Medicina con ritmo circadiano

El último premio Nobel respalda las pruebas que vinculan la sincronización circadiana y la salud, y apoya una práctica clínica basada en esas evidencias.

Raquel Serrano/ Sonia Moreno | 09/10/2017 00:00

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Cronobiología (DM)

Por desvelar los mecanismos moleculares que controlan los ritmos circadianos, un reloj biológico interno que regula el funcionamiento del cuerpo humano y el de otros organismos, los estadounidenses Jeffrey Hall, Michael Rosbash y Michael Young, se alzaron, el pasado lunes, con el premio Nobel de Medicina 2017. Un galardón que ha sido acogido con entusiasmo por los científicos que llevan años estudiando este fenómeno de sincronización biológica y preconizando su importancia para la mayoría de las funciones vitales. Básicamente, se trata de una sincronización con las revoluciones de la Tierra y cuyo desajuste crónico o cronodisrupción, provocado por el estilo de vida, se asocia al aumento del riego para el desarrollo de algunas enfermedades: diabetes, cáncer, neurodegeneraciones, depresión, alteraciones del sueño, trastorno bipolar y patología cardiovascular son algunas en las que se observan más relaciones. Además, de este fenómeno se deriva otra forma nueva de tratar, la cronoterapia, basada en la evidencia de que este ritmo endógeno influye en cómo los pacientes reciben los tratamientos.?

Un sistema circadiano es una red de estructuras que participan en la generación de ritmos de comportamiento, de pautas fisiológicas y bioquímicas. La sincronización de estas variables se ajusta a las señales ambientales y entre sí, respectivamente. El núcleo supraquiasmático cerebral es el director de orquesta o marcapasos central de los ritmos biológicos, pero todas las células del organismo tienen sus propios relojes biológicos. El sueño es una de las funciones en las que más se ha estudiado esta relación de influencia, según Joaquín Terán Santos, presidente de la Sociedad Española del Sueño (SES) y responsable de la Unidad del Sueño del Hospital Universitario de Burgos, quien explica que "cualquier ruptura con este ciclo o sincronización biológica circadiana que se sucede a lo largo del día y de la noche tiene un impacto muy importante sobre la salud". Alteraciones que impactan en el sueño, y el ejemplo más claro es el de los trabajadores que hacen turnos, van produciendo cambios en esta estructura cíclica y generando respuestas anormales, biológicas y moleculares. "La alteración del orden temporal del sueño se traduce en cambios biológicos que pueden hacer que la presión arterial y la frecuencia cardíaca se eleven durante la noche, que el metabolismo cambie o que se produzcan sustancias inflamatorias, fenómenos todos que podrían dar lugar a la aparición de enfermedades de origen cardiovascular, inmunológico o endocrinológico, entre otras, sin descartar la tendencia hacia enfermedades neurodegenerativas y el envejecimiento prematuro".

La alteración del orden temporal del sueño se traduce en cambios biológicos que conducen al origen de procesos que pueden ser lesivos

El comportamiento del ritmo biológico puede medirse por la secreción de melatonina, la tensión arterial y la temperatura corporal periférica. "Aumenta cuando se empieza a tener sueño. El pico máximo se produce a las 3-4 de la madrugada. En personas con insomnio, por ejemplo, esta temperatura nunca se mantiene estable durante la noche; es más bien baja. Esto mismo puede apreciarse midiendo el cortisol".

El equipo de Terán evidencia las alteraciones que conlleva la cronodisrupción en el ámbito del sueño con tecnología desarrollada por investigadores del Laboratorio de Cronobiología de la Universidad de Murcia. Este equipo ha diseñado y patentado un sensor para la monitorización ambulatoria circadiana basado en el registro de la temperatura periférica (en la muñeca), que ha validado con estudios de polisomnografía en amplias cohortes de individuos.

Cuestión de luz

Además, este grupo también mantiene una línea de investigación básica con un modelo roedor diurno, Octodon degus. De esos experimentos, Ángeles Rol, una de las profesoras de este grupo murciano, integrado en el Ciber de de Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CiberFES), destaca la reciente publicación en Scientific Reports encaminada a hallar un tipo de luz que resulte saludable para el ritmo circadiano, en una sociedad como la nuestra, demasiado expuesta al estímulo lumínico.

El ciclo del sueño y el circadiano tienen poco peso en nuestro entorno. Ni tan siquiera se respeta el sueño de los pacientes hospitalizados

Así lo refrenda también Javier Albares, coordinador de Cronobiología de la SES y director de la Unidad del Sueño del Centro Médico Teknon en Barcelona: "Vivimos en una sociedad en la que el ciclo de vigilia y de sueño está muy alterado. Hay un menosprecio del sueño, existe la idea de que dormir es perder el tiempo, que, por cierto, procede de la revolución industrial, con la exigencia de alargar los turnos de trabajo. Ahora, además, sufrimos un síndrome de falta de oscuridad. Sabemos que para que el organismo inicie la secreción de melatonina y se prepare para dormir, necesitamos dos horas de oscuridad. Sin embargo, la luz que emite un móvil o tableta durante veinte minutos es suficiente para romper esa segregación de melatonina".

Albares apunta que tan poco peso tiene en nuestro entorno el ciclo del sueño y los ritmos circadianos que "ni siquiera se respeta el sueño de los pacientes en los hospitales. Los turnos de los trabajadores se tendrían que adaptar al ritmo del enfermo, no al revés".

Cronoterapia

Medidas tan sencillas como la apuntada son solo uno de los muchos ejemplos de la aplicación clínica de la cronobiología. Otros se encuentran en la cronoterapia, que en esencia busca el momento idóneo de administración de los fármacos con el objeto bien de aumentar su eficacia, de disminuir los efectos secundarios, o ambas cosas a la vez. Muestra de ello hay en el tratamiento oncológico, de la patología respiratoria, la reumatológica, la diabetes y en el riesgo cardiovascular.

Indicar la hora de la toma específica del fármaco debería acompañar a la prescripción facultativa

En esa dirección se han dirigido las investigaciones de Ramón Hermida, catedrático y fundador del Laboratorio de Bioingeniería y Cronobiología de la Universidad de Vigo, y presidente de la Sociedad Internacional de Biología. Sus trabajos, difundidos en revistas médicas de alto impacto y corroborados por grupos de todo el mundo, han demostrado sin ir más lejos que el ácido acetilsalicílico en dosis bajas ingerido antes de acostarse reduce la presión arterial en población general y en un 80 por ciento el riesgo de complicaciones en el embarazo, y que tomar el fármaco antihipertensivo antes de dormir es mejor, tanto a nivel de eficacia como de seguridad, que al levantarse.

Hermida dirige ahora un ambicioso proyecto de monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA), llamado Hygia, que se inició en 2008 y del que espera publicar los resultados en los próximos meses, en el que participan 40 centros sanitarios de toda Galicia y 290 investigadores, con unos 23.000 individuos reclutados. De este y otros trabajos en esa línea, se desprende que la presión arterial medida durante el sueño es "el" marcador pronóstico de riesgo cardiovascular por excelencia. Así, la relevancia del uso de la MAPA para evaluar el ritmo circadiano de la presión arterial "va mucho más allá de determinar si una persona es hipertensa o normotensa, puesto que también ayudaría a conocer si esa persona tiene mayor riesgo de una progresión y desarrollo de diabetes tipo 2 y de enfermedad renal crónica".

El catedrático declara que "indicar la hora específica de la ingesta del fármaco debería acompañar a la prescripción facultativa, más allá del principio activo y la dosis". Confía en que con el tiempo, estos conceptos calen en la comunidad médica, pues, como ha puesto de relieve el Nobel, existe un andamiaje genético, endógeno, "detrás de las investigaciones que han mostrado cuál es la mejor hora para administrar un fármaco o que hay una estación del año preferible para realizar la detección de ciertas patologías. Esto abre la vía a muchos otros campos o patologías que pueden ser evaluados desde esa perspectiva".

En cáncer de mama, próstata, LLC y colon, la disrupción parece producir un leve aumento del riesgo tumoral

Alteraciones metabólicas, como la obesidad, también parecen rendirse al poderoso influjo del ritmo circadiano. Estudios experimentales en ratones, animales nocturnos por naturaleza, ratifican que si comen de día, y no por la noche, se vuelven obesos. La razón: la alimentación se produce a la hora equivocada. Pero es que otros procesos con raíces metabólicas, como el infarto de miocardio o la diabetes, también sucumben ante la ruptura del ciclo biológico de luz-oscuridad. Similares apreciaciones se han observado en artritis reumatoide donde se considera que el empeoramiento de los síntomas matutinos podría estar relacionado con la insuficiente producción nocturna de algunas sustancias, como el cortisol, lo que aprovecharían sustancias proinflamatorias, como las interleucinas, para ejercer su acción.

Influjo en cáncer

En modelo animal, la evidencia de que la disrupción circadiana influye poderosamente en un mayor riesgo de desarrollar procesos tumorales es muy fuerte y, "aunque se suceden los estudios en humanos, éstos todavía no son concluyentes, pero son sugestivos de un ligero aumento en cánceres de mama y próstata, así como en leucemia linfocítica crónica (LLC), indica Manolis Kogevinas, responsable del Programa de Cáncer del Instituto para la Salud Global (ISGlobal), en Barcelona, quien forma parte del estudio (MCC-Spain) en el que participan investigadores de 23 hospitales y 10.000 personas de España, en colaboración con el Instituto de Salud Carlos III, en Madrid, y cuyos datos preliminares publica International Journal of Cancer. Kogevinas señala que desde que en 2007 la Organización Mundial de la Salud catalogó la disrupción circadiana como un probable cancerígeno, los estudios en esta área han crecido.

"Algunos datan el incremento del riesgo en un 15-20 por ciento en mama y en un 20 por ciento para el de próstata; dos cánceres hormonodependientes. Pero también existe un ligero aumento para la LLC, así como en el cáncer de colon". No obstante, Kogevinas insiste en que para que la ruptura con el reloj endógeno se torne en realmente dañina, "debe ser mantenida en el tiempo, no menos de 20 años, por lo que afecta, fundamentalmente, a personas que trabajan siempre por la noche durante esos periodos de tiempo".

ENCUESTA: ¿Está preparada la estructura asistencial actual para asumir las aplicaciones clínicas de la cronobiología?

Una 'mosca de premio' que esconden el secreto de nuestro reloj biológico

Para el biólogo de la Universidad Rockefeller Michael Young, flamante premio Nobel de Medicina de este año, su principal contribución a la ciencia fue el experimento con el que demostró que insertar un gen concreto en una mosca que no tenía ciclo de sueño bastaba para devolver al insecto ese ritmo biológico. El gen, llamado period, revelaba así la presencia de un sistema endógeno en el organismo de la Drosophila melanogaster. El gen es una de las piezas del engranaje de ese reloj interno, con el que los organismos se anticipan y adaptan a los ritmos diarios o circadianos en respuesta al entorno en el que viven; al gen period se sumaron después los hallazgos de la proteína que codifica, PER, y que se acumula durante la noche y se degrada durante el día; así como los genes timeless, con su proteína TIM, y double-time. Todos ellos, junto a otras moléculas que se van desvelando con nuevos estudios, conforman este mecanismo que regula el tiempo interno y que se encuentra, en esencia, conservado en los organismos superiores, incluido el ser humano. Francisco Martín, que investiga en este campo en el Instituto Cajal del CSIC, en Madrid, destaca que los hallazgos que ahora premia la academia sueca hayan partido del estudio de un modesto insecto: "Eso demuestra la importancia que tiene la investigación en modelos experimentales como el insecto, para descubrir los grandes misterios de la vida".
En el ser humano, ese reloj interno ubica su maquinaria central en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo, desde donde envía señales a prácticamente todos los tejidos del organismo, incidiendo así en diversas funciones corporales, y, en especial, en el sueño, mecanismo circadiano por excelencia. El conocimiento de cómo se produce esa comunicación molecular con los llamados relojes periféricos constituye ahora un campo apasionante de la investigación.

Enfermedad profesional

En 2007, la Organización Mundial de la Salud (OMS) consideraba a la disrupción del ritmo circadiano como un probable cancerígeno. Estudios llevados a cabo en enfermeras y azafatas, más expuestas a trabajar en turnos de noche, y teniendo como punto de partida el cáncer de mama no fueron totalmente concluyentes. Pero, en Dinamarca, por ejemplo, el cáncer de mama que aparece en mujeres que han trabajado en turno de noche durante un largo periodo de tiempo, más de 20 años aproximadamente, está reconocido legalmente como patología profesional. Las voces expertas consideran necesaria otra revisión global de la OMS en los próximos años.