martes, 7 de mayo de 2019

Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez (PDQ®) 4/5 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Instituto Nacional Del Cáncer



Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud



Efectos tardíos posteriores al trasplante de células hematopoyéticas en los niños

Datos provenientes de estudios de adultos y niños sobrevivientes de trasplante de células hematopoyéticas (TCH), han mostrado un efecto importante de las exposiciones relacionadas con el tratamiento, tanto en la supervivencia como en la calidad de vida.[1] De aquellos que están vivos 2 años después de un TCH, se indicó que el aumento de riesgo de muerte prematura es de 9,9 veces.[2]

Retos metodológicos específicos del trasplante de células hematopoyéticas

Si bien la causa principal de muerte en esta cohorte se debe a una recaída de la enfermedad primaria, un número importante de estos pacientes mueren por infecciones relacionadas con la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), segundas neoplasias malignas, o problemas cardíacos o pulmonares.[2-5] Además, en otros estudios se reveló que hasta 40 % de los sobrevivientes de TCH presentan efectos graves, incapacitantes o potencialmente mortales, o mueren debido a un efecto adverso relacionado con el tratamiento de un cáncer primario o previo.[6,7]
Antes de iniciar estudios dirigidos a la reducción de la incidencia o gravedad de estos efectos, es importante entender qué conduce a la presentación de estas complicaciones:
  • Tratamiento anterior al trasplante: si bien el tratamiento anterior al trasplante tiene una función importante, en muchos estudios no se incluyen detalles de las exposiciones significativas vinculadas con el tratamiento anterior al trasplante de células hematopoyéticas (TCH).[8]
  • Régimen preparatorio: el régimen preparatorio de trasplante en sí mismo (es decir, irradiación corporal total [ICT], dosis altas de quimioterapia) se ha estudiado con frecuencia, pero este tratamiento intensivo es solo una pequeña parte de un ciclo terapéutico prolongado lleno de causas presuntas de efectos tardíos.
  • Alogenicidad: el efecto de la alogenicidad (diferencias en los antígenos de HLA mayores y menores que conducen a la EICH, autoinmunidad, inflamación crónica y, algunas veces, a daños orgánicos indetectables) también contribuye a estos efectos tardíos.
Hay diferencias individuales en la susceptibilidad al daño de un órgano específico a causa de la quimioterapia o al riesgo de presentar EICH de acuerdo con las diferencias genéticas tanto del donante como del receptor.[8-10]

Efectos tardíos en el sistema cardiovascular

Si bien la disfunción cardíaca se ha estudiado de forma extensa en entornos diferentes al TCH, es menos lo que se conoce sobre la incidencia y los factores pronósticos de una insuficiencia cardíaca congestiva luego de un TCH en la niñez. A continuación se describen las exposiciones posiblemente cardiotóxicas que son exclusivas del TCH:[11]
  • Acondicionamiento con dosis altas de quimioterapia, en particular, ciclofosfamida.
  • Irradiación corporal total.
Los sobrevivientes de TCH tienen un aumento de riesgo de presentar factores de riesgo cardiovascular como hipertensión y diabetes, debido en parte a la exposición a la ICT y a la terapia inmunodepresora prolongada luego de un TCH alogénico, o a la relación con otras afecciones (por ejemplo, hipotiroidismo o deficiencia de la hormona del crecimiento).[7,11] En un estudio de 661 pacientes pediátricos que sobrevivieron por lo menos 2 años después de un TCH alogénico, se observó que 52 % de los pacientes eran obesos o tenían exceso de peso en su examen más reciente, 18 % de los pacientes presentaban dislipidemia (relacionada con la administración de antraciclina o con la irradiación craneal o torácica anterior al TCH) y 7 % de los pacientes recibieron un diagnóstico de diabetes.[12]
Se examinaron las tasas de desenlaces cardiovasculares entre casi 1500 sobrevivientes de trasplantes (supervivencia ≥2 años) tratados en Seattle de 1985 a 2006. Las comparaciones entre los grupos de sobrevivientes y poblacionales se emparejaron por edad, año y sexo.[13] Los sobrevivientes presentaron aumento en las tasas de muerte cardiovascular (diferencia en la tasa de incidencia ajustada, 3,6 por 1000 personas-año [intervalo de confianza 95 %, 1,7–5,5]) y presentaron un aumento en la incidencia acumulada de las siguientes afecciones:
  • Cardiopatía isquémica.
  • Miocardiopatía e insuficiencia cardíaca.
  • Accidente cerebrovascular.
  • Enfermedades vasculares.
  • Trastornos del ritmo cardíaco.
Los sobrevivientes también presentaron un aumento de la incidencia acumulada de afecciones relacionadas que predisponen a enfermedades cardiovasculares más graves (es decir, hipertensión, enfermedad renal, dislipidemia y diabetes).[13]
Además, el funcionamiento cardíaco y las exposiciones a la quimioterapia y la radioterapia previas al TCH mostraron tener un efecto importante en el funcionamiento cardíaco luego de un TCH. Al evaluar a los pacientes luego de un TCH por problemas de largo plazo, es importante considerar los niveles de exposición a las antraciclinas y de irradiación dirigida al tórax previos al TCH.[14] Si bien es necesario realizar trabajos más específicos a fin de verificar esto, las pruebas actuales indican que el riesgo de complicaciones cardiovasculares tardías luego de un TCH se debe en gran parte a las exposiciones terapéuticas previas al TCH, con muy poco riesgo adicional por las exposiciones relacionadas con el acondicionamiento o la EICH.[15,16]
(Para obtener más información, consultar la sección sobre Efectos tardíos en el sistema cardiovascular en el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Efectos tardíos en el sistema nervioso central

Desenlaces neurocognitivos

La mayoría de estudios dan cuenta de un desarrollo neurológico normal luego de un TCH, sin pruebas de deterioro.[17-24]
Los investigadores del St. Jude Children’s Research Hospital presentaron un informe sobre la cohorte longitudinal más grande hasta la fecha, en el que describen una extraordinaria estabilidad del funcionamiento cognitivo global y el rendimiento académico durante 5 años de seguimiento postrasplante.[20-22] Este grupo notificó resultados más precarios en pacientes sometidos a trasplantes con un donante no emparentado, en aquellos que recibieron ICT y en aquellos que presentaban EICH, pero estos efectos fueron pequeños en comparación con los efectos muchos más grandes observados por las diferencias en el estado socioeconómico.[21] En la mayor parte de los estudios publicados se notifican desenlaces similares. En una cohorte de 47 pacientes a los que se les dio seguimiento durante 2 años después del TCH, se notificaron funcionamientos cognitivos y logros académicos normales.[24] En una cohorte numerosa a la que se dio seguimiento desde antes del trasplante hasta 2 años después del TCH, también se notó un funcionamiento cognitivo estable.[19] En un estudio más pequeño, se notificó un funcionamiento normal similar y ausencia de deterioro con el paso del tiempo en sobrevivientes de TCM.[17] Los sobrevivientes de TCM no difirieron de sus hermanos en cuanto al funcionamiento cognitivo y académico, con la excepción de que los sobrevivientes se desempeñaron mejor que sus hermanos en las mediciones de organización perceptual.[18] A partir de los hallazgos hasta la fecha, parece que el TCM acarrea un riesgo de bajo a mínimo de déficits cognitivos y académicos en los sobrevivientes.
Sin embargo, en algunos estudios se notificó cierto deterioro en el funcionamiento cognitivo después de un TCM.[25-31] En estos estudios, se tendió a incluir muestras con un porcentaje alto de niños muy pequeños. En un estudio, se notificó un declive importante del coeficiente intelectual (CI) de la cohorte 1 año después del TCM; estos déficits se mantuvieron 3 años después del TCM.[26,27] De forma similar, estudios provenientes de Suecia dieron cuenta de déficits en los dominios visuoespacial y de desempeño ejecutivo en niños muy pequeños sometidos a trasplante con ICT.[29,30] En otro estudio del St. Jude Children's Research Hospital, se notificó que, si bien todos los niños menores de 3 años presentaron una disminución del CI 1 año después del trasplante, los pacientes que no recibieron ICT durante el acondicionamiento se recuperaron más tarde. Sin embargo, los pacientes sometidos a ICT exhibieron un CI significativamente más bajo a los 5 años (P = 0,05) que quienes no recibieron este tipo de irradiación.[31]
(Para obtener más información, consultar la sección sobre Trasplante de células madre en el sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Efectos tardíos en el aparato digestivo

Disfunción gastrointestinal, biliar y pancreática

La mayoría de los efectos gastrointestinales se relacionan con la EICH aguda prolongada y la EICH crónica (consultar el Cuadro 13). (Para obtener más información, consultar la sección sobre Complicaciones hepatobiliares del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).
A medida que se controla la EICH y se desarrolla tolerancia, la mayoría de los síntomas desaparecen. Las preocupaciones hepatobiliares principales se refieren a las consecuencias de la hepatitis vírica adquirida antes del trasplante o durante este, la litiasis biliar y las lesiones hepáticas focales.[32] Se deberán realizar pruebas serológicas víricas y de reacción en cadena de la polimerasa para diferenciar estas complicaciones de la EICH que se presenta con lesión hepatocelular.[33]
Cuadro 13. Causas de problemas gastrointestinales, hepatobiliares y pancreáticos en sobrevivientes a largo plazo de trasplantesa
Áreas problemáticasCausas comunesCausas menos comunes
ALT = alanina-transaminasa; CMV = citomegalovirus; EICH = enfermedad de injerto contra huésped; FA = fosfatasa alcalina; γ-GT = γ-glutamiltranspeptidasa; Mg++ = magnesio; VHS = virus del herpes simple; VVZ = virus de la varicela zóster.
aReproducción de Biology of Blood and Marrow Transplantation, Volume 17 (Issue 11), Michael L. Nieder, George B. McDonald, Aiko Kida, Sangeeta Hingorani, Saro H. Armenian, Kenneth R. Cooke, Michael A. Pulsipher , K. Scott Baker, National Cancer Institute–National Heart, Lung and Blood Institute/Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium First International Consensus Conference on Late Effects After Pediatric Hematopoietic Cell Transplantation: Long-Term Organ Damage and Dysfunction, Páginas 1573–1584, Derechos de autor 2011, reproducción autorizada por la American Society for Blood and Marrow Transplantation y Elsevier.[33]
Síntomas esofágicos: pirosis, disfagia, odinofagia [34-39]EICH oral crónica (cambios en la mucosa, dentición precaria, xerostomía)EICH crónica del esófago (membranas, anillos, fibrosis submucosa y estenosis, aperistaltismo)
Reflujo de líquido gástricoDismotilidad hipofaríngea (miastenia grave, incoordinación cricofaríngea)
 Escamoso > adenocarcinoma
 Esofagitis farmacógena
 Infecciones (fúngica, vírica)
 
Síntomas en el tubo digestivo superior: anorexia, náuseas, vómitos [40-44]EICH gastrointestinal aguda prolongadaInsuficiencia suprarrenal secundaria
Activación de infección latente (CMV, VHS, VVZ)Contagio de infección (virus intestinales, giardia, criptosporidio, Haemophilus pylori)
Efectos adversos farmacológicosDismotilidad intestinal
 
Síntomas en el intestino delgado y el colon: diarrea y dolor abdominal [45,46]EICH gastrointestinal aguda prolongadaContagio de infección (virus, bacterias, parásitos intestinales)
Activación de CMV y VVZ latentesInsuficiencia pancreática
Medicamentos (micofenolato mofetilo, Mg++, antibióticos)colitis por Clostridium difficile
 Intestinos encapsulados en colágeno (EICH)
 Pocos frecuentes: enteropatía inflamatoria, esprúe;[46] hipoabsorción de sales biliares; hipoabsorción de disacáridos
 
Problemas hepáticos[32,47-56]EICH colestásicaEICH hepatítica
Hepatitis viral crónica (B y C)Hepatitis por VVZ o VHS
CirrosisAbsceso fúngico
Hiperplasia nodular focalHiperplasia nodular regenerativa
Aumento inespecífico de enzimas hepáticas en el suero (FA, ALT, γ-GT)Obstrucción biliar
 Lesión hepática por medicamentos
 
Problemas biliares y pancreáticos [57-60]ColecistitisAtrofia o insuficiencia pancreática
Cálculos o sedimento biliar en el conducto colédocoPancreatitis o edema relacionados con cálculos o sedimento biliar
Sedimento en la vesícula biliar (bilirrubinato de calcio)Pancreatitis relacionada con tacrólimus
Cálculos biliares 

Sobrecarga de hierro

La sobrecarga de hierro se presenta en casi todos los pacientes que se someten a un TCH; en particular, si el procedimiento se realiza por una afección relacionada con la dependencia a las transfusiones antes de un TCH (por ejemplo, talasemia, síndromes de fracaso de médula ósea) o tratamientos previos al TCH que requieren transfusiones luego de una quimioterapia mielotóxica (por ejemplo, leucemias agudas). Las afecciones inflamatorias, como la EICH, también aumentan la absorción gastrointestinal de hierro. No se han estudiado bien los efectos de la sobrecarga de hierro en la morbilidad posterior a un TCH; sin embargo, cuando se reducen las concentraciones de hierro luego de un TCH por talasemia se observa una mejora del funcionamiento cardíaco.[61] Es posible que las afecciones no relacionadas con un TCH que conducen a sobrecarga de hierro produzcan disfunción cardíaca, trastornos endocrinos (por ejemplo, insuficiencia hipofisaria, hipotiroidismo), diabetes, efectos neurocognitivos y segundas neoplasias malignas.[33]
Aunque los datos que sustentan las terapias de reducción de hierro, como las flebotomías o la quelación luego de un TCH, no han permitido identificar las concentraciones específicas en las que se debería llevar a cabo la reducción de hierro, las concentraciones altas de ferritina o las pruebas de una sobrecarga considerable de hierro obtenidas mediante biopsia del hígado o imágenes por resonancia magnética (IRM) ponderadas en T2 [62] se deben abordar mediante una terapia de reducción de hierro.[63]

Efectos tardíos en el sistema endocrino

Disfunción tiroidea

En los estudios se observa que las tasas de disfunción tiroidea en niños varían luego de un TCH mielosupresor, pero series más grandes notifican un promedio de incidencia de alrededor de 30 %.[64-73] Una incidencia más baja en adultos (15 % en promedio) y un notable aumento de la incidencia en niños menores de 10 años que recibieron un TCH indican que una glándula tiroidea en formación puede ser más susceptible al daño.[64,66,70]
La radiación local dirigida a la tiroides antes del trasplante contribuye a tasas altas de disfunción tiroidea en pacientes de linfoma de Hodgkin.[64] En estudios tempranos, se observaron tasas muy altas de disfunción tiroidea después de fracciones altas de dosis únicas de ICT;[74] sin embargo, la combinación de ICT fraccionada tradicional y ciclofosfamida comparada con la combinación de busulfano y ciclofosfamida exhibió tasas similares de disfunción tiroidea, lo que indica el efecto dañino para la tiroides de las dosis altas de quimioterapia.[67-69] Todavía no se notificaron informes sobre las tasas de disfunción tiroidea relacionada con combinaciones nuevas de busulfano y fludarabina, o regímenes de intensidad reducida. (Para obtener más información, consultar la sección sobre Disfunción tiroidea posterior a un trasplante del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).
Se presentan tasas más altas de disfunción tiroidea con un solo medicamento versus una profilaxis para la EICH de tres medicamentos,[75] junto con un aumento de las tasas de disfunción tiroidea luego de un TCH de un donante no emparentado versus uno emparentado (36 vs. 9 %);[65] ello indica que el daño aloinmunitario causa disfunción tiroidea.[69,76]

Retraso del crecimiento

El retraso del crecimiento es por lo general multifactorial. Los factores que desempeñan una función en el fracaso de los niños pequeños sometidos a un TCH para alcanzar la altura esperada como adultos son los siguientes:
  • Disminución en la concentración de la hormona del crecimiento.
  • Disfunción tiroidea.
  • Alteración de la producción de hormonas sexuales en la pubertad.
  • Terapia con corticoesteroides.
  • Estado nutricional precario.
La incidencia de retraso del crecimiento varía de 20 a 80 % según la edad, los factores de riesgo y la definición de retraso del crecimiento que emplean los grupos en sus informes.[71,72,77-80] Otros factores de riesgo son los siguientes:[67,68,78,81]
  • Irradiación corporal total.
  • Irradiación craneal.
  • Edad más joven.
  • TCH por una leucemia linfoblástica aguda.
  • TCH durante un periodo de crecimiento puberal rápido.[82]
Los pacientes menores de 10 años en el momento de un TCH tienen el mayor riesgo de retraso del crecimiento, pero también responden mejor a la terapia de reemplazo hormonal. Los exámenes de detección tempranos y la derivación de pacientes con signos de retraso del crecimiento a un especialista en endocrinología pueden resultar en una importante restauración de la altura en los niños más pequeños.[80]
(Para obtener más información, consultar la sección sobre Deficiencia de la hormona de crecimiento del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Composición corporal anómala y síndrome metabólico

Los adultos sobrevivientes de un TCH alogénico tienen riesgo de muerte prematura relacionada con episodios cardiovasculares de 2,3 veces en comparación con la población general.[83,84] Se desconoce en su mayor parte la etiología exacta del riesgo cardiovascular y la muerte subsiguiente, aunque se ha indicado que una consecuencia del TCH es la progresión del síndrome metabólico (una constelación de obesidad central, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, dislipidemia e hipertensión), particularmente de resistencia a la insulina.[85-87]
En estudios de sobrevivientes de leucemia sometidos a tratamiento convencional comparados con aquellos sometidos a TCH, se encontró que los sobrevivientes de trasplante tienen significativamente más probabilidades de manifestar síndrome metabólico o múltiples factores de riesgo cardíaco adversos que abarcan la adiposidad central, la hipertensión, la resistencia a la insulina y la dislipidemia.[33,88,89] La preocupación es que, con el tiempo, los sobrevivientes que presentan síndrome metabólico luego de un TCH tendrán un riesgo más alto de episodios cardiovasculares importantes o muerte prematura por causas relacionadas con enfermedades cardiovasculares.
(Para obtener más información, consultar la sección sobre Síndrome metabólico del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Obesidad sarcopénica

La relación de la obesidad con la diabetes y el riesgo cardiovascular en la población general está bien establecida, pero la obesidad, según lo determina el índice de masa corporal (IMC), no es común en los sobrevivientes a largo plazo después de un TCH.[89] Sin embargo, a pesar de tener un IMC normal, los sobrevivientes de TCH presentan una composición corporal sumamente alterada que conduce a un aumento del porcentaje de masa adiposa y una reducción de la masa corporal magra. Este hallazgo se denomina obesidad sarcopénica y ocasiona una pérdida de los receptores de insulina de los miocitos y un aumento de los receptores de insulina de los adipocitos; este último es menos eficaz para ligar la insulina y eliminar la glucosa, lo que a la larga contribuye a la resistencia a la insulina.[90-92]
Los datos preliminares de 119 niños y adultos jóvenes, y 81 hermanos sanos que participaron como grupo de control permiten indicar que los sobrevivientes de TCH tenían un peso significativamente más bajo, pero sin diferencias en el IMC o la circunferencia de la cintura cuando se los comparó con los hermanos.[93] Los sobrevivientes de TCH tuvieron un porcentaje de tejido adiposo significativamente más alto y una masa magra más baja que los controles. La resistencia a la insulina fue más significativa en los sobrevivientes de TCH que en los controles, y estos también presentaron una incidencia más alta de otros factores de riesgo cardiovascular, como la elevación del colesterol total, el colesterol de las lipoproteínas de baja densidad y los triglicéridos; estas diferencias solo se establecieron en pacientes que recibieron ICT como parte del régimen de acondicionamiento para su trasplante.

Efectos tardíos en el sistema osteomuscular

Densidad mineral ósea baja

En un número limitado de estudios se abordó la densidad mineral ósea luego del TCH en niños.[94-100] Una proporción importante de niños presentaron una reducción de la densidad mineral ósea de todo el cuerpo o puntajes lumbares Z que mostraban osteopenia (18–33 %) u osteoporosis (6–21 %). Aunque se describieron factores de riesgos generales (sexo femenino, inactividad, estado nutricional precario, etnia blanca o asiática, antecedentes familiares, ICT, irradiación craneoespinal, terapia con corticoesteroides, EICH, ciclosporina y deficiencias endocrinas [por ejemplo, deficiencia de la hormona del crecimiento, hipogonadismo]), la mayoría de las poblaciones de los estudios fueron demasiado pequeñas para llevar a cabo un análisis multivariante que probara la importancia relativa de cada uno de estos factores.[101-111]
En algunos estudios con adultos se observó una mejora de la densidad mineral ósea después de un TCH con el transcurso del tiempo;[99,112,113] sin embargo, esto todavía no se ha establecido en los niños.
El tratamiento de los niños por lo general abarca un abordaje multifactorial, con complementos de vitamina D y calcio, disminución de la terapia con corticoesteroides, ejercicios con pesas y resolución de otros problemas endocrinos. La función de la terapia con bisfosfonatos en niños para esta afección no resulta clara.
(Para obtener más información, consultar la sección sobre Osteoporosis y fracturas del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Osteonecrosis

La incidencia notificada de osteonecrosis en los niños luego de un TCH fue de 1 a 14 %; sin embargo estos estudios fueron retrospectivos y subestimaron la incidencia real, porque los pacientes quizá hayan sido asintomáticos al inicio del ciclo.[114-116] En dos estudios prospectivos se observó una incidencia de 30 a 44 % mediante exámenes de detección rutinario con IRM de las posibles articulaciones afectadas.[98,117] La osteonecrosis por lo general se presenta en un lapso de 3 años luego de un TCH, con una mediana de aparición de cerca de 1 año. Las localizaciones más comunes son las rodillas (30–40 %), las caderas (19–24 %) y los hombros (9 %). La mayoría de los pacientes experimentan osteonecrosis en dos o más articulaciones.[74,114,118,119]
En un informe prospectivo, los factores de riesgo por análisis multivariante incluyeron edad (con marcado aumento en los niños mayores de 10 años; oportunidad relativa, 7,4) y presencia de osteonecrosis en el momento del trasplante. Es importante señalar que los factores previos al TCH, como la exposición a corticoesteroides, son muy importantes para determinar el riesgo del paciente. En este estudio, 14 de 44 niños que presentaron osteonecrosis tenían la enfermedad antes del TCH.[117] En un estudio retrospectivo de casos y controles anidados con 160 casos y 478 niños de control realizado por el Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR), se indicó que los factores de riesgo de osteonecrosis eran una edad mayor (>5 años), el sexo femenino y la EICH crónica.[120]
Por lo general, el tratamiento consistió en disminuir al mínimo la terapia con corticoesteroides y el reemplazo quirúrgico de la articulación. La mayoría de los pacientes no reciben el diagnóstico hasta que presentan síntomas. En un estudio de 44 pacientes con lesiones de osteonecrosis a los que se les practicó un examen rutinario anual con IRM, 4 presentaron una resolución completa y 2 presentaron resolución en una de las múltiples articulaciones afectadas.[117] La observación de que algunas lesiones pueden sanar con el tiempo indica prudencia en el tratamiento quirúrgico de lesiones asintomáticas.
(Para obtener más información, consultar la sección sobre Osteonecrosis del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Efectos tardíos en el aparato reproductor

Desarrollo puberal

Con frecuencia se presenta retraso, ausencia o falta de desarrollo puberal luego de un TCH. En dos estudios se observó retraso o insuficiencia puberal en 16 % de las niñas que recibieron ciclofosfamida sola, 72 % de quienes recibieron busulfano con ciclofosfamida y 57 % de quienes se sometieron a ICT fraccionada. En los varones se notó desarrollo puberal incompleto o insuficiencia puberal en 14 % de quienes recibieron ciclofosfamida sola, 48 % de quienes recibieron busulfano con ciclofosfamida y 58 % de quienes se sometieron a ICT.[73,121] Los varones que recibieron más de 24 Gy de radiación dirigida a los testículos presentaron azoospermia e insuficiencia en la producción de testosterona, lo que motivó la administración de complementos para desarrollar las características sexuales secundarias.[122]

Fertilidad

Mujeres
La exposición a la ciclofosfamida antes y después del trasplante es el factor que afecta la fertilidad que mejor se ha estudiado. Las mujeres pospúberes menores de 30 años pueden tolerar hasta 20 g/m2 de ciclofosfamida y preservar la función ovárica; las mujeres prepúberes pueden tolerar de 25 g/m2 a 30 g/m2. Aunque los efectos adicionales que añaden las exposiciones pretrasplante a la ciclofosfamida y otras sustancias no se cuantificaron de modo específico en los estudios, estas exposiciones además de la quimioterapia y la radioterapia relacionadas con el trasplante conducen a insuficiencia ovárica en 65 a 84 % de las mujeres sometidas a TCH mielosupresor.[123-126] El uso de ciclofosfamida, busulfano e ICT como parte del régimen preparatorio se relaciona con un funcionamiento ovárico más precario. La edad más temprana en el momento del TCH se relaciona con una mayor probabilidad de menarquia y ovulación.[127,128] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Funcionamiento ovárico posterior a un trasplante de células madre hematopoyéticas del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).
Los estudios de embarazo constituyen un reto porque raras veces los datos indican si las personas están tratando de concebir. De todos modos, en un estudio grande sobre embarazo en sobrevivientes de trasplante mielosupresor durante la niñez o adultez, se demostró fecundación en 32 de 708 pacientes (4,5 %).[123] Entre las mujeres que intentaron concebir, las pacientes expuestas a ciclofosfamida sola (dosis total de 6,7 g/m2sin exposición pretrasplante) tuvieron la mayor probabilidad de embarazo (56 de 103, 54 %), mientras que aquellas que recibieron busulfano con ciclofosfamida mielosupresora (0 de 73, 0 %) o ICT (7 de 532, 1,3 %) tuvieron tasas de embarazo mucho más bajas.
Hombres
La capacidad de los hombres de producir espermatozoides funcionales disminuye con la exposición a dosis más altas y ciertos tipos de quimioterapia. La mayoría de los hombres se volverán azoospérmicos al recibir una dosis de ciclofosfamida de 300 mg/kg.[129] Luego de un TCH, 48 a 85 % presentarán insuficiencia gonadal.[123,129,130] En un estudio, se observó que los hombres que recibieron ciclofosfamida fecundaron solo 24 % de las veces en comparación con 6,5 % de los hombres que recibieron busulfano y ciclofosfamida y 1,3 % de aquellos sometidos a ICT.[123] (Para obtener más información, consultar la sección sobre Funcionamiento testicular posterior a un trasplante de células madre hematopoyéticas del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).
Efecto de los regímenes no mielosupresores de toxicidad e intensidad reducidas
A partir de datos probatorios claros del efecto de la dosis y la disminución de la gonadotoxicidad de algunos regímenes quimioterapéuticos de toxicidad reducida, es muy probable que el uso de los regímenes no mielosupresores de intensidad y toxicidad reducidas conduzcan a una mayor probabilidad de conservar la capacidad reproductiva luego de un TCH. Dado que el uso de estos regímenes es relativamente nuevo y la mayoría se limita a pacientes mayores o más enfermos, la mayoría de los informes se refieren a casos únicos. Los informes de registros comienzan a describir el embarazo luego de estos procedimientos.[126] Además, en un estudio de un solo centro, se comparó la administración de busulfano y ciclofosfamida mielosupresores con fludarabina y melfalán de intensidad reducida.[131][Grado de comprobación: 3iiiC] Se presentó pubertad espontánea en 56 % de las niñas y en 89 % de los niños después de la administración de busulfano y ciclofosfamida, mientras que 90 % de las niñas y todos los niños del grupo de fludarabina y melfalán entraron de modo espontáneo en la pubertad (P = 0,012). El número de niñas (61 %) acondicionadas con busulfano y ciclofosfamida que necesitaron reemplazo hormonal fue significativamente más alto que el número de niñas del grupo de fludarabina y melfalán (10,5 %; P = 0,012). En los niños, no se observaron diferencias entre los dos grupos de acondicionamiento en el momento del aumento de la hormona folículo estimulante (mediana de 4 años en el grupo de fludarabina y melfalán vs. 6 años en el grupo de busulfano y ciclofosfamida). Mientras que los dos regímenes tienen efectos similares en el testículo, parece que el funcionamiento ovárico se conserva mejor en las niñas sometidas a trasplante de células madre con abordajes de acondicionamiento de intensidad reducida.

Efectos tardíos en el aparato respiratorio

Disfunción pulmonar crónica

Después de un TCH se observan las dos formas siguientes de disfunción pulmonar crónica:[132-137]
  • Enfermedad pulmonar obstructiva.
  • Enfermedad pulmonar restrictiva.
La incidencia de ambas formas de toxicidad pulmonar oscila entre 10 y 40 % según la fuente donante, el intervalo de tiempo luego de un TCH, la definición que se aplicó y la presencia de EICH crónica. En ambas afecciones se cree que el depósito de colágeno y la formación de fibrosis, ya sea en el espacio intersticial (enfermedad pulmonar restrictiva) o el espacio peribronquiolar (enfermedad pulmonar obstructiva), son hallazgos patológicos subyacentes.[138]
Enfermedad pulmonar obstructiva
La forma más común de enfermedad pulmonar obstructiva después de un TCH alogénico es la bronquiolitis obliterante.[134,137,139,140] Esta afección es un proceso inflamatorio que produce obliteración bronquiolar, fibrosis y enfermedad pulmonar obstructiva progresiva.[132]
Tradicionalmente, el término bronquiolitis obliterante se usó para describir la EICH crónica de pulmón que comienza entre 6 y 20 meses después de un TCH. Las pruebas del funcionamiento pulmonar indican una enfermedad pulmonar obstructiva con preservación general de la capacidad vital forzada (CVF), reducción del volumen espiratorio forzado en un segundo (VEF1), y disminuciones relacionadas en el cociente VEF1/CVF, con disminución importante de la capacidad de difusión pulmonar del monóxido de carbono (DLCO) o sin esta.
Los factores de riesgo de la bronquiolitis obliterante son los siguientes:[132,139]
  • Valores más bajos de VEF1/CVF antes del trasplante.
  • Infecciones pulmonares simultáneas.
  • Aspiración crónica.
  • EICH aguda y crónica.
  • Mayor edad del receptor.
  • Uso de donantes incompatibles.
  • Acondicionamiento con dosis altas (vs. intensidad reducida).
La evolución clínica de la bronquiolitis obliterante es variable, pero los pacientes con frecuencia presentan insuficiencia respiratoria progresiva y debilitante a pesar del inicio de una mejor inmunodepresión.
El tratamiento estándar de la enfermedad pulmonar obstructiva combina la inmunodepresión mejorada con cuidados médicos de apoyo que incluyen profilaxis antimicrobiana, terapia broncodilatadora y oxígeno complementario, cuando se indica.[141] La presunta función del factor de necrosis tumoral α en la patogenia de la enfermedad pulmonar restrictiva y obstructiva, indica que el empleo de fármacos neutralizantes como el etanercept quizá sea prometedor.[142]
Enfermedad pulmonar restrictiva
La enfermedad pulmonar restrictiva se define por reducciones de la CVF, la capacidad pulmonar total (CPT) y la DLCO. Al contrario de la enfermedad pulmonar obstructiva, el cociente VEF1/CVF se mantiene en casi 100 %. La enfermedad pulmonar restrictiva es común luego de un TCH y se notificó en 25 a 45 % de los pacientes al cumplirse 100 días.[132] Es importante notar que las disminuciones de la CPT o la CVF que se presentan a los 100 días y al año del TCH se relacionan con un aumento en la mortalidad sin recaída. En informes iniciales se indicó que la incidencia de enfermedad pulmonar restrictiva aumenta con la edad del receptor, pero estudios posteriores revelaron enfermedades pulmonares restrictivas importantes en niños que reciben un TCH.[143]
La forma más reconocible de enfermedad pulmonar restrictiva es la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada. Las características clínicas incluyen tos seca, dificultad para respirar y fiebre. Los hallazgos radiográficos muestran infiltrados difusos, periféricos y esponjosos congruentes con consolidación del espacio aéreo. Aunque los informes dan cuenta de que menos de 10 % de los receptores de TCH presentan bronquiolitis obliterante con neumonía organizada, esta se relaciona mucho con la EICH crónica y aguda previas.[138]
Desafortunadamente, resulta limitada la respuesta de los pacientes con enfermedad pulmonar restrictiva ante múltiples fármacos, como corticoesteroides, ciclosporina, tacrólimus y azatioprina.[141] La presunta función del factor de necrosis tumoral α en la patogenia de la enfermedad pulmonar restrictiva y obstructiva, indica que el empleo de fármacos neutralizantes como el etanercept quizá sea prometedor.[142]
(Para obtener más información, consultar la sección sobre Complicaciones respiratorias relacionadas con un trasplante de células madre hematopoyéticas del sumario del PDQ Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez).

Efectos tardíos en el aparato urinario

Nefropatía

Con frecuencia, después de un trasplante se diagnostica nefropatía crónica. Hay muchas formas clínicas de nefropatía crónica, pero las que se describen con mayor frecuencia son microangiopatía trombótica, síndrome nefrótico, toxicidad del inhibidor de calcineurina, lesión renal aguda y nefropatía crónica relacionada con la EICH. Se han descrito varios factores de riesgo relacionados con la presentación de la nefropatía crónica; sin embargo, hay estudios recientes que indican que es posible que la EICH crónica y aguda sean una causa cercana de lesión renal.[33]
En una revisión sistemática de 9317 adultos y niños de 28 cohortes sometidos a TCH, aproximadamente 16,6 % de los pacientes (intervalo de 3,6 a 89 %) presentaron nefropatía crónica definida como una disminución en el cálculo de la tasa de filtración glomerular de por lo menos 24,5 ml/min/1,73m2 dentro del primer año posterior al trasplante.[144] La incidencia acumulada de nefropatía crónica que se presenta aproximadamente 5 años después del trasplante oscila entre 4,4 y 44,3 %, según el tipo de trasplante y el estadio de la nefropatía crónica.[145,146] Las tasas de mortalidad entre pacientes con nefropatía crónica en este entorno son más altas que en aquellos receptores de trasplante que conservan un funcionamiento renal normal, incluso en los estudios con control según las comorbilidades.[147]
Después de un TCH, es importante tratar la hipertensión de manera intensiva, en particular en pacientes tratados con ciclos prolongados de inhibidores de la calcineurina. Se necesitan más estudios para determinar si los pacientes que después de un TCH tienen albuminuria e hipertensión se benefician del tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina; sin embargo, un control cuidadoso de la hipertensión con captopril, un inhibidor de la ECA, mostró ser beneficioso en un estudio pequeño.[148]

Calidad de vida

Calidad de vida relacionada con la salud

La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) es un concepto teórico multidimensional que incorpora una evaluación subjetiva del desempeño y el bienestar en relación con el efecto de los problemas de salud en la calidad de vida en general.[149,150] En muchos estudios se observó que la CVRS varía de acuerdo con los siguientes factores:[151]
  • Tiempo desde el TCH: la CVRS es más precaria con un TCH más reciente.
  • Tipo de trasplante: el TCH de un donante no emparentado produce una CVRS más precaria que el TCH autógeno o alogénico de un donante emparentado.
  • Presencia o ausencia de secuelas relacionadas con el TCH: la CVRS es más precaria con una EICH crónica.
Los factores anteriores a un TCH, como la cohesión familiar y el funcionamiento adaptativo del niño mostraron que afectan la CVRS.[152] Varios grupos también identificaron la importancia del estrés de los padres antes de un TCH en su evaluación de la CVRS de los niños luego de un TCH.[152-156] En un informe de las trayectorias de la CVRS después de 12 meses de un TCH, se notó que la CVRS más precaria se observó 3 meses después de un TCH, con una mejora persistente de allí en adelante. Los receptores de donantes no emparentados presentaron la disminución más profunda de la CVRS desde el inicio hasta 3 meses después. En otro estudio se notificó que un funcionamiento emocional comprometido, grados altos de preocupación y reducción de la comunicación durante el período agudo de recuperación tuvieron un efecto negativo en la CVRS 1 año después de un TCH.[157] En estudios longitudinales se identificó un vínculo entre los siguientes factores de riesgo de referencia con la trayectoria de la CVRS luego de un TCH:
  • Edad del niño (a mayor edad, CVRS más precaria).[152,158,159]
  • Sexo del niño (en las mujeres, CVRS más precaria).[159]
  • Evaluador (las madres notifican una CVRS más baja que los padres; ambos padres notifican una CVRS más baja que los niños).[160,161]
  • Concordancia por idioma principal o por sexo de los evaluadores (pares concordantes, CVRS más alta).[162]
  • Sufrimiento emocional de los padres (mayor sufrimiento emocional de los padres, CVRS más precaria).[158]
  • Etnia del niño (afroamericano, mejor CVRS).[159]
En un informe sobre el efecto de complicaciones específicas del TCH en la CVRS, se indicó que la CVRS fue peor en los niños con toxicidad orgánica grave, infección sistémica o EICH.[153] En estudios transversales en el entorno pediátrico se notificó que la CVRS entre sobrevivientes a 5 años o más del TCH es razonablemente buena, mientras que los problemas psicológicos, cognitivos o fisiológicos parecen afectar de forma negativa la CVRS. El sexo femenino, el diagnóstico causal de un TCH (leucemia mielógena aguda, CVRS más precaria) y la intensidad de la terapia previa al TCH se identificaron como factores que afectan la CVRS luego de un TCH.[163,164] Por último, en otro estudio transversal de niños al cabo de 5 a 10 años de un TCH, se advirtió que las preocupaciones de los padres sobre la vulnerabilidad del niño los induce en ocasiones a ser padres sobreprotectores.[156]

Resultados funcionales

Informe del médico sobre el desempeño físico
Los informes médicos sobre la incapacidad a largo plazo en niños sobrevivientes de un TCH indican que la prevalencia y gravedad de la pérdida funcional es baja.
  • En un estudio del European Group for Blood and Marrow Transplantation se empleó la escala de desempeño de Karnofsky para notificar los desenlaces de 647 sobrevivientes de TCH (supervivencia ≥5 años).[165] En esta cohorte, 40 % de los sobrevivientes eran menores de 18 años cuando recibieron el trasplante; solo 19 % presentaron puntajes de Karnofsky menores de100. Siete por ciento tuvieron puntajes menores de 80, que se definió como incapacidad para trabajar. Otros dos grupos notificaron tasas similarmente bajas de desempeño funcional precario evaluado por médicos.[163,166]
  • Entre 50 sobrevivientes de TCH alogénico en la niñez tratados en el City of Hope National Medical Center y el Stanford University Hospital, todos presentaron un puntaje de Karnofsky de 90 o 100.[166]
  • Entre 73 adultos jóvenes (media de edad, 26 años) tratados en el Karolinska University Hospital, la mediana del puntaje de Karnofsky 10 años después de un TCH fue de 90.[163]
Autonotificación del desempeño físico
Los autoinformes y los datos provistos por apoderados de sobrevivientes de TCH en la niñez indican tasas similares bajas de pérdida funcional.
  • En un estudio se evaluó a 22 sobrevivientes de TCH alogénico en la niñez (media de edad en el momento del TCH, 11 años; media de edad en el momento de responder el cuestionario, 25 años) y no se notificaron diferencias entre el puntaje de los sobrevivientes y los valores esperados de la población en las escalas estandarizadas de desempeño.[167]
  • En otro estudio se comparó a un grupo de sobrevivientes sometidos a trasplante por leucemia infantil (n = 142) con un grupo de sobrevivientes de leucemia infantil tratados con quimioterapia sola (n = 288).[168] No hubo diferencias entre los grupos en las escalas de funcionamiento físico y esparcimiento con el uso de múltiples mediciones estandarizadas.
Otros estudios en los que se informaron limitaciones funcionales son los siguientes:
  • En el Bone Marrow Transplant Survivors Study (BMTSS), de 235 sobrevivientes de TCH infantil, 17 % informaron limitaciones en el desempeño físico a largo plazo en comparación con 8,7 % de un grupo de comparación de hermanos.[169]
  • En un estudio realizado en Seattle, se evaluó el funcionamiento físico de 214 adultos jóvenes (mediana de edad en el momento del cuestionario, 28,7 años; 118 varones) sometidos a un trasplante a una mediana de edad de 11,9 años. Cuando se los comparó con controles emparejados por sexo y edad, los sobrevivientes de TCH en esta cohorte tuvieron puntajes ubicados media desviación estándar más baja para el puntaje de las mediciones de calidad de vida del componente físico de la SF-36, y de las subescalas de funcionamiento físico y tareas físicas.[164]
  • En un estudio sueco también se identificó una salud física autonotificada más baja en 73 adultos jóvenes (mediana de edad, 26 años) sobrevivientes de TCH después de una mediana de tiempo de 10 años desde el trasplante. Los sobrevivientes de TCH tuvieron puntajes significativamente más bajos que los valores normales de la población en cuanto a funcionamiento físico (90,2 para sobrevivientes de TCH vs. 95,3 para la población), satisfacción con la salud física (66,0 para los sobrevivientes de TCH vs. 78,7 para la población) y limitación del desempeño debido a la salud física (72,7 para los sobrevivientes de TCH vs. 84,9 para la población).[163]
Medición del desempeño físico
En el entorno pediátrico, las mediciones objetivas del funcionamiento en el paciente de TCH y la población sobreviviente son indicios de que la pérdida de capacidad física quizá sea un problema mayor de lo que se reveló en estudios que dependen de los datos del médico o los datos autonotificados. En los estudios en los que se mide la capacidad cardiopulmonar se observó lo siguiente:
  • En un estudio se usó la capacidad para ejercitarse medida por cicloergometría en un grupo de 20 niños y adultos jóvenes antes del TCH, 31 pacientes 1 año después del TCH y 70 controles sanos.[170] El promedio de consumo máximo de oxígeno fue de 21 ml/kg/min en el grupo evaluado antes del TCH, 24 ml/kg/min en el grupo evaluado después del TCH y 34 ml/kg/min en los controles sanos. Entre los sobrevivientes de TCH, 62 % de los casos de diagnóstico de cáncer tuvieron un puntaje en el quinto percentil más bajo para el consumo máximo de oxígeno en comparación con los controles sanos.
  • En otro estudio, se examinó la capacidad de ejercicio de 31 sobrevivientes de TCH infantil con un protocolo de Bruce en una cinta sin fin. En esta cohorte, 25,8 % de los sobrevivientes de TCH tenían una capacidad de ejercicio de 70 a 79 % de la categoría pronosticada y 41,9 % tenían una capacidad de ejercicio de menos de 70 % de la categoría pronosticada.[171]
  • En un tercer estudio de capacidad de ejercicio de 33 sobrevivientes de TCH que recibieron trasplantes a una media de edad de 11,3 años, se encontró que a los 5 años del TCH, solo 4 de 33 sobrevivientes tuvieron un puntaje por encima del percentil 75 en una prueba seriada de cicloergometría.[172]
Factores pronósticos de desempeño físico precario
En el BMTSS, se encontraron relaciones entre la EICH crónica, las cardiopatías, la inmunodepresión o el tratamiento de una segunda neoplasia maligna y los resultados precarios en el desempeño físico.[173] En el estudio del Fred Hutchison Cancer Research Center, el desempeño precario se relacionó con enfermedad mieloide.[164]

Pautas publicadas para el seguimiento a largo plazo

Varias organizaciones han formulado pautas de consenso para el seguimiento de los efectos tardíos luego de un TCH. El CIBMTR junto con la American Society of Blood and Marrow Transplant (ASBMT) y en cooperación con otros cinco grupos internacionales de trasplante, publicaron recomendaciones de consenso para la práctica de exámenes de detección y las intervenciones de prevención para los sobrevivientes a largo plazo de TCH.[174]
Aunque en estas pautas se abordan algunos retos del entorno pediátrico, no se incluyen muchos temas importantes en pediatría. Algunos de estos temas se abordaron parcialmente en pautas generales publicadas por el Children's Oncology Group (COG) y otros grupos dedicados al cáncer infantil (Reino Unido, Escocia y Países Bajos). El COG también publicó recomendaciones más específicas para la vigilancia de los efectos tardíos del TCH.[175] A fin de abordar la falta datos más precisos propios del entorno pediátrico sobre los efectos tardíos y las pautas para el seguimiento a largo plazo luego de un TCH, el Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC) publicó seis documentos detallados que delinean los datos actuales y sintetizan las recomendaciones de grupos clave (CIBMTR/ASBMT, COG y el grupo del Reino Unido) junto con recomendaciones de expertos en aspectos propios del entorno pediátrico.[8,33,63,176-178]
Si bien los esfuerzos internacionales para una mayor estandarización y armonización de las pautas de seguimiento específicas para el entorno pediátrico aún están en curso, las recomendaciones en forma de resumen y pautas del PBMTC proveen el esquema más actualizado para el seguimiento de los efectos tardíos de un TCH en niños.[63]
Bibliografía
  1. Sun CL, Francisco L, Kawashima T, et al.: Prevalence and predictors of chronic health conditions after hematopoietic cell transplantation: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood 116 (17): 3129-39; quiz 3377, 2010. [PUBMED Abstract]
  2. Bhatia S, Francisco L, Carter A, et al.: Late mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation and functional status of long-term survivors: report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood 110 (10): 3784-92, 2007. [PUBMED Abstract]
  3. Bhatia S, Robison LL, Francisco L, et al.: Late mortality in survivors of autologous hematopoietic-cell transplantation: report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood 105 (11): 4215-22, 2005. [PUBMED Abstract]
  4. Gooley TA, Chien JW, Pergam SA, et al.: Reduced mortality after allogeneic hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med 363 (22): 2091-101, 2010. [PUBMED Abstract]
  5. Martin PJ, Counts GW Jr, Appelbaum FR, et al.: Life expectancy in patients surviving more than 5 years after hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol 28 (6): 1011-6, 2010. [PUBMED Abstract]
  6. Geenen MM, Cardous-Ubbink MC, Kremer LC, et al.: Medical assessment of adverse health outcomes in long-term survivors of childhood cancer. JAMA 297 (24): 2705-15, 2007. [PUBMED Abstract]
  7. Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, et al.: Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med 355 (15): 1572-82, 2006. [PUBMED Abstract]
  8. Bhatia S, Davies SM, Scott Baker K, et al.: NCI, NHLBI first international consensus conference on late effects after pediatric hematopoietic cell transplantation: etiology and pathogenesis of late effects after HCT performed in childhood--methodologic challenges. Biol Blood Marrow Transplant 17 (10): 1428-35, 2011. [PUBMED Abstract]
  9. Behar E, Chao NJ, Hiraki DD, et al.: Polymorphism of adhesion molecule CD31 and its role in acute graft-versus-host disease. N Engl J Med 334 (5): 286-91, 1996. [PUBMED Abstract]
  10. Goodman RS, Ewing J, Evans PC, et al.: Donor CD31 genotype and its association with acute graft-versus-host disease in HLA identical sibling stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 36 (2): 151-6, 2005. [PUBMED Abstract]
  11. van Dalen EC, van der Pal HJ, Kok WE, et al.: Clinical heart failure in a cohort of children treated with anthracyclines: a long-term follow-up study. Eur J Cancer 42 (18): 3191-8, 2006. [PUBMED Abstract]
  12. Duncan CN, Brazauskas R, Huang J, et al.: Late cardiovascular morbidity and mortality following pediatric allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant : , 2018. [PUBMED Abstract]
  13. Chow EJ, Mueller BA, Baker KS, et al.: Cardiovascular hospitalizations and mortality among recipients of hematopoietic stem cell transplantation. Ann Intern Med 155 (1): 21-32, 2011. [PUBMED Abstract]
  14. Armenian SH, Sun CL, Francisco L, et al.: Late congestive heart failure after hematopoietic cell transplantation. J Clin Oncol 26 (34): 5537-43, 2008. [PUBMED Abstract]
  15. Armenian SH, Sun CL, Mills G, et al.: Predictors of late cardiovascular complications in survivors of hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 16 (8): 1138-44, 2010. [PUBMED Abstract]
  16. Armenian SH, Sun CL, Kawashima T, et al.: Long-term health-related outcomes in survivors of childhood cancer treated with HSCT versus conventional therapy: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study (BMTSS) and Childhood Cancer Survivor Study (CCSS). Blood 118 (5): 1413-20, 2011. [PUBMED Abstract]
  17. Arvidson J, Kihlgren M, Hall C, et al.: Neuropsychological functioning after treatment for hematological malignancies in childhood, including autologous bone marrow transplantation. Pediatr Hematol Oncol 16 (1): 9-21, 1999 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
  18. Barrera M, Atenafu E: Cognitive, educational, psychosocial adjustment and quality of life of children who survive hematopoietic SCT and their siblings. Bone Marrow Transplant 42 (1): 15-21, 2008. [PUBMED Abstract]
  19. Kupst MJ, Penati B, Debban B, et al.: Cognitive and psychosocial functioning of pediatric hematopoietic stem cell transplant patients: a prospective longitudinal study. Bone Marrow Transplant 30 (9): 609-17, 2002. [PUBMED Abstract]
  20. Phipps S, Brenner M, Heslop H, et al.: Psychological effects of bone marrow transplantation on children and adolescents: preliminary report of a longitudinal study. Bone Marrow Transplant 15 (6): 829-35, 1995. [PUBMED Abstract]
  21. Phipps S, Rai SN, Leung WH, et al.: Cognitive and academic consequences of stem-cell transplantation in children. J Clin Oncol 26 (12): 2027-33, 2008. [PUBMED Abstract]
  22. Phipps S, Dunavant M, Srivastava DK, et al.: Cognitive and academic functioning in survivors of pediatric bone marrow transplantation. J Clin Oncol 18 (5): 1004-11, 2000. [PUBMED Abstract]
  23. Cognitive functioning after BMT. In: Pot-Mees CC: The Psychological Effects of Bone Marrow Transplantation in Children. The Netherlands: Eburon Delft, 1989, pp 96–103.
  24. Simms S, Kazak AE, Golomb V, et al.: Cognitive, behavioral, and social outcome in survivors of childhood stem cell transplantation. J Pediatr Hematol Oncol 24 (2): 115-9, 2002. [PUBMED Abstract]
  25. Cool VA: Long-term neuropsychological risks in pediatric bone marrow transplant: what do we know? Bone Marrow Transplant 18 (Suppl 3): S45-9, 1996. [PUBMED Abstract]
  26. Kramer JH, Crittenden MR, DeSantes K, et al.: Cognitive and adaptive behavior 1 and 3 years following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 19 (6): 607-13, 1997. [PUBMED Abstract]
  27. Kramer JH, Crittenden MR, Halberg FE, et al.: A prospective study of cognitive functioning following low-dose cranial radiation for bone marrow transplantation. Pediatrics 90 (3): 447-50, 1992. [PUBMED Abstract]
  28. Shah AJ, Epport K, Azen C, et al.: Progressive declines in neurocognitive function among survivors of hematopoietic stem cell transplantation for pediatric hematologic malignancies. J Pediatr Hematol Oncol 30 (6): 411-8, 2008. [PUBMED Abstract]
  29. Smedler AC, Bolme P: Neuropsychological deficits in very young bone marrow transplant recipients. Acta Paediatr 84 (4): 429-33, 1995. [PUBMED Abstract]
  30. Smedler AC, Winiarski J: Neuropsychological outcome in very young hematopoietic SCT recipients in relation to pretransplant conditioning. Bone Marrow Transplant 42 (8): 515-22, 2008. [PUBMED Abstract]
  31. Willard VW, Leung W, Huang Q, et al.: Cognitive outcome after pediatric stem-cell transplantation: impact of age and total-body irradiation. J Clin Oncol 32 (35): 3982-8, 2014. [PUBMED Abstract]
  32. McDonald GB: Hepatobiliary complications of hematopoietic cell transplantation, 40 years on. Hepatology 51 (4): 1450-60, 2010. [PUBMED Abstract]
  33. Nieder ML, McDonald GB, Kida A, et al.: National Cancer Institute-National Heart, Lung and Blood Institute/pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium First International Consensus Conference on late effects after pediatric hematopoietic cell transplantation: long-term organ damage and dysfunction. Biol Blood Marrow Transplant 17 (11): 1573-84, 2011. [PUBMED Abstract]
  34. Mackey JR, Desai S, Larratt L, et al.: Myasthenia gravis in association with allogeneic bone marrow transplantation: clinical observations, therapeutic implications and review of literature. Bone Marrow Transplant 19 (9): 939-42, 1997. [PUBMED Abstract]
  35. Shimada K, Yokozawa T, Atsuta Y, et al.: Solid tumors after hematopoietic stem cell transplantation in Japan: incidence, risk factors and prognosis. Bone Marrow Transplant 36 (2): 115-21, 2005. [PUBMED Abstract]
  36. McDonald GB, Sullivan KM, Schuffler MD, et al.: Esophageal abnormalities in chronic graft-versus-host disease in humans. Gastroenterology 80 (5 pt 1): 914-21, 1981. [PUBMED Abstract]
  37. McDonald GB, Sullivan KM, Plumley TF: Radiographic features of esophageal involvement in chronic graft-vs.-host disease. AJR Am J Roentgenol 142 (3): 501-6, 1984. [PUBMED Abstract]
  38. Schima W, Pokieser P, Forstinger C, et al.: Videofluoroscopy of the pharynx and esophagus in chronic graft-versus-host disease. Abdom Imaging 19 (3): 191-4, 1994 May-Jun. [PUBMED Abstract]
  39. Minocha A, Mandanas RA, Kida M, et al.: Bullous esophagitis due to chronic graft-versus-host disease. Am J Gastroenterol 92 (3): 529-30, 1997. [PUBMED Abstract]
  40. Patey-Mariaud de Serre N, Reijasse D, Verkarre V, et al.: Chronic intestinal graft-versus-host disease: clinical, histological and immunohistochemical analysis of 17 children. Bone Marrow Transplant 29 (3): 223-30, 2002. [PUBMED Abstract]
  41. Akpek G, Chinratanalab W, Lee LA, et al.: Gastrointestinal involvement in chronic graft-versus-host disease: a clinicopathologic study. Biol Blood Marrow Transplant 9 (1): 46-51, 2003. [PUBMED Abstract]
  42. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al.: National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant 11 (12): 945-56, 2005. [PUBMED Abstract]
  43. McDonald GB, Bouvier M, Hockenbery DM, et al.: Oral beclomethasone dipropionate for treatment of intestinal graft-versus-host disease: a randomized, controlled trial. Gastroenterology 115 (1): 28-35, 1998. [PUBMED Abstract]
  44. Hockenbery DM, Cruickshank S, Rodell TC, et al.: A randomized, placebo-controlled trial of oral beclomethasone dipropionate as a prednisone-sparing therapy for gastrointestinal graft-versus-host disease. Blood 109 (10): 4557-63, 2007. [PUBMED Abstract]
  45. Iyer RV, Hahn T, Roy HN, et al.: Long-term use of oral beclomethasone dipropionate for the treatment of gastrointestinal graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 11 (8): 587-92, 2005. [PUBMED Abstract]
  46. Borgaonkar MR, Duggan PR, Adams G: Differing clinical manifestations of celiac disease transmitted by bone marrow transplantation. Dig Dis Sci 51 (1): 210-2, 2006. [PUBMED Abstract]
  47. Sullivan KM, Shulman HM, Storb R, et al.: Chronic graft-versus-host disease in 52 patients: adverse natural course and successful treatment with combination immunosuppression. Blood 57 (2): 267-76, 1981. [PUBMED Abstract]
  48. Tomás JF, Pinilla I, García-Buey ML, et al.: Long-term liver dysfunction after allogeneic bone marrow transplantation: clinical features and course in 61 patients. Bone Marrow Transplant 26 (6): 649-55, 2000. [PUBMED Abstract]
  49. Strasser SI, Shulman HM, Flowers ME, et al.: Chronic graft-versus-host disease of the liver: presentation as an acute hepatitis. Hepatology 32 (6): 1265-71, 2000. [PUBMED Abstract]
  50. Malik AH, Collins RH Jr, Saboorian MH, et al.: Chronic graft-versus-host disease after hematopoietic cell transplantation presenting as an acute hepatitis. Am J Gastroenterol 96 (2): 588-90, 2001. [PUBMED Abstract]
  51. Akpek G, Boitnott JK, Lee LA, et al.: Hepatitic variant of graft-versus-host disease after donor lymphocyte infusion. Blood 100 (12): 3903-7, 2002. [PUBMED Abstract]
  52. Shulman HM, Sharma P, Amos D, et al.: A coded histologic study of hepatic graft-versus-host disease after human bone marrow transplantation. Hepatology 8 (3): 463-70, 1988 May-Jun. [PUBMED Abstract]
  53. Strasser SI, Myerson D, Spurgeon CL, et al.: Hepatitis C virus infection and bone marrow transplantation: a cohort study with 10-year follow-up. Hepatology 29 (6): 1893-9, 1999. [PUBMED Abstract]
  54. Ljungman P, Johansson N, Aschan J, et al.: Long-term effects of hepatitis C virus infection in allogeneic bone marrow transplant recipients. Blood 86 (4): 1614-8, 1995. [PUBMED Abstract]
  55. Strasser SI, Sullivan KM, Myerson D, et al.: Cirrhosis of the liver in long-term marrow transplant survivors. Blood 93 (10): 3259-66, 1999. [PUBMED Abstract]
  56. Peffault de Latour R, Lévy V, Asselah T, et al.: Long-term outcome of hepatitis C infection after bone marrow transplantation. Blood 103 (5): 1618-24, 2004. [PUBMED Abstract]
  57. Ko CW, Murakami C, Sekijima JH, et al.: Chemical composition of gallbladder sludge in patients after marrow transplantation. Am J Gastroenterol 91 (6): 1207-10, 1996. [PUBMED Abstract]
  58. Akpek G, Valladares JL, Lee L, et al.: Pancreatic insufficiency in patients with chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant 27 (2): 163-6, 2001. [PUBMED Abstract]
  59. Maringhini A, Gertz MA, DiMagno EP: Exocrine pancreatic insufficiency after allogeneic bone marrow transplantation. Int J Pancreatol 17 (3): 243-7, 1995. [PUBMED Abstract]
  60. Radu B, Allez M, Gornet JM, et al.: Chronic diarrhoea after allogenic bone marrow transplantation. Gut 54 (1): 161, 174, 2005. [PUBMED Abstract]
  61. Mariotti E, Angelucci E, Agostini A, et al.: Evaluation of cardiac status in iron-loaded thalassaemia patients following bone marrow transplantation: improvement in cardiac function during reduction in body iron burden. Br J Haematol 103 (4): 916-21, 1998. [PUBMED Abstract]
  62. Angelucci E, Muretto P, Lucarelli G, et al.: Treatment of iron overload in the "ex-thalassemic". Report from the phlebotomy program. Ann N Y Acad Sci 850: 288-93, 1998. [PUBMED Abstract]
  63. Pulsipher MA, Skinner R, McDonald GB, et al.: National Cancer Institute, National Heart, Lung and Blood Institute/Pediatric Blood and Marrow Transplantation Consortium First International Consensus Conference on late effects after pediatric hematopoietic cell transplantation: the need for pediatric-specific long-term follow-up guidelines. Biol Blood Marrow Transplant 18 (3): 334-47, 2012. [PUBMED Abstract]
  64. Sanders JE, Hoffmeister PA, Woolfrey AE, et al.: Thyroid function following hematopoietic cell transplantation in children: 30 years' experience. Blood 113 (2): 306-8, 2009. [PUBMED Abstract]
  65. Bailey HK, Kappy MS, Giller RH, et al.: Time-course and risk factors of hypothyroidism following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children conditioned with fractionated total body irradiation. Pediatr Blood Cancer 51 (3): 405-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  66. Ishiguro H, Yasuda Y, Tomita Y, et al.: Long-term follow-up of thyroid function in patients who received bone marrow transplantation during childhood and adolescence. J Clin Endocrinol Metab 89 (12): 5981-6, 2004. [PUBMED Abstract]
  67. Michel G, Socié G, Gebhard F, et al.: Late effects of allogeneic bone marrow transplantation for children with acute myeloblastic leukemia in first complete remission: the impact of conditioning regimen without total-body irradiation--a report from the Société Française de Greffe de Moelle. J Clin Oncol 15 (6): 2238-46, 1997. [PUBMED Abstract]
  68. Afify Z, Shaw PJ, Clavano-Harding A, et al.: Growth and endocrine function in children with acute myeloid leukaemia after bone marrow transplantation using busulfan/cyclophosphamide. Bone Marrow Transplant 25 (10): 1087-92, 2000. [PUBMED Abstract]
  69. Slatter MA, Gennery AR, Cheetham TD, et al.: Thyroid dysfunction after bone marrow transplantation for primary immunodeficiency without the use of total body irradiation in conditioning. Bone Marrow Transplant 33 (9): 949-53, 2004. [PUBMED Abstract]
  70. Berger C, Le-Gallo B, Donadieu J, et al.: Late thyroid toxicity in 153 long-term survivors of allogeneic bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukaemia. Bone Marrow Transplant 35 (10): 991-5, 2005. [PUBMED Abstract]
  71. Leung W, Ahn H, Rose SR, et al.: A prospective cohort study of late sequelae of pediatric allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Medicine (Baltimore) 86 (4): 215-24, 2007. [PUBMED Abstract]
  72. Dvorak CC, Wright NB, Wong WB, et al.: Safety of hematopoietic stem cell transplantation in children less than three years of age. Pediatr Hematol Oncol 25 (8): 705-22, 2008. [PUBMED Abstract]
  73. Sanders JE, Woolfrey AE, Carpenter PA, et al.: Late effects among pediatric patients followed for nearly 4 decades after transplantation for severe aplastic anemia. Blood 118 (5): 1421-8, 2011. [PUBMED Abstract]
  74. Socié G, Salooja N, Cohen A, et al.: Nonmalignant late effects after allogeneic stem cell transplantation. Blood 101 (9): 3373-85, 2003. [PUBMED Abstract]
  75. Katsanis E, Shapiro RS, Robison LL, et al.: Thyroid dysfunction following bone marrow transplantation: long-term follow-up of 80 pediatric patients. Bone Marrow Transplant 5 (5): 335-40, 1990. [PUBMED Abstract]
  76. Savani BN, Koklanaris EK, Le Q, et al.: Prolonged chronic graft-versus-host disease is a risk factor for thyroid failure in long-term survivors after matched sibling donor stem cell transplantation for hematologic malignancies. Biol Blood Marrow Transplant 15 (3): 377-81, 2009. [PUBMED Abstract]
  77. Huma Z, Boulad F, Black P, et al.: Growth in children after bone marrow transplantation for acute leukemia. Blood 86 (2): 819-24, 1995. [PUBMED Abstract]
  78. Giorgiani G, Bozzola M, Locatelli F, et al.: Role of busulfan and total body irradiation on growth of prepubertal children receiving bone marrow transplantation and results of treatment with recombinant human growth hormone. Blood 86 (2): 825-31, 1995. [PUBMED Abstract]
  79. Cohen A, Rovelli A, Van-Lint MT, et al.: Final height of patients who underwent bone marrow transplantation during childhood. Arch Dis Child 74 (5): 437-40, 1996. [PUBMED Abstract]
  80. Sanders JE, Guthrie KA, Hoffmeister PA, et al.: Final adult height of patients who received hematopoietic cell transplantation in childhood. Blood 105 (3): 1348-54, 2005. [PUBMED Abstract]
  81. Cohen A, Rovelli A, Bakker B, et al.: Final height of patients who underwent bone marrow transplantation for hematological disorders during childhood: a study by the Working Party for Late Effects-EBMT. Blood 93 (12): 4109-15, 1999. [PUBMED Abstract]
  82. Eggleston B, Patience M, Edwards S, et al.: Effect of myeloablative bone marrow transplantation on growth in children with sickle cell anaemia: results of the multicenter study of haematopoietic cell transplantation for sickle cell anaemia. Br J Haematol 136 (4): 673-6, 2007. [PUBMED Abstract]
  83. Reusch JE: Current concepts in insulin resistance, type 2 diabetes mellitus, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol 90 (5A): 19G-26G, 2002. [PUBMED Abstract]
  84. Trevisan M, Liu J, Bahsas FB, et al.: Syndrome X and mortality: a population-based study. Risk Factor and Life Expectancy Research Group. Am J Epidemiol 148 (10): 958-66, 1998. [PUBMED Abstract]
  85. Lakka HM, Laaksonen DE, Lakka TA, et al.: The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA 288 (21): 2709-16, 2002. [PUBMED Abstract]
  86. Taskinen M, Saarinen-Pihkala UM, Hovi L, et al.: Impaired glucose tolerance and dyslipidaemia as late effects after bone-marrow transplantation in childhood. Lancet 356 (9234): 993-7, 2000. [PUBMED Abstract]
  87. Baker KS, Ness KK, Steinberger J, et al.: Diabetes, hypertension, and cardiovascular events in survivors of hematopoietic cell transplantation: a report from the bone marrow transplantation survivor study. Blood 109 (4): 1765-72, 2007. [PUBMED Abstract]
  88. Eaton SB, Cordain L, Sparling PB: Evolution, body composition, insulin receptor competition, and insulin resistance. Prev Med 49 (4): 283-5, 2009. [PUBMED Abstract]
  89. Boirie Y: Physiopathological mechanism of sarcopenia. J Nutr Health Aging 13 (8): 717-23, 2009. [PUBMED Abstract]
  90. Baker KS, Chow E, Goodman P, et al.: Adverse Impact of hematopoietic cell transplantation (HCT) on body composition and insulin resistance (IR) is associated with increased cardiovascular risk. [Abstract] Biol Blood Marrow Transplant 17 (2 Suppl): A-61, S174, 2011.
  91. Cook S, Weitzman M, Auinger P, et al.: Prevalence of a metabolic syndrome phenotype in adolescents: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Pediatr Adolesc Med 157 (8): 821-7, 2003. [PUBMED Abstract]
  92. Genuth S, Alberti KG, Bennett P, et al.: Follow-up report on the diagnosis of diabetes mellitus. Diabetes Care 26 (11): 3160-7, 2003. [PUBMED Abstract]
  93. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, et al.: Definition of metabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation 109 (3): 433-8, 2004. [PUBMED Abstract]
  94. Petryk A, Bergemann TL, Polga KM, et al.: Prospective study of changes in bone mineral density and turnover in children after hematopoietic cell transplantation. J Clin Endocrinol Metab 91 (3): 899-905, 2006. [PUBMED Abstract]
  95. Bhatia S, Ramsay NK, Weisdorf D, et al.: Bone mineral density in patients undergoing bone marrow transplantation for myeloid malignancies. Bone Marrow Transplant 22 (1): 87-90, 1998. [PUBMED Abstract]
  96. Nysom K, Holm K, Michaelsen KF, et al.: Bone mass after allogeneic BMT for childhood leukaemia or lymphoma. Bone Marrow Transplant 25 (2): 191-6, 2000. [PUBMED Abstract]
  97. Daniels MW, Wilson DM, Paguntalan HG, et al.: Bone mineral density in pediatric transplant recipients. Transplantation 76 (4): 673-8, 2003. [PUBMED Abstract]
  98. Kaste SC, Shidler TJ, Tong X, et al.: Bone mineral density and osteonecrosis in survivors of childhood allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 33 (4): 435-41, 2004. [PUBMED Abstract]
  99. Perkins JL, Kunin-Batson AS, Youngren NM, et al.: Long-term follow-up of children who underwent hematopoeitic cell transplant (HCT) for AML or ALL at less than 3 years of age. Pediatr Blood Cancer 49 (7): 958-63, 2007. [PUBMED Abstract]
  100. Carpenter PA, Hoffmeister P, Chesnut CH 3rd, et al.: Bisphosphonate therapy for reduced bone mineral density in children with chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 13 (6): 683-90, 2007. [PUBMED Abstract]
  101. Weilbaecher KN: Mechanisms of osteoporosis after hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 6 (2A): 165-74, 2000. [PUBMED Abstract]
  102. Rodgers C, Monroe R: Osteopenia and osteoporosis in pediatric patients after stem cell transplant. J Pediatr Oncol Nurs 24 (4): 184-9, 2007 Jul-Aug. [PUBMED Abstract]
  103. McClune BL, Polgreen LE, Burmeister LA, et al.: Screening, prevention and management of osteoporosis and bone loss in adult and pediatric hematopoietic cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 46 (1): 1-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  104. Schulte CM, Beelen DW: Bone loss following hematopoietic stem cell transplantation: a long-term follow-up. Blood 103 (10): 3635-43, 2004. [PUBMED Abstract]
  105. Schimmer AD, Minden MD, Keating A: Osteoporosis after blood and marrow transplantation: clinical aspects. Biol Blood Marrow Transplant 6 (2A): 175-81, 2000. [PUBMED Abstract]
  106. Banfi A, Podestà M, Fazzuoli L, et al.: High-dose chemotherapy shows a dose-dependent toxicity to bone marrow osteoprogenitors: a mechanism for post-bone marrow transplantation osteopenia. Cancer 92 (9): 2419-28, 2001. [PUBMED Abstract]
  107. Castañeda S, Carmona L, Carvajal I, et al.: Reduction of bone mass in women after bone marrow transplantation. Calcif Tissue Int 60 (4): 343-7, 1997. [PUBMED Abstract]
  108. Lee WY, Baek KH, Rhee EJ, et al.: Impact of circulating bone-resorbing cytokines on the subsequent bone loss following bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 34 (1): 89-94, 2004. [PUBMED Abstract]
  109. Baker KS, Gurney JG, Ness KK, et al.: Late effects in survivors of chronic myeloid leukemia treated with hematopoietic cell transplantation: results from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood 104 (6): 1898-906, 2004. [PUBMED Abstract]
  110. Stern JM, Sullivan KM, Ott SM, et al.: Bone density loss after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a prospective study. Biol Blood Marrow Transplant 7 (5): 257-64, 2001. [PUBMED Abstract]
  111. Ebeling PR, Thomas DM, Erbas B, et al.: Mechanisms of bone loss following allogeneic and autologous hemopoietic stem cell transplantation. J Bone Miner Res 14 (3): 342-50, 1999. [PUBMED Abstract]
  112. Tauchmanovà L, De Rosa G, Serio B, et al.: Avascular necrosis in long-term survivors after allogeneic or autologous stem cell transplantation: a single center experience and a review. Cancer 97 (10): 2453-61, 2003. [PUBMED Abstract]
  113. Kananen K, Volin L, Tähtelä R, et al.: Recovery of bone mass and normalization of bone turnover in long-term survivors of allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 29 (1): 33-9, 2002. [PUBMED Abstract]
  114. Socié G, Cahn JY, Carmelo J, et al.: Avascular necrosis of bone after allogeneic bone marrow transplantation: analysis of risk factors for 4388 patients by the Société Française de Greffe de Moëlle (SFGM). Br J Haematol 97 (4): 865-70, 1997. [PUBMED Abstract]
  115. Faraci M, Calevo MG, Lanino E, et al.: Osteonecrosis after allogeneic stem cell transplantation in childhood. A case-control study in Italy. Haematologica 91 (8): 1096-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  116. Enright H, Haake R, Weisdorf D: Avascular necrosis of bone: a common serious complication of allogeneic bone marrow transplantation. Am J Med 89 (6): 733-8, 1990. [PUBMED Abstract]
  117. Sharma S, Yang S, Rochester R, et al.: Prevalence of osteonecrosis and associated risk factors in children before allogeneic BMT. Bone Marrow Transplant 46 (6): 813-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  118. Bürger B, Beier R, Zimmermann M, et al.: Osteonecrosis: a treatment related toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL)--experiences from trial ALL-BFM 95. Pediatr Blood Cancer 44 (3): 220-5, 2005. [PUBMED Abstract]
  119. Mattano LA Jr, Sather HN, Trigg ME, et al.: Osteonecrosis as a complication of treating acute lymphoblastic leukemia in children: a report from the Children's Cancer Group. J Clin Oncol 18 (18): 3262-72, 2000. [PUBMED Abstract]
  120. Li X, Brazauskas R, Wang Z, et al.: Avascular necrosis of bone after allogeneic hematopoietic cell transplantation in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 20 (4): 587-92, 2014. [PUBMED Abstract]
  121. Baker KS, Petryk A: Growth and development after hematopoietic cell transplantation. In: Appelbaum FR, Forman SJ, Negrin RS, et al., eds.: Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation: Stem Cell Transplantation. 5th ed. Hoboken, Nj: John Wiley & Sons Inc., 2015, pp 1257-65.
  122. Sanders JE, Flournoy N, Thomas ED, et al.: Marrow transplant experience in children with acute lymphoblastic leukemia: an analysis of factors associated with survival, relapse, and graft-versus-host disease. Med Pediatr Oncol 13 (4): 165-72, 1985. [PUBMED Abstract]
  123. Sanders JE, Hawley J, Levy W, et al.: Pregnancies following high-dose cyclophosphamide with or without high-dose busulfan or total-body irradiation and bone marrow transplantation. Blood 87 (7): 3045-52, 1996. [PUBMED Abstract]
  124. Carter A, Robison LL, Francisco L, et al.: Prevalence of conception and pregnancy outcomes after hematopoietic cell transplantation: report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Bone Marrow Transplant 37 (11): 1023-9, 2006. [PUBMED Abstract]
  125. Salooja N, Szydlo RM, Socie G, et al.: Pregnancy outcomes after peripheral blood or bone marrow transplantation: a retrospective survey. Lancet 358 (9278): 271-6, 2001. [PUBMED Abstract]
  126. Loren AW, Chow E, Jacobsohn DA, et al.: Pregnancy after hematopoietic cell transplantation: a report from the late effects working committee of the Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR). Biol Blood Marrow Transplant 17 (2): 157-66, 2011. [PUBMED Abstract]
  127. Shalet SM, Didi M, Ogilvy-Stuart AL, et al.: Growth and endocrine function after bone marrow transplantation. Clin Endocrinol (Oxf) 42 (4): 333-9, 1995. [PUBMED Abstract]
  128. Schubert MA, Sullivan KM, Schubert MM, et al.: Gynecological abnormalities following allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 5 (6): 425-30, 1990. [PUBMED Abstract]
  129. Howell SJ, Shalet SM: Spermatogenesis after cancer treatment: damage and recovery. J Natl Cancer Inst Monogr (34): 12-7, 2005. [PUBMED Abstract]
  130. Anserini P, Chiodi S, Spinelli S, et al.: Semen analysis following allogeneic bone marrow transplantation. Additional data for evidence-based counselling. Bone Marrow Transplant 30 (7): 447-51, 2002. [PUBMED Abstract]
  131. Panasiuk A, Nussey S, Veys P, et al.: Gonadal function and fertility after stem cell transplantation in childhood: comparison of a reduced intensity conditioning regimen containing melphalan with a myeloablative regimen containing busulfan. Br J Haematol 170 (5): 719-26, 2015. [PUBMED Abstract]
  132. Yoshihara S, Yanik G, Cooke KR, et al.: Bronchiolitis obliterans syndrome (BOS), bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP), and other late-onset noninfectious pulmonary complications following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 13 (7): 749-59, 2007. [PUBMED Abstract]
  133. Chien JW, Duncan S, Williams KM, et al.: Bronchiolitis obliterans syndrome after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation-an increasingly recognized manifestation of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 16 (1 Suppl): S106-14, 2010. [PUBMED Abstract]
  134. Hildebrandt GC, Fazekas T, Lawitschka A, et al.: Diagnosis and treatment of pulmonary chronic GVHD: report from the consensus conference on clinical practice in chronic GVHD. Bone Marrow Transplant 46 (10): 1283-95, 2011. [PUBMED Abstract]
  135. Chien JW, Martin PJ, Gooley TA, et al.: Airflow obstruction after myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Am J Respir Crit Care Med 168 (2): 208-14, 2003. [PUBMED Abstract]
  136. Cerveri I, Zoia MC, Fulgoni P, et al.: Late pulmonary sequelae after childhood bone marrow transplantation. Thorax 54 (2): 131-5, 1999. [PUBMED Abstract]
  137. Uhlving HH, Bang CL, Christensen IJ, et al.: Lung function after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children: a longitudinal study in a population-based cohort. Biol Blood Marrow Transplant 19 (9): 1348-54, 2013. [PUBMED Abstract]
  138. Freudenberger TD, Madtes DK, Curtis JR, et al.: Association between acute and chronic graft-versus-host disease and bronchiolitis obliterans organizing pneumonia in recipients of hematopoietic stem cell transplants. Blood 102 (10): 3822-8, 2003. [PUBMED Abstract]
  139. Chien JW, Zhao LP, Hansen JA, et al.: Genetic variation in bactericidal/permeability-increasing protein influences the risk of developing rapid airflow decline after hematopoietic cell transplantation. Blood 107 (5): 2200-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  140. Hildebrandt GC, Granell M, Urbano-Ispizua A, et al.: Recipient NOD2/CARD15 variants: a novel independent risk factor for the development of bronchiolitis obliterans after allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 14 (1): 67-74, 2008. [PUBMED Abstract]
  141. Cooke KR, Yanik G: Lung injury following hematopoietic stem cell transplantation. In: Appelbaum FR, Forman SJ, Negrin RS, et al., eds.: Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation: Stem Cell Transplantation. 5th ed. Hoboken, Nj: John Wiley & Sons Inc., 2015, pp 1156-69.
  142. Yanik GA, Mineishi S, Levine JE, et al.: Soluble tumor necrosis factor receptor: enbrel (etanercept) for subacute pulmonary dysfunction following allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 18 (7): 1044-54, 2012. [PUBMED Abstract]
  143. Norman BC, Jacobsohn DA, Williams KM, et al.: Fluticasone, azithromycin and montelukast therapy in reducing corticosteroid exposure in bronchiolitis obliterans syndrome after allogeneic hematopoietic SCT: a case series of eight patients. Bone Marrow Transplant 46 (10): 1369-73, 2011. [PUBMED Abstract]
  144. Ellis MJ, Parikh CR, Inrig JK, et al.: Chronic kidney disease after hematopoietic cell transplantation: a systematic review. Am J Transplant 8 (11): 2378-90, 2008. [PUBMED Abstract]
  145. Choi M, Sun CL, Kurian S, et al.: Incidence and predictors of delayed chronic kidney disease in long-term survivors of hematopoietic cell transplantation. Cancer 113 (7): 1580-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  146. Ando M, Ohashi K, Akiyama H, et al.: Chronic kidney disease in long-term survivors of myeloablative allogeneic haematopoietic cell transplantation: prevalence and risk factors. Nephrol Dial Transplant 25 (1): 278-82, 2010. [PUBMED Abstract]
  147. Cohen EP, Piering WF, Kabler-Babbitt C, et al.: End-stage renal disease (ESRD)after bone marrow transplantation: poor survival compar ed to other causes of ESRD. Nephron 79 (4): 408-12, 1998. [PUBMED Abstract]
  148. Cohen EP, Irving AA, Drobyski WR, et al.: Captopril to mitigate chronic renal failure after hematopoietic stem cell transplantation: a randomized controlled trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 70 (5): 1546-51, 2008. [PUBMED Abstract]
  149. Wilson IB, Cleary PD: Linking clinical variables with health-related quality of life. A conceptual model of patient outcomes. JAMA 273 (1): 59-65, 1995. [PUBMED Abstract]
  150. Eisen M, Donald CA, Ware JE, et al.: Conceptualization and Measurement of Health for Children in the Health Insurance Study. Santa Monica, Calif: Rand Corporation, 1980.
  151. Parsons SK, Barlow SE, Levy SL, et al.: Health-related quality of life in pediatric bone marrow transplant survivors: according to whom? Int J Cancer Suppl 12: 46-51, 1999. [PUBMED Abstract]
  152. Barrera M, Atenafu E, Hancock K: Longitudinal health-related quality of life outcomes and related factors after pediatric SCT. Bone Marrow Transplant 44 (4): 249-56, 2009. [PUBMED Abstract]
  153. Parsons SK, Shih MC, Duhamel KN, et al.: Maternal perspectives on children's health-related quality of life during the first year after pediatric hematopoietic stem cell transplant. J Pediatr Psychol 31 (10): 1100-15, 2006 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
  154. Barrera M, Boyd-Pringle LA, Sumbler K, et al.: Quality of life and behavioral adjustment after pediatric bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 26 (4): 427-35, 2000. [PUBMED Abstract]
  155. Jobe-Shields L, Alderfer MA, Barrera M, et al.: Parental depression and family environment predict distress in children before stem cell transplantation. J Dev Behav Pediatr 30 (2): 140-6, 2009. [PUBMED Abstract]
  156. Vrijmoet-Wiersma CM, Kolk AM, Grootenhuis MA, et al.: Child and parental adaptation to pediatric stem cell transplantation. Support Care Cancer 17 (6): 707-14, 2009. [PUBMED Abstract]
  157. Felder-Puig R, di Gallo A, Waldenmair M, et al.: Health-related quality of life of pediatric patients receiving allogeneic stem cell or bone marrow transplantation: results of a longitudinal, multi-center study. Bone Marrow Transplant 38 (2): 119-26, 2006. [PUBMED Abstract]
  158. Parsons SK, Ratichek SJ, Rodday AM: Caring for the caregiver: eHealth interventions for parents of pediatric hematopoietic stem cell transplant recipients. [Abstract] Pediatr Blood Cancer 56 (7): 1157, 2011.
  159. Brice L, Weiss R, Wei Y, et al.: Health-related quality of life (HRQoL): the impact of medical and demographic variables upon pediatric recipients of hematopoietic stem cell transplantation. Pediatr Blood Cancer 57 (7): 1179-85, 2011. [PUBMED Abstract]
  160. Kaplan SH, Barlow S, Spetter D: Assessing functional status and health-related quality of life among school-aged children: reliability and validity of a new self-reported measure. [Abstract] Qual Life Res 4 (5): 444-45, 1995.
  161. Barrera M, Atenafu E, Doyle J, et al.: Differences in mothers' and fathers' health-related quality of life after pediatric SCT: a longitudinal study. Bone Marrow Transplant 47 (6): 855-9, 2012. [PUBMED Abstract]
  162. Feichtl RE, Rosenfeld B, Tallamy B, et al.: Concordance of quality of life assessments following pediatric hematopoietic stem cell transplantation. Psychooncology 19 (7): 710-7, 2010. [PUBMED Abstract]
  163. Löf CM, Winiarski J, Giesecke A, et al.: Health-related quality of life in adult survivors after paediatric allo-SCT. Bone Marrow Transplant 43 (6): 461-8, 2009. [PUBMED Abstract]
  164. Sanders JE, Hoffmeister PA, Storer BE, et al.: The quality of life of adult survivors of childhood hematopoietic cell transplant. Bone Marrow Transplant 45 (4): 746-54, 2010. [PUBMED Abstract]
  165. Duell T, van Lint MT, Ljungman P, et al.: Health and functional status of long-term survivors of bone marrow transplantation. EBMT Working Party on Late Effects and EULEP Study Group on Late Effects. European Group for Blood and Marrow Transplantation. Ann Intern Med 126 (3): 184-92, 1997. [PUBMED Abstract]
  166. Schmidt GM, Niland JC, Forman SJ, et al.: Extended follow-up in 212 long-term allogeneic bone marrow transplant survivors. Issues of quality of life. Transplantation 55 (3): 551-7, 1993. [PUBMED Abstract]
  167. Helder DI, Bakker B, de Heer P, et al.: Quality of life in adults following bone marrow transplantation during childhood. Bone Marrow Transplant 33 (3): 329-36, 2004. [PUBMED Abstract]
  168. Michel G, Bordigoni P, Simeoni MC, et al.: Health status and quality of life in long-term survivors of childhood leukaemia: the impact of haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 40 (9): 897-904, 2007. [PUBMED Abstract]
  169. Ness KK, Bhatia S, Baker KS, et al.: Performance limitations and participation restrictions among childhood cancer survivors treated with hematopoietic stem cell transplantation: the bone marrow transplant survivor study. Arch Pediatr Adolesc Med 159 (8): 706-13, 2005. [PUBMED Abstract]
  170. Larsen RL, Barber G, Heise CT, et al.: Exercise assessment of cardiac function in children and young adults before and after bone marrow transplantation. Pediatrics 89 (4 Pt 2): 722-9, 1992. [PUBMED Abstract]
  171. Eames GM, Crosson J, Steinberger J, et al.: Cardiovascular function in children following bone marrow transplant: a cross-sectional study. Bone Marrow Transplant 19 (1): 61-6, 1997. [PUBMED Abstract]
  172. Hogarty AN, Leahey A, Zhao H, et al.: Longitudinal evaluation of cardiopulmonary performance during exercise after bone marrow transplantation in children. J Pediatr 136 (3): 311-7, 2000. [PUBMED Abstract]
  173. Fraser CJ, Bhatia S, Ness K, et al.: Impact of chronic graft-versus-host disease on the health status of hematopoietic cell transplantation survivors: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood 108 (8): 2867-73, 2006. [PUBMED Abstract]
  174. Rizzo JD, Wingard JR, Tichelli A, et al.: Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic cell transplantation: joint recommendations of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, Center for International Blood and Marrow Transplant Research, and the American Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT/CIBMTR/ASBMT). Bone Marrow Transplant 37 (3): 249-61, 2006. [PUBMED Abstract]
  175. Chow EJ, Anderson L, Baker KS, et al.: Late Effects Surveillance Recommendations among Survivors of Childhood Hematopoietic Cell Transplantation: A Children's Oncology Group Report. Biol Blood Marrow Transplant 22 (5): 782-95, 2016. [PUBMED Abstract]
  176. Bunin N, Small T, Szabolcs P, et al.: NCI, NHLBI/PBMTC first international conference on late effects after pediatric hematopoietic cell transplantation: persistent immune deficiency in pediatric transplant survivors. Biol Blood Marrow Transplant 18 (1): 6-15, 2012. [PUBMED Abstract]
  177. Dvorak CC, Gracia CR, Sanders JE, et al.: NCI, NHLBI/PBMTC first international conference on late effects after pediatric hematopoietic cell transplantation: endocrine challenges-thyroid dysfunction, growth impairment, bone health, & reproductive risks. Biol Blood Marrow Transplant 17 (12): 1725-38, 2011. [PUBMED Abstract]
  178. Parsons SK, Phipps S, Sung L, et al.: NCI, NHLBI/PBMTC First International Conference on Late Effects after Pediatric Hematopoietic Cell Transplantation: health-related quality of life, functional, and neurocognitive outcomes. Biol Blood Marrow Transplant 18 (2): 162-71, 2012. [PUBMED Abstract]
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