años que mantienen la enfermedad bajo control con buena calidad de vida", asegura el presidente del TTD.
Los propios pacientes son conscientes de cómo la investigación ha impactado muy favorablemente en su día a día. Así lo ve Carlos Hué, al que diagnosticaron un cáncer colorrectal hace ocho años. "El efecto ha sido indudable: los pacientes viven más y además lo hacen con mejor calidad de vida". Carlos es vicepresidente de EuropaColon España y como tal defiende la investigación de nuevas opciones de tratamiento pero sobre todo insiste en la necesidad de iniciativas encaminadas a promover el diagnóstico precoz. "Es clave informar a la población", aclara.
Carlos asegura que los tratamientos cada vez son mejores pero que también es clave afrontar su introducción en la vida del paciente con la mejor actitud posible.
Tres tipos de paciente avanzado: una clasificación clave
Si bien los expertos coinciden en que se han conseguido avances muy significativos en el manejo del paciente avanzado, el doctor Díaz-Rubio advierte que la enfermedad en esta etapa no puede verse como un todo sin matices sino que debe clasificarse en tres grupos distintos porque dicha separación va a condicionar el tratamiento y va a ser clave en el día a día. "Dicha clasificación debe hacerse de forma multidisciplinar, a través de los comités de tumores, las unidades funcionales...".
De la misma opinión es el doctor Sastre, que subraya la importancia de determinar subgrupos. "De ese modo podremos afinar más a la hora de aplicar un tratamiento eficaz".
No se estaría procediendo correctamente si se no distinguiera dentro del gran grupo de pacientes avanzados estos tres subgrupos: el primero lo formarían aquellos que tienen exclusivamente metástasis hepáticas pero con una parte del hígado, superior al 30 por ciento, que está sana permitiendo una intervención quirúrgica que deja al paciente con la parte del hígado no afectada. "Hablamos de pacientes en los que ya no se descarta la curación, objetivo que pueden llegar a lograr uno de cada tres. Se consiguen largas supervivencias, de cinco-diez años. Identificar este subgrupo es esencial", apostilla el doctor Díaz-Rubio.
Un segundo subgrupo lo forman aquellos pacientes cuya enfermedad afecta ya ampliamente al hígado o los pulmones impidiendo al cirujano que garantice poder extirpar en el quirófano toda la enfermedad metastásica. Los expertos los llaman no resecables pero ahora ya se sabe que si hay respuesta a un determinado tratamiento, se puede, en un plazo de tres meses, pasar a considerarlos potencialmente resecables. Una nueva condición a la que consiguen aspirar un 20-30 por ciento, en cuyo caso se benefician también de una larga supervivencia. En el tercer subgrupo que, como indica el doctor Díaz-Rubio, son "lamentablemente la mayoría, en torno a un 80 por ciento" ya no hay lugar para la cirugía y el objetivo es ampliar supervivencia con la mayor calidad de vida.
Actualmente las posibles combinaciones entre los fármacos biológicos y la quimioterapia constituyen, según el doctor Díaz-Rubio, la opción más potente a la hora de aumentar las respuestas, la posibilidad de lograr cirugías de rescate en pacientes con metástasis, incrementar el tiempo a la progresión y mejorar la calidad de vida. En el tercer grupo concreto, allí donde la cirugía ya no tiene papel, la estrategia, comenta este especialista, "debe diseñarse pensando en lo que llamamos el 'continuo' de la enfermedad. Debemos poder utilizar todas las herramientas, todos los fármacos disponibles de primera, segunda, tercera línea... para conseguir el máximo beneficio en términos de supervivencia y bienestar. No influye tanto cuál es la primera línea de tratamiento como que pueda recibir tres o cuatro líneas".
Cuantos más fármacos, mayor posibilidad de hacer, como apunta el doctor Sastre, "una administración secuencial que controle el crecimiento tumoral durante más tiempo. Para ello hay que establecer una estrategia lógica que abarque todo el recorrido de la enfermedad".
Está previsto que esta investigación, denominada VISNU, incluya pacientes de toda la geografía española. "Sabemos que a mayor número de CTC los enfermos evolucionan peor, pero falta saber si en estos casos debemos aplicar un tratamiento más agresivo", asegura Eduardo Díaz-Rubio, del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, que ha participado en la clase magistral para medios 'Nuevas estrategias contra el cáncer colorrectal. Rumbo a la cronificación' organizada por el TTD, en colaboración con Roche.
El estudio está también coordinado por los doctores Enrique Aranda, del Hospital Reina Sofía de Córdoba, y Javier Sastre, del Hospital Clínico San Carlos. Desde ahora y durante los próximos tres años se irán incluyendo pacientes que a priori ya no son candidatos a la cirugía. A todos ellos se les someterá a una prueba, por ahora disponible sólo en investigación, que permite contabilizar el número de CTC.
La novedad que aporta el estudio del TTD es que facilitará, por primera vez, información sobre la mejor pauta de tratamiento según los casos. A los pacientes se les dividirá según el número de CTC: los que tengan más de tres CTC, considerados de peor pronóstico, recibirán una quimioterapia más un antiangiogénico (Bevacizumab); a aquellos con una cifra inferior a tres se les determinará el estado K-RAS: unos tendrán mutación y otros no, que son los denominados 'wild type' (con K-RAS nativo), y en estos últimos se analizará también si presentan mutación en los genes BRAF y PI3K: todos ellos recibirán igualmente una pauta de quimioterapia y un biológico, que podrá ser Bevacizumab o Cetuximab.
Máquina de cuantificar los CTC
La máquina para cuantificar los CTC está aprobada por la FDA pero no disponible en España fuera de estudios clínicos. Se trata de un test que requiere personal entrenado con el coste que eso supone pero que también puede ser útil para otros tumores (mama, próstata...). Debería, en palabras del doctor Díaz-Rubio, "ser una prueba a disposición del oncólogo en la misma medida que cuenta con marcadores tumorales séricos, un escáner o una resonancia, aunque fuera en cuatro o cinco grandes centros para todo el país. Cualquier especialista agradecería enormemente poder contar con esta herramienta que informa del pronóstico y que nos da la misma o mayor información que la imagen. Hay críticos que cuestionan si tiene o no suficiente valor predictivo para cambiar el tratamiento. Por eso es necesario hacer estudios que demuestren que los pacientes con CTC altos necesitan un terapia más agresiva, que incluya un fármaco biológico".
En España se diagnostican unos 25.000 nuevos casos cada año. Aunque se calcula que entre el 20 y el 30 por ciento de los casos de cáncer colorrectal se diagnostican en fase metastásica, el 70-80 por ciento restante no constituye un grupo homogéneo más allá de tener el tumor localizado. El doctor Díaz-Rubio aclara que "no es lo mismo la enfermedad en estadio I, II o III". En el primer caso, son tumores pequeños, sin ganglios linfáticos, que no atraviesan toda la pared del colon; representan aproximadamente el quince por ciento. "El objetivo", subraya el doctor Díaz-Rubio, "debe ser ampliar todo lo posible este porcentaje, porque en estos casos las posibilidades de curación están por encima del 90 por ciento".
En el estadio II se detectan un 20-30 por ciento de los diagnósticos: son tumores un poco más grandes pero aún no han producido invasión ganglionar. En el estadio III sí hay ya afectación de los ganglios y representan un 20-30 por ciento. "En este último caso hay que añadir la quimioterapia a la cirugía para conseguir el mejor resultado posible y muchos de ellos, un 30-40 por ciento, van a desarrollar enfermedad metastásica. Podemos decir que prácticamente la mitad de los pacientes con cáncer colorrectal acabará progresando a la fase avanzada", concluye este especialista.
Biología molecular
El doctor Aranda no tiene duda de que el colorrectal es uno de los tumores que más se ha beneficiado del avance en el conocimiento molecular de la enfermedad. "En apenas diez años, se han desarrollado fármacos que actúan sobre dianas específicas, como Bevacizumab, Cetuximab y Panitumumab, y asimismo se ha identificado una mutación para poder individualizar el tratamiento. Además, desde el TTD hemos llevado a cabo un trabajo publicado hace un par de meses, el estudio MACRO, en el que estudiamos si podíamos empezar un tratamiento con quimioterapia y un biológico, en este caso el Bevacizumab, y luego mantener sólo este último hasta la progresión.", explica el presidente del TTD.
Para el doctor Sastre, la irrupción de las terapias biológicas ha supuesto "un adelanto en tanto en cuanto nos permiten incrementar el beneficio para el paciente sin incrementar sustancialmente la toxicidad del tratamiento y además nos acerca a una Medicina más individualizada".
El potencial de las terapias dirigidas continúa en investigación. El mecanismo de acción difiere claramente de la quimioterapia y eso explica que incluso puedan reutilizarse en múltiples líneas. "Es una hipótesis razonable al haberse comprobado en estudios observacionales americanos que había pacientes que, una vez que la pauta había dejado de funcionar, si seguían con el antiangiogénico parecían vivir más sin problemas de seguridad añadidos. Es un extremo que debe confirmarse en un ensayo clínico y eso es lo que pretende demostrar precisamente el estudio fase III ML18147 con Bevacizumab en cáncer colorrectal, si bien los resultados al detalle no los conoceremos hasta el próximo mes de junio. Un fenómeno similar se observó también con Trastuzumab en cáncer de mama", señala el doctor Eduardo Díaz-Rubio.
Y es que aún hay aspectos de la actividad de los fármacos biológicos que no son bien conocidos. Como dice el doctor Sastre, ha habido una tendencia a asumir que la resistencia al tratamiento suponía una resistencia a todos los componentes del mismo y se tendía a cambiar tanto la quimioterapia como la terapia dirigida. "El estudio ML18147 ha roto ese paradigma al mostrar que el mantenimiento del antiangiogénico siguió siendo útil combinado con otra quimioterapia distinta. Es un efecto que debería estudiarse en otros agentes biológicos porque podríamos estar desechando precozmente fármacos que mantienen su actividad y beneficio", añade.
El impacto de los nuevos tratamientos
El doctor Aranda recuerda que cuando se empezó a tratar el cáncer colorrectal la media de supervivencia del paciente con metástasis se cifraba en unos tres meses, seis como máximo. "Ahora un porcentaje amplio pasa de los 30 meses y vemos casos de cuatro, cinco y seis años que mantienen la enfermedad bajo control con buena calidad de vida", asegura el presidente del TTD.
Los propios pacientes son conscientes de cómo la investigación ha impactado muy favorablemente en su día a día. Así lo ve Carlos Hué, al que diagnosticaron un cáncer colorrectal hace ocho años. "El efecto ha sido indudable: los pacientes viven más y además lo hacen con mejor calidad de vida". Carlos es vicepresidente de EuropaColon España y como tal defiende la investigación de nuevas opciones de tratamiento pero sobre todo insiste en la necesidad de iniciativas encaminadas a promover el diagnóstico precoz. "Es clave informar a la población", aclara.
Carlos asegura que los tratamientos cada vez son mejores pero que también es clave afrontar su introducción en la vida del paciente con la mejor actitud posible.
Tres tipos de paciente avanzado: una clasificación clave
Si bien los expertos coinciden en que se han conseguido avances muy significativos en el manejo del paciente avanzado, el doctor Díaz-Rubio advierte que la enfermedad en esta etapa no puede verse como un todo sin matices sino que debe clasificarse en tres grupos distintos porque dicha separación va a condicionar el tratamiento y va a ser clave en el día a día. "Dicha clasificación debe hacerse de forma multidisciplinar, a través de los comités de tumores, las unidades funcionales...".
De la misma opinión es el doctor Sastre, que subraya la importancia de determinar subgrupos. "De ese modo podremos afinar más a la hora de aplicar un tratamiento eficaz".
No se estaría procediendo correctamente si se no distinguiera dentro del gran grupo de pacientes avanzados estos tres subgrupos: el primero lo formarían aquellos que tienen exclusivamente metástasis hepáticas pero con una parte del hígado, superior al 30 por ciento, que está sana permitiendo una intervención quirúrgica que deja al paciente con la parte del hígado no afectada. "Hablamos de pacientes en los que ya no se descarta la curación, objetivo que pueden llegar a lograr uno de cada tres. Se consiguen largas supervivencias, de cinco-diez años. Identificar este subgrupo es esencial", apostilla el doctor Díaz-Rubio.
Un segundo subgrupo lo forman aquellos pacientes cuya enfermedad afecta ya ampliamente al hígado o los pulmones impidiendo al cirujano que garantice poder extirpar en el quirófano toda la enfermedad metastásica. Los expertos los llaman no resecables pero ahora ya se sabe que si hay respuesta a un determinado tratamiento, se puede, en un plazo de tres meses, pasar a considerarlos potencialmente resecables. Una nueva condición a la que consiguen aspirar un 20-30 por ciento, en cuyo caso se benefician también de una larga supervivencia. En el tercer subgrupo que, como indica el doctor Díaz-Rubio, son "lamentablemente la mayoría, en torno a un 80 por ciento" ya no hay lugar para la cirugía y el objetivo es ampliar supervivencia con la mayor calidad de vida.
Actualmente las posibles combinaciones entre los fármacos biológicos y la quimioterapia constituyen, según el doctor Díaz-Rubio, la opción más potente a la hora de aumentar las respuestas, la posibilidad de lograr cirugías de rescate en pacientes con metástasis, incrementar el tiempo a la progresión y mejorar la calidad de vida. En el tercer grupo concreto, allí donde la cirugía ya no tiene papel, la estrategia, comenta este especialista, "debe diseñarse pensando en lo que llamamos el 'continuo' de la enfermedad. Debemos poder utilizar todas las herramientas, todos los fármacos disponibles de primera, segunda, tercera línea... para conseguir el máximo beneficio en términos de supervivencia y bienestar. No influye tanto cuál es la primera línea de tratamiento como que pueda recibir tres o cuatro líneas".
Cuantos más fármacos, mayor posibilidad de hacer, como apunta el doctor Sastre, "una administración secuencial que controle el crecimiento tumoral durante más tiempo. Para ello hay que establecer una estrategia lógica que abarque todo el recorrido de la enfermedad".
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