Un adenovirus ‘despierta’ al sistema inmune frente al glioma

Un ensayo en fase I muestra la alta eficacia de la administración intratumoral en un subgrupo de pacientes. Otro estudio evaluará su potencial en los tumores difusos de tronco cerebral.

María Sánchez-Monge | 22/03/2018 00:00

Juan Fueyo y Marta Alonso en el Centro de Investigación Médica Aplicada de la Universidad de Navarra. (Clínica Universidad de Navarra)

El poder antitumoral de los virus se conoce desde hace bastante tiempo. La cuestión es cómo exprimir ese potencial con la máxima eficacia y la mínima toxicidad posibles. El equipo de Juan Fueyo en el Centro de Cáncer MD Anderson de Houston, en Texas, ha publicado recientemente en Journal of Clinical Oncology los resultados de un ensayo clínico en fase I en el que un adenovirus ha superado con creces las expectativas frente al glioma maligno recurrente. Se trata de Delta-24-RGD, con el que el grupo de la investigadora Marta Alonso ya ha tratado a tres pacientes dentro de otro estudio que se está llevando a cabo en el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) y la Clínica Universidad de Navarra, en este caso dirigido al tumor difuso de tronco cerebral pediátrico.

Fueyo, que acumula una amplia experiencia en el estudio y la modificación de adenovirus, resume el conocimiento biológico sobre el que se asienta su investigación: "Los virus destruyen mejor las células de cáncer que las normales". Dentro de ellos, los adenovirus destacan por su bajo nivel de toxicidad, porque no inducen cáncer y porque "se pueden manipular en el laboratorio con relativa facilidad y producirlos en altos títulos". Alonso añade dos rasgos que hacen que las células tumorales sean un perfecto caldo de cultivo: "Proliferan mucho y son capaces de esconderse del sistema inmune".

Con estas bases, el adenovirus Delta-24 ha sido diseñado para atacar cualquier tipo de cáncer, aunque los tumores cerebrales constituyen el primer frente. "Este adenovirus tiene una mutación en una proteína que le convierte en un virus inteligente, en el sentido de que diferencia entre células normales y de cáncer", expone Fueyo. "En una célula normal pierde la capacidad para multiplicarse, mientras que en una de cáncer puede replicarse". La mutación es una deleción de 24 nucleótidos, de ahí el nombre que recibe.

El glioblastoma se redujo de tamaño de forma drástica en un 20 por ciento de los pacientes a los que se les administró el virus Delta-24-RGD

Aumento de la supervivencia

Los resultados preclínicos con Delta-24 fueron espectaculares. "El tratamiento con temozolamida duplicaba la supervivencia en el ratón, que pasaba de 20 a 40 días", recuerda Fueyo, quien agrega que los resultados con radioterapia fueron equiparables. "En cambio, el 50 por ciento de los ratones estaban vivos 100 días después y parecía que estaban curados". A la vista de ese panorama tan esperanzador, se otorgó una beca al MD Anderson para poner en marcha un estudio clínico.

Al ser un fase I, el ensayo con 37 pacientes con glioblastoma recurrente que se acaba de publicar tenía la misión de evaluar la toxicidad ajustando la dosis máxima de adenovirus que se puede administrar intratumoralmente. "No ha dado toxicidad ni siquiera con las dosis más altas. Pero la sorpresa mayor fue que hubo un porcentaje de pacientes -un 20 por ciento- en los que el tumor disminuyó mucho y, en tres de ellos, desapareció completamente", explica Fueyo. Uno de los pacientes "ha vivido cinco años con una calidad de vida perfecta".

Fueyo y Alonso esperan que los resultados del ensayo clínico que se está desarrollando en la Clínica Universidad de Navarra, que también es un fase I e incluirá a 12 pacientes, confirmen que Delta-24 no solo es seguro, sino también eficaz en tumores cerebrales pediátricos que actualmente carecen de cura. De momento, no se han observado problemas de seguridad en los tres pacientes a los que se ha inyectado el virus en el tronco del encéfalo.

Efecto llamada

La investigación pormenorizada de los efectos del virus muestra que tiene un efecto directo sobre el cáncer, pero también despierta al sistema inmune para que actúe. "El efecto citolítico hace que se replique y mate a las células tumorales", explica Fueyo. Al mismo tiempo, "envía señales al sistema inmune de que algo va mal". En palabras de Alonso, "lo que hace es un efecto llamada para que los linfocitos acudan al tumor".

Obedientes, las células T acuden a su cita. En el estudio clínico que se ha publicado, dos semanas después de la infección con el virus, la mayoría de los tumores examinados tenían virus. Pero al cabo de cinco semanas ya no había rastro de él. "Cuando el virus desaparece, el paciente se autocura", concluye el neurólogo.

Esa acción sobre el sistema inmune es la que ha llevado a explorar el uso conjunto con otras estrategias. "Pensamos que la combinación con inhibidores de los puntos de control inmune (checkpoints) podría quitar más el freno del sistema inmune".

La investigación con Delta-24 proseguirá con un fase II y la evaluación de posibles combinaciones terapéuticas. Mientras tanto, el trabajo en el laboratorio tampoco cesa. "Basándonos en los resultados del estudio clínico que demostraban que había un brazo inmunológico en la respuesta, lo hemos modificado para que dirija con más fuerza la respuesta inmune contra el tumor".

Surge así la tercera generación del adenovirus, cuya denominación se hace más extensa a medida que se le incorporan mejoras. En Delta-24-RGDOX se ha integrado un inmunomodulador que activaría los linfocitos T CD8 para que no solo lleguen al tumor, sino que, una vez allí, interactúen con él y se activen.

Fueyo hace hincapié en lo que aún queda por descubrir: "Lo que no sabemos es por qué en unos pacientes el virus despierta al sistema inmune y en otros, no. De hecho, en la mayoría de los sujetos tratados el virus es eliminado y no hay una respuesta inmune".