El bloqueo de múltiples receptores de tirosina cinasa podría frenar el cáncer de pulmón con mutación en KRAS

La inhibición de múltiples receptores ERBB puede detener el crecimiento del tumor pulmonar con mutación en KRAS, un cáncer con escasas oportunidades terapéuticas.

Sonia Moreno | 21/06/2018 14:43

Representación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). (biolution Gmbh)

Dos trabajos independientes que se publican en Science Translational Medicine, desvelan que ciertos inhibidores de la tirosina cinasa podrían detener el crecimiento del cáncer de pulmón con mutación KRAS.

El oncogén KRAS se encuentra alterado en diferentes tipos de tumores, incluido el de pulmón, pero no cuenta con terapias dirigidas efectivas. Se estima que alrededor de un tercio de los adenocarcinomas de pulmón presentan mutaciones en este gen. KRAS codifica para una proteína que en condiciones normales regula el crecimiento y la división de las células, pero cuando el gen está alterado puede promover un crecimiento incontrolable y la formación tumoral.

Todavía no se han hallado terapias dirigidas los tumores con KRAS mutado que resulten eficaces. También resisten al tratamiento con inhibidores de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR TKI, en sus siglas en inglés), según se ha observado en anteriores investigaciones. No obstante, los dos estudios que ahora se publican, y que la revista científica destaca en su portada de esta semana, aportan nuevas claves sobre los mecanismos por los que el cáncer de pulmón con mutación en KRAS resiste al tratamiento con los inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR y proponen que algunos de ellos, ya aprobados por las agencias reguladoras del medicamento, sí pueden detener el avance tumoral.

Emilio Casanova, profesor del Centro de Fisiología y Farmacología en la Universidad Médica de Viena y autor principal de uno de los dos trabajos, resume a DM el hallazgo: "Hasta ahora se pensaba que el cáncer de pulmón que tenía una mutación en KRAS no respondía a ningún inhibidor de EGFR TKI (erlotinb, gefitinb, afatinib....). Eso estaba basado en experimentos y ensayos clínicos que usaban erlotinb y gefinib, pero no afatinib. Afatinib nunca se probó debido a los malos resultados con los otros fármacos. Nosotros confirmamos que erlotinb y gefinib no funcionan en cáncer de pulmón con la mutación en KRAS, pero afatinib sí tiene un efecto, en modelos experimentales".

Al activar la vía de señalización EGFR, un miembro de la familia de receptores ERBB, estos investigadores constataron que se promovía el crecimiento del tumor con mutación en KRAS, mientras que el inhibidor de ERBB afatinib bloqueaba el avance del cáncer en modelo murino. "La familia de receptores ERBB tiene cuatro miembros: EGFR, ErbB2, ErbB3 y ErbB4. Erlotinib y gefitinib bloquean solo EGFR y con ello los otros tres receptores (ErbB2,3,4) se activan para compensar el bloqueo del EGFR, por lo que los tumores siguen creciendo. Afatinib bloquea los cuatro receptores y evita la compensación que ocurre al bloquear sólo EGFR, con lo que impide que los tumores sigan creciendo", explica Casanova.

Con estos datos, y puesto que afatinib ya está aprobado como tratamiento del cáncer de pulmón con mutación en EGFR, el científico ve factible el inicio de un ensayo clínico con pacientes cuyo tumor pulmonar presente mutación en KRAS. En este trabajo también han participado científicos del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid.

El otro estudio, con Björn Kruspig, del Instituto de Ciencias del Cáncer en la Universidad de Glasgow como primer firmante, refuerza estas conclusiones. En el trabajo también se ha visto que la inhibición de la tirosina cinasa de múltiples receptores ERBB (ellos emplearon neratinib, solo o en combinación con el inhibidor de MEK trametinib) extiende la supervivencia en el modelo roedor de adenocarcinoma de pulmón asociado a mutaciones en KRAS (driver).

Ambas investigaciones sugieren que los inhibidores de tirosina cinasa constituyen un potencial tratamiento para un cáncer que cuenta con escasas oportunidades terapéuticas.

Sobre la posibilidad de extender esta estrategia a otros tumores con KRAS mutado, como el cáncer de páncreas. Emilio Casanova se muestra cauto: "Cada tumor es un mundo. Habría que probar afatinib en cáncer de páncreas con la mutación en KRAS en diferentes modelos experimentales, pero hasta ahora, parece que los resultados publicados por otros grupos son negativos".