El factor TET2, nueva diana para eliminar las células tumorales 'durmientes'

Las células tumorales durmientes estarían detrás de la resistencia a los tratamientos, así como de las recaídas de pacientes con cáncer aparentemente curados; la inhibición del factor epigenético TET2 podría contribuir a eliminarlas.

Redacción | 26/06/2018 18:00

Héctor G. Palmer, investigador principal del Grupo de Células Madre y Cáncer del Instituto de Oncología Valle de Hebrón (VHIO). (DM)

¿Por qué algunos pacientes se muestran resistentes a los tratamientos? ¿Y por qué en otros casos la enfermedad reaparece años o incluso décadas después? La respuesta a estas dos preguntas podría encontrarse en las células tumorales durmientes. Un estudio dirigido por Héctor G. Palmer, investigador principal del Grupo de Células Madre y Cáncer del Instituto de Oncología Valle de Hebrón (VHIO), y cuya primera autora es Isabel Puig, del mismo grupo, ha descubierto una nueva diana terapéutica que podría ayudar a eliminar estas células resistentes a los fármacos y responsables de las recaídas: el factor epigenético TET2. La investigación se publica hoy en The Journal of Clinical Investigation.

Este descubrimiento ha sido posible después de diez años de investigación, fruto del esfuerzo de todo el grupo multidisciplinar del VHIO, que contó con la inestimable colaboración de laAsociación Española Contra el Cáncer (AECC), la fundación Fero, el Instituto de Salud Carlos III, CiberONC y Cellex. Ahora se abre por delante un camino no menos largo pero prometedor para poder desarrollar nuevos medicamentos que puedan mejorar no solo el tratamiento del cáncer, sino eliminar la posibilidad de nuevas recaídas.

Hasta la fecha, la mayoría de los fármacos frenan el crecimiento de los tumores matando a las células que proliferan y no aquellas que están dormidas. Estas, indetectables en su mayoría, permanecen en el organismo como semillas, dispersándose por diferentes rincones del cuerpo y siendo resistentes a los tratamientos. Por motivos aún desconocidos, en un momento determinado estas células durmientes se despiertan, actúan como células madre, regeneran todo el tumor original y se propagan a nuevos órganos, lo que se conoce como metástasis.

Factor epigenético como diana

El trabajo que ahora se publica, llevado a cabo durante años, ha servido para perfeccionar un nuevo método que ha permitido identificar y aislar las células durmientes, a partir del conocimiento de varias de sus características clave.

Y entre ellas, resulta determinante la actividad del factor epigenético TET2 como cuenta Palmer. "Existen mecanismos ancestrales que podemos observar en otros escenarios biológicos, como la hibernación o la letargia en la que algunos seres vivos entran en momentos de adversidad para sobrevivir ante la falta de nutrientes. Al igual que estos casos no patológicos, en el caso del cáncer las células no solo paran su maquinaria de crecimiento, sino que lo hacen de forma muy ordenada, permitiendo preservar todo su potencial para regenerar un tumor en el momento de despertarse". En este escenario, TET2 actúa como un director de orquesta que conduce con precisión la actividad global del genoma para que se recoja ordenadamente y obliga a la célula a dormirse sin perder todo su futuro potencial maligno.

De esta forma, la actividad de TET2 es fundamental para que estas células tumorales puedan entrar en latencia o dormirse sin morir en el proceso. El trabajo de investigación de Puig y Palmer ha servido para demostrar que la eliminación artificial de TET2 sirve para eliminar a todas las células tumorales durmientes, convirtiéndose por tanto en una nueva diana terapéutica. "Desde que identificamos TET2 como el talón de Aquiles de las células durmientes, estamos desarrollando nuevos fármacos para bloquear su actividad enzimática. Estos fármacos permitirán eliminar las células resistentes de los tumores y prevenir de futuras recaídas" añade Palmer.

Biomarcador de resistencia

La investigación llevada a cabo con estas células durmientes no solo ha servido para identificar a TET2 como una posible diana terapéutica, también ha permitido definir un biomarcador que permite identificar estas células durmientes y resistentes a los tratamientos. "TET2 es un enzima que oxida el genoma tumoral dejando una huella (la 5-hidroximetilcitosina o 5hmC) que puede medirse con técnicas convencionales de laboratorio. Nosotros hemos demostrado que la alta actividad de TET2 implica altos niveles de 5hmC y una mayor posibilidad de resistir a los tratamientos y de que los pacientes recaigan. Detectando las células con 5hmC podemos predecir si un paciente resistirá a los tratamientos y si recaerá más pronto".

Los datos de investigación han demostrado que estas células tumorales durmientes son un fenómeno global, pudiendo identificarlas en diferentes tipos de cáncer como los de colon, mama, pulmón, glioblastoma y melanoma, entre otros.