El caso de un paciente tratado con células T-CAR se encuentra en remisión desde 2013 ha aportado nuevos datos sobre el genoma humano y la respuesta inmune, que podrían ayudar a que convertir en respondedores a los pacientes que no responden a la terapia génica.
Según publican
en la revista Nature, los investigadores del Centro del Cáncer Abramson de la Universidad de Pensilvania afirman que el paciente con leucemia linfocítica crónica (LLC) alcanzó la remisión de la enfermedad gracias a una sola célula T-CAR; al proliferar, ha logrado mantener el organismo libre del cáncer durante cinco años.
Este hallazgo muestra que la respuesta está ligada al lugar donde el gen que expresa los receptores antigénicos quiméricos (CAR) se inserta en el ADN de los linfocitos T del paciente, un factor clave que puede ayudar a mejorar las tasas de respuesta a la terapia.
El tratamiento con linfocitos T-CAR podría eludir la necesidad del trasplante de médula ósea en determinados pacientes con leucemia linfocítica crónica. De momento, la agencia reguladora FDA no ha aprobado esta estrategia para este tipo específico de leucemia, que, en cambio, sí está indicada en ciertos casos de leucemia linfoblástica aguda y de linfoma no Hodgkin.
Generalmente, los pacientes reciben tres infusiones consecutivas con dosis crecientes -10, 30 y 60 por ciento- para controlar el síndrome de liberación de citocinas. Este síndrome es una toxicidad asociada a la terapia con T-CAR, incluye síntomas en diverso grado, similares a los de la gripe, tales como fiebre, náuseas y dolor muscular, y en los casos más graves, puede necesitar cuidados intensivos. En este caso, el paciente recibió las dos primeras infusiones de 10 y 30 por ciento, pero inicialmente no respondió. "No fue hasta el día 50 que el paciente experimentó el síndrome de liberación de citocinas, lo que indicó que los linfocitos T-CAR estaban activos y podían tener un efecto antitumoral", explica el autor principal del trabajo J. Joseph Melenhorst, del Centro de Inmunoterapias Celulares de la Universidad de Pensilvania.
Las pruebas de imagen mostraron que el tumor se había reducido, por lo que los médicos decidieron infundir el 60 por ciento final. El paciente entró en remisión y ahí sigue. "Es el resultado que siempre esperamos, pero sabemos que podemos aprender de cada paciente sin importar el resultado", dice el coautor del estudio Carl June, director del Centro de Inmunoterapias Celulares. "Lo primero que encontramos fue que podíamos rastrear el linaje de las células T-CAR del paciente hasta una única célula original", expica el autor principal del estudio Joseph A. Fraietta. "Es un hallazgo notable, y esencialmente nos dice que la dosis mínima necesaria para que las células T-CAR hagan su trabajo es una".
En este caso particular, los investigadores encontraron que la secuencia CAR se inserta en un gen llamado TET2 que normalmente regula la formación de células sanguíneas y mantiene el crecimiento de estas células bajo control. Una vez que el gen TET2 se rompió, el único linfocito T modificado con CAR se expandió masivamente y anuló la leucemia del paciente. "Las células K que normalmente luchan contra la infección en general no pueden vencer al cáncer solo porque ha pasado su mejor momento y, a menudo se ven superadas en número", expone Fraietta.
"Sin embargo, las células más jóvenes lo logran, debido a su capacidad de expandirse masivamente en un ejército de efectores. En este caso, tuvieron la oportunidad de hacer su trabajo porque se inhibió la TET2, lo que afectó las vías epigenéticas para impulsar esta respuesta. Este análisis requirió una gran colaboración entre inmunólogos, biólogos celulares, expertos en linfocitos T, biólogos del cáncer y otros especialistas", recuerda Melenhorst.
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