Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (PDQ®) 8/9 —Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (PDQ®)—Versión para profesionales de salud - National Cancer Institute

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante

En esta sección

• Determinantes del tratamiento
  • Características histológicas
  • Edad versus comorbilidad
  • Estado funcional
• Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante (terapia de primera línea)
  • Quimioterapia citotóxica combinada
  • Quimioterapia combinada con anticuerpos monoclonales
  • Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea (para pacientes con enfermedad estable o que responde después de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con derivados del platino)
  • Inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR
  • Inhibidores de ALK (para pacientes con translocaciones de ALK)
  • Inhibidores de ROS1 (para pacientes con reordenamientos de ROS1)
  • Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E)
  • Inhibidores de la tirosina cinasa neurotrófica (para pacientes con fusiones de NTRK)
  • Inhibidores de puntos de control inmunitario con quimioterapia o sin esta
  • Terapias locales y consideraciones especiales
• Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante (terapia de primera línea)
• Ensayos clínicos en curso

De todos los pacientes con diagnóstico reciente de un cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), 40 % presentan una enfermedad en estadio IV. Los objetivos del tratamiento son la prolongación de la supervivencia y el control de los síntomas relacionados con la enfermedad. Las opciones de tratamiento incluyen quimioterapia citotóxica, fármacos de terapia dirigida e inmunoterapia. Los factores que influyen en la selección del tratamiento son la comorbilidad, el estado funcional (ES), las características histológicas, y las características moleculares e inmunológicas del cáncer. Por lo tanto, es muy importante evaluar los cambios genómicos del tumor y la expresión del ligando 1 de la proteína de muerte programada (PD-L1). En determinados casos se administran radioterapia y cirugía para paliar los síntomas.

Determinantes del tratamiento

En ensayos controlados aleatorizados de pacientes con enfermedad en estadio IV y buen EF, se observó que la quimioterapia a base de cisplatino mejora la supervivencia y produce paliación de los síntomas relacionados con la enfermedad.[1][Grado de comprobación: 1iiA] Los pacientes con un tumor de tipo histológico de células no escamosas, buen EF, sin antecedentes de hemoptisis, hemorragia o episodios cardiovasculares recientes quizás se beneficien de la adición de bevacizumab al paclitaxel y carboplatino. Los pacientes con tumores que albergan mutaciones sensibilizantes en los exones 19 o 21 de EGFR, en particular aquellos originarios del este de Asia, que nunca fumaron y que tienen un adenocarcinoma quizás se beneficien de los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) del EGFR como alternativa a la quimioterapia de primera o segunda línea. Los pacientes con tumores que albergan translocaciones de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) o reordenamientos de ROS1 se pueden beneficiar de los inhibidores de ALK y ROS1 como alternativa a la quimioterapia de primera o segunda línea. Los pacientes con tumores que expresan PD-L1 (>50 % por inmunohistoquímica) tienen mejor supervivencia con pembrolizumab. En el cáncer de pulmón de células no escamosas avanzado la adición de pembrolizumab a la quimioterapia de carboplatino y pemetrexed mejora la supervivencia sin importar el grado de expresión de PD-L1.[2][Grado de comprobación: 1iiA] La terapia sistémica de segunda línea con nivolumab, docetaxel, pemetrexed o pembrolizumab para los tumores que expresan PD-L1 también mejora la supervivencia de los pacientes con buen EF (que no recibieron el mismo fármaco o uno similar durante la terapia de primera línea).[1][Grado de comprobación: 1iiA]

La función de la terapia sistémica en pacientes con un EF del Eastern Cooperative Oncology Group menor de 2 es menos clara.

Características histológicas

Los pacientes con adenocarcinoma tal vez se beneficien de recibir pemetrexed [3] y bevacizumab, así como la quimioterapia combinada con pembrolizumab.

Edad versus comorbilidad

Los datos probatorios apoyan el concepto que indica que los pacientes de edad avanzada con buen EF y comorbilidad limitada quizás se beneficien de la quimioterapia combinada. La edad por sí sola no debe dictar las decisiones relacionadas con el tratamiento en pacientes de CPCNP avanzado. Los pacientes de edad avanzada con un buen EF disfrutan de mejor supervivencia y calidad de vida cuando reciben quimioterapia en comparación con cuidados de apoyo solamente. Se debe ser cauto al extrapolar los datos de pacientes de edad avanzada (70–79 años de edad) a los pacientes de 80 o más años porque solo un número muy reducido de pacientes mayores de 80 años participaron en ensayos clínicos y el beneficio en este grupo es incierto.[4,5]

Datos probatorios (edad vs. comorbilidad):

1. Los regímenes de quimioterapia combinada con derivados del platino proporcionan beneficios clínicos cuando se comparan con los cuidados de apoyo o con monoterapia; sin embargo, este tratamiento se contraindica en algunos pacientes de edad avanzada debido a reducción de la reserva funcional de muchos órganos relacionada con la edad o por afecciones comórbidas. Cerca de dos tercios de los pacientes con CPCNP tienen 65 o más años, y casi 40 % tienen 70 o más años.[6] Los datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) indican que el porcentaje de pacientes mayores de 70 años es de alrededor de 50 %.
2. En una revisión de datos de SEER de Medicare de 1994 a 1999 se encontró una tasa de uso de quimioterapia mucho más baja que la esperada para la población general.[7] En los mismos datos se indicó que las personas de edad avanzada tal vez tengan más comorbilidades o una tasa más alta de compromiso funcional, lo que podría dificultar la participación en un estudio, o incluso contraindicarla; la falta de datos de ensayos clínicos a veces influye en la decisión de tratar a un paciente con quimioterapia estándar.
3. Está claro que la monoquimioterapia y la quimioterapia combinada benefician por lo menos a algunos pacientes de edad avanzada. En el Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study, se aleatorizó a 154 pacientes mayores de 70 años para recibir vinorelbina o cuidados médicos de apoyo.[8]
   • Los pacientes que se trataron con vinorelbina tuvieron una tasa de supervivencia a 1 año de 32 %, en comparación con 14 % para los que se trataron solo con cuidados médicos de apoyo. Los parámetros de calidad de vida también mejoraron significativamente en el grupo de quimioterapia, y los efectos tóxicos fueron de carácter aceptable.
4. En un ensayo realizado en Japón se comparó el docetaxel con la vinorelbina en monoterapia en 180 pacientes de edad avanzada con buen EF.[9]
   • Las tasas de respuesta (22 vs. 10 %) y supervivencia sin progresión (SSP) (5,4 vs. 3,1 meses) fueron mejores con el docetaxel, pero la mediana de las tasas de supervivencia (14,3 vs. 9,9 meses) y las tasas de supervivencia a 1 año (59 vs. 37 %) no alcanzaron significación estadística.
5. Mediante el análisis de datos retrospectivos se comparó un grupo de pacientes más jóvenes (edad <70 años) con un grupo de pacientes mayores (edad ≥70 años) que participaron en ensayos aleatorizados numerosos sobre combinaciones biquimioterapéuticas, también se demostró que los pacientes mayores obtienen el mismo beneficio de supervivencia, pero tienen un riesgo más alto de efectos tóxicos en la médula ósea.[4,5,10-13]

Estado funcional

El EF es uno de los factores de pronóstico más importantes para la supervivencia de pacientes con CPCNP.[14] El beneficio de la terapia para este grupo de pacientes se evaluó en análisis retrospectivos y ensayos clínicos prospectivos.

Los resultados respaldan el uso de evaluaciones adicionales de los abordajes quimioterapéuticos para el CPCNP metastásico y localmente avanzado; sin embargo, la eficacia de las combinaciones actuales de quimioterapia con derivados del platino no permite determinar qué régimen específico que se debe considerar estándar. Fuera del entorno de ensayos clínicos, la quimioterapia se deberá administrar solo a pacientes con un buen EF y lesiones tumorales evaluables, y para pacientes que deseen este tratamiento después de informarles acerca de los riesgos previstos y los beneficios limitados.

Datos probatorios (estado funcional):

1. En el ensayo (CLB-9730 [NCT00003117]) del Cancer and Leukemia Group B se inscribieron 99 pacientes con un EF de 2 (18 % de la población del estudio) para comparar la combinación de carboplatino y paclitaxel con el paclitaxel en monoterapia.[12]
   • La mediana de supervivencia de los pacientes con un EF de 2 fue de 3,0 meses y la tasa de supervivencia a 1 año fue de 14 % en comparación con los pacientes con un EF de 0 a 1, que tuvieron una mediana de supervivencia de 8,8 meses y una supervivencia a 1 año de 38 %; esto demuestra el pronóstico precario que acarrea un EF más bajo. Estas diferencias fueron estadísticamente significativas.
   • Cuando se hizo el análisis de los pacientes con EF de 2 según el grupo de tratamiento, los pacientes que recibieron quimioterapia combinada tuvieron una tasa de respuesta significativamente más alta (24 vs. 10 %), una mediana de supervivencia más larga (4,7 vs. 2,4 meses), y una tasa de supervivencia a 1 año más larga (18 vs. 10 %) en comparación con los pacientes que recibieron monoterapia de paclitaxel.[12]
2. En un ensayo de fase III se comparó el pemetrexed en monoterapia con la combinación de carboplatino y pemetrexed en 205 pacientes con un EF de 2 que no habían recibido quimioterapia.[15][Grado de comprobación: 1iiA]
   • La mediana de supervivencia general (SG) fue de 5,3 meses para los pacientes del grupo de pemetrexed solo y de 9,3 meses para el grupo de carboplatino y pemetrexed (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,62; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,46–0,83; P = 0,001).
   • La mediana de SSP fue de 2,8 meses para el grupo de pemetrexed solo y de 5,8 meses para el grupo de carboplatino y pemetrexed (P < 0,001).
   • Las tasas de respuesta fueron de 10,3 % para el grupo de pemetrexed solo y de 23,8 % para el grupo de carboplatino y pemetrexed (P = 0,032).
   • Como se esperaba, los efectos secundarios fueron más frecuentes en el grupo que recibió la combinación.
   En este estudio, que se realizó en ocho centros del Brasil y un centro de los Estados Unidos, se notificaron tasas de SG y SSP más altas que las observadas tradicionalmente en la mayoría del resto de estudios publicados. Esto tal vez indique diferencias en la selección de pacientes.
3. Se publicó un análisis de un subconjunto de 68 pacientes con un EF de 2 de un ensayo en el que se asignó al azar a más de 1200 pacientes a 4 regímenes con derivados del platino.
   • A pesar de una elevada incidencia de efectos adversos, incluso 5 muertes, en el análisis final se observó que los efectos tóxicos generales en los pacientes con un EF de 2 no fueron significativamente diferentes de los pacientes con un EF de 0 a 1.
   • En el análisis de eficacia, se observó una tasa de respuesta general de 14 %, una mediana de supervivencia de 4,1 meses y una tasa de supervivencia a un año de 19 %; todas las cifras fueron mucho más bajas que las cifras de los pacientes con EF de 0 a 1.
4. En un ensayo aleatorizado de fase II (E-1599 [NCT00006004]) de dosis atenuadas de cisplatino y gemcitabina comparadas con carboplatino y paclitaxel participaron 102 pacientes con un EF de 2.[16]
   • Las tasas de respuesta fueron de 25 % en el grupo de cisplatino y gemcitabina, y de 16 % en el grupo de carboplatino y paclitaxel; la mediana de supervivencia fue de 6,8 meses en el grupo de cisplatino y gemcitabina, y de 6,1 meses en el grupo de carboplatino y paclitaxel; las tasas de supervivencia a 1 año fueron de 25 % en el grupo de cisplatino y gemcitabina y de 19 % en el grupo de carboplatino y paclitaxel. Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa, pero la supervivencia fue más prolongada que la prevista según los controles históricos.
5. Los resultados de dos ensayos indican que es posible que los pacientes con un EF de 2 presenten mejora sintomática.[17,18]

Opciones de tratamiento estándar para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante (terapia de primera línea)

Las opciones de tratamiento estándar para pacientes con enfermedad en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante son las siguientes:

1. Quimioterapia citotóxica combinada con derivados del platino (cisplatino o carboplatino) y paclitaxel, gemcitabina, docetaxel, vinorelbina, irinotecán, paclitaxel unido a una proteína o pemetrexed.
   • Quimioterapia combinada.
   • Programa de medicamentos y dosis de administración.
2. Quimioterapia combinada con anticuerpos monoclonales.
   • Bevacizumab.
   • Cetuximab.
   • Necitumumab.
3. Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea (para pacientes con enfermedad estable o que responde después de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con derivados del platino).
   • Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea.
   • Pemetrexed luego de la quimioterapia combinada de primera línea con derivados del platino.
   • Mantenimiento con erlotinib luego de la biquimioterapia con derivados del platino.
4. Inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (para pacientes con mutaciones en EGFR).
   • Osimertinib.
   • Gefitinib.
   • Erlotinib.
   • Afatinib.
5. Inhibidores de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) (para pacientes con translocaciones de ALK).
   • Alectinib.
   • Crizotinib.
   • Ceritinib.
   • Brigatinib
   • Lorlatinib
6. Inhibidores de ROS1 (para pacientes con reordenamientos de ROS1).
   • Crizotinib.
7. Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E).
   • Dabrafenib y trametinib.
8. Inhibidores de la tirosina cinasa neurotrófica (NTRK) (para pacientes con fusiones de NTRK) 
   • Larotrectinib
9. Inhibidores de puntos de control inmunitario con quimioterapia o sin esta.
   • Pembrolizumab con quimioterapia.
   • Pembrolizumab solo.
10. Tratamientos locales y consideraciones especiales.
    • Terapia láser endobronquial y braquiterapia (para lesiones obstructivas).[19]
    • Radioterapia de haz externo (RHE) (principalmente para la paliación de los síntomas locales del crecimiento tumoral).[20-22]
    • Tratamiento del segundo tumor primario.
    • Tratamiento de las metástasis encefálicas.

Quimioterapia citotóxica combinada

Quimioterapia combinada

En ensayos controlados aleatorizados y en metanálisis se evaluaron extensamente el tipo y el número de fármacos quimioterapéuticos que se deben usar para el tratamiento de pacientes con CPCNP avanzado.

En varios ensayos aleatorizados se evaluaron distintas combinaciones farmacológicas con cisplatino o carboplatino en pacientes de CPCNP avanzado sin tratamiento previo. A partir del metanálisis de los ensayos, se obtuvieron las siguientes conclusiones:

• Determinadas combinaciones de tres medicamentos que incorporan fármacos dirigidos quizás mejoren la supervivencia.
• Los inhibidores de EGFR podrían beneficiar a determinados pacientes con mutaciones en EGFR.
• La quimioterapia de mantenimiento después de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con derivados del platino a veces mejora la SSP y la SG.
• Las combinaciones de derivados del platino con vinorelbina, paclitaxel, docetaxel, gemcitabina, irinotecán, paclitaxel unido a una proteína y pemetrexed producen mejoras similares en la supervivencia. Los tipos y la frecuencia de los efectos tóxicos difieren, y es posible que esto determine el régimen preferido para un paciente determinado. Los pacientes con adenocarcinoma tal vez se beneficien del pemetrexed.
• El cisplatino y el carboplatino proporcionan mejorías similares en los desenlaces, pero producen diferentes efectos tóxicos. En algunos ensayos y metanálisis, pero no en todos, se indica que los desenlaces con cisplatino son superiores, aunque acarrean un riesgo más alto de ciertos efectos tóxicos como náuseas y vómitos.
• Las combinaciones sin derivados del platino no ofrecen ventajas sobre la quimioterapia con derivados del platino, incluso en algunos estudios se demuestra inferioridad de las combinaciones.
• Las combinaciones de tres fármacos quimioterapéuticos de uso frecuente no producen una supervivencia superior, y son más tóxicas que las combinaciones de dos fármacos.

Datos probatorios (quimioterapia combinada):

1. La colaboración Cochrane revisó datos de todos los ensayos controlados aleatorizados publicados entre enero de 1980 y junio de 2006 en los que se compararon regímenes de biquimioterapia y de monoquimioterapia, o se compararon regímenes farmacológicos triples y dobles en pacientes de CPCNP avanzado.[23] Se encontraron 65 ensayos (13 601 pacientes).
   • En los ensayos en los que se compararon regímenes de biquimioterapia y monoquimioterapia, se observó un aumento significativo de la respuesta tumoral (oportunidad relativa [OR], 0,42; IC 95 %, 0,37–0,47; P > 0,001) y la supervivencia a 1 año (OR, 0,80; IC 95 %, 0,70–0,91; P > 0,001) a favor del régimen de biquimioterapia. El beneficio absoluto para la supervivencia a 1 año fue de 5 %, que corresponde con un aumento desde 30 % para la monoquimioterapia hasta 35 % para la biquimioterapia. En los pacientes que recibieron biquimioterapia, las tasas de efectos tóxicos de grados 3 y 4 aumentaron estadísticamente en comparación con los pacientes que recibieron monoquimioterapia, con una OR que osciló entre 1,2 y 6,2. Las tasas de infección no aumentaron con los regímenes de biquimioterapia.
   • No hubo aumento de la supervivencia a 1 año (OR, 1,01; IC 95 %, 0,85–1,21; P = 0,88) para los regímenes de quimioterapia triple versus los regímenes de biquimioterapia. La mediana del cociente de supervivencia fue de 1,00 (IC 95 %, 0,94–1,06, P = 0,97).
2. En varios metanálisis se evaluó si los regímenes con cisplatino o carboplatino eran mejores; los resultados fueron desiguales.[24-26] En un metanálisis se notificaron datos individualizados de 2968 pacientes que participaron en 9 ensayos aleatorizados.[24]
   • La tasa de respuesta objetiva (TRO) fue más alta para los pacientes tratados con cisplatino (30 %) que para los tratados con carboplatino (24 %); (OR = 1,37; IC 95 %, 1,16–1,61; P < 0,001).
   • El tratamiento con carboplatino se relacionó con un aumento sin significación estadística en el riesgo de mortalidad en comparación con el tratamiento con cisplatino (CRI, 1,07; IC 95 %, 0,99–1,15; P = 0,100).
   • En los pacientes con tumores de células no escamosas y en los pacientes tratados con quimioterapia de tercera generación, la quimioterapia con carboplatino se relacionó con un aumento de la mortalidad con significación estadística (CRI, 1,12; IC 95 %, 1,01–1,23 para los pacientes con tumores de células no escamosas; y CRI, 1,11; IC 95 %, 1,01–1,21 para los pacientes tratados con quimioterapia de tercera generación).
   • En el metanálisis también se evaluaron los efectos tóxicos relacionados con el tratamiento. Se observó más trombocitopenia con el carboplatino que el cisplatino (12 vs. 6 %; OR = 2,27; IC 95 %, 1,71–3,01; P < 0,001), mientras que el cisplatino causó más náuseas y vómitos (8 vs. 18 %; OR, 0,42; IC 95 %, 0,33–0,53; P < 0,001) y más efectos tóxicos renales (0,5 % vs. 1,5 %; OR, 0,37; IC 95 %, 0,15–0,88; P = 0,018).
   • Los autores concluyeron que el tratamiento con cisplatino no se relacionó con un aumento importante del riesgo general de efectos tóxicos graves. Las conclusiones de este metanálisis detallado de datos individualizados de pacientes coinciden con las conclusiones de otros metanálisis en los que se analizaron los mismos ensayos clínicos, pero solo usaron datos publicados.
3. En tres metanálisis bibliográficos se incluyeron ensayos de comparación de las combinaciones con derivados del platino y otros medicamentos.[27-29]
   1. En el primer metanálisis se identificaron 37 ensayos evaluables con 7633 pacientes.[27]
      • Un aumento de 62 % en la OR para la respuesta se atribuyó al tratamiento con derivados del platino (OR = 1,62; IC 95 %, 1,46–1,8; P < 0,001). La tasa de supervivencia a 1 año aumentó en 5 % cuando se usaron regímenes con derivados del platino (34 vs. 29 %; OR = 1,21; IC 95 %, 1,09–1,35; P = 0,003).
      • No se encontró un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia a 1 año cuando se compararon los tratamientos con derivados del platino y los regímenes combinados de tercera generación (OR = 1,11; IC 95 %, 0,96–1,28; P = 0,17).
      • Los efectos tóxicos de los regímenes con derivados del platino fueron significativamente más altos para los efectos hematológicos y renales, así como para las náuseas y los vómitos, pero no para los efectos tóxicos neurológicos, la tasa de neutropenia febril o la tasa de mortalidad tóxica. Estos resultados son compatibles con el segundo metanálisis bibliográfico.
   2. En el segundo metanálisis, se identificaron 17 ensayos con 4920 pacientes.[28]
      • El uso de regímenes de biquimioterapia con derivados del platino se relacionó con una supervivencia a 1 año un poco más alta (riesgo relativo [RR] = 1,08; IC 95 %, 1,01–1,16, P = 0,03) y mejor respuesta parcial (RR = 1,11, IC 95 %, 1,02–1,21; P = 0,02), pero el riesgo de anemia, náuseas y efectos tóxicos neurológicos fue más alto.
      • En un subanálisis, los regímenes de biquimioterapia con cisplatino mejoraron la supervivencia a 1 año (RR = 1,16; IC 95 %, 1,06–1,27; P = 0,001), la respuesta completa (RR = 2,29; IC 95 %, 1,08–4,88; P = 0,03) y la respuesta parcial (RR = 1,19; IC 95 %, 1,07–1,32; P = 0,002), con un aumento del riesgo de anemia, neutropenia, efectos tóxicos neurológicos y náuseas.
      • Por el contrario, los regímenes de biquimioterapia con carboplatino no aumentaron la supervivencia a 1 año (RR = 0,95; IC 95 %, 0,85–1,07; P = 0,43).
   3. En el tercer metanálisis de ensayos aleatorizados de fase III sobre quimioterapia de primera línea de combinaciones con derivados del platino versus combinaciones con otros fármacos, se identificaron 14 ensayos.[29] Los grupos de investigación fueron gemcitabina con vinorelbina (n = 4), gemcitabina con un taxano (n = 7), gemcitabina con epirrubicina (n = 1), paclitaxel con vinorelbina (n = 1), y gemcitabina con ifosfamida (n = 1). Este metanálisis se limitó a la serie de 11 estudios de fase III en los que se usaron regímenes de biquimioterapia con derivados del platino (2298 en el grupo con derivados del platino y 2304 en el grupo sin derivados del platino).
      • Los pacientes tratados con un régimen con derivados del platino se beneficiaron de una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte a 1 año (OR = 0,88; IC 95 %, 0,78–0,99; P = 0,044) y un riesgo más bajo de resistencia a la quimioterapia (OR = 0,87; IC, 0,73–0,99; P = 0,049).
      • Se notificaron 44 (1,9 %) muertes relacionadas con la toxicidad de los regímenes con derivados del platino y 29 (1,3 %) muertes relacionadas con la toxicidad de los regímenes sin derivados del platino (OR = 1,53; IC, 0,96–2,49; P = 0,08). Se demostró un aumento estadísticamente significativo del riesgo de efectos tóxicos digestivos y hematológicos de grados 3 a 4 para los pacientes que recibieron quimioterapia con derivados del platino. No hubo un aumento estadísticamente significativo del riesgo de neutropenia febril (OR, 1,23; IC 95 %, 0,94–1,60; P = 0,063).

Programa de medicamentos y dosis de administración

No se pueden recomendar de manera definitiva un programa de medicamentos y dosis de administración para las diferentes combinaciones de medicamentos activos, excepto para el carboplatino, el pemetrexed y el pembrolizumab para pacientes con un tipo histológico de células no escamosas.

Datos probatorios (programa de medicamentos y dosis de administración):

1. En un metanálisis de 7 ensayos con 2867 pacientes se evaluó el beneficio de docetaxel versus vinorelbina.[30] El docetaxel se administró con un derivado del platino en tres ensayos, se combinó con gemcitabina en dos ensayos y se administró en monoterapia en otros dos ensayos. En seis ensayos se administró un alcaloide de vinca (vinorelbina en seis ensayos y vindesina en un ensayo) combinado con cisplatino, y en un ensayo se administró el alcaloide solo.
   • El cálculo conjunto de la SG mostró una mejora de 11 % en favor del docetaxel (CRI, 0,89; IC 95 %, 0,82–0,96; P = 0,004). Se observaron mejorías similares en el análisis de sensibilidad de comparación con vinorelbina o cuando solo se analizó un régimen de biquimioterapia.
   • La neutropenia de grados 3 a 4 y los efectos adversos graves de grados 3 a 4 fueron menos frecuentes con los regímenes a base de docetaxel (OR, 0,59; IC 95 %, 0,38–0,89; P = 0,013) que para los regímenes a base de un alcaloide de vinca (OR = 0,68; IC 95 %, 0,55–0,84; P < 0,001).
2. En dos ensayos aleatorizados se comparó la administración semanal versus la administración cada 3 semanas de dosis de paclitaxel y carboplatino; no se notificaron diferencias significativas en la eficacia, y la tolerabilidad fue mejor para la administración semanal.[31,32] Aunque los metanálisis de ensayos controlados aleatorizados indican que las combinaciones de cisplatino tal vez sean superiores a las combinaciones de carboplatino o las combinaciones sin derivados del platino, se debe sopesar la importancia clínica de las diferencias de eficacia contra la tolerabilidad prevista, la logística de administración y la familiaridad del personal médico para tomar decisiones de tratamiento para cada paciente.
3. En un gran estudio aleatorizado de no inferioridad de fase III se comparó la SG en 1725 pacientes con CPCNP IIIB/IV y EF 0 a 1 que no habían recibido quimioterapia.[3] Los pacientes recibieron cisplatino en dosis de 75 mg/m2 el día 1 con gemcitabina 1250 mg/m2 los días 1 y 8 (n = 863), o cisplatino 75 mg/m2 con pemetrexed 500 mg/m2 el día 1 (n = 862) cada 3 semanas hasta por 6 ciclos.
   • La SG para el grupo de cisplatino con pemetrexed (mediana de supervivencia de 10,3 meses) no fue inferior a la SG para el grupo de cisplatino con gemcitabina (mediana de supervivencia 10,3 meses; CRI, 0,94; IC 95 %, 0,84–1,05).
   • En los pacientes con adenocarcinoma (n = 847), la SG fue estadísticamente superior cuando recibieron cisplatino con pemetrexed (12,6 meses) versus cisplatino con gemcitabina (10,9 meses); en los pacientes con carcinoma de células grandes (n = 153), la SG fue estadísticamente superior cuando recibieron cisplatino con pemetrexed (10,4 meses) versus cisplatino con gemcitabina (6,7 meses).
   • En contraste, los pacientes con tipo histológico de células escamosas (n = 473) tuvieron una mejoría considerable de la supervivencia cuando recibieron cisplatino con gemcitabina (10,8 meses) versus cisplatino con pemetrexed (9,4 meses). En el grupo de cisplatino con pemetrexed, las tasas de efectos de grado 3 o 4 fueron significativamente más bajas para la neutropenia, la anemia y la trombocitopenia (P ≤ 0,001); la neutropenia febril (P = 0,002); y la alopecia (P < 0,001); pero las náuseas de grado 3 o 4 (P = 0,004) fueron más comunes.
   • En los resultados de este estudio se indicó que la combinación de cisplatino con pemetrexed es otro régimen de biquimioterapia alternativo para la quimioterapia de primera línea en pacientes con CPCNP avanzado, además se indicó que los resultados varían según el tipo histológico.

Quimioterapia combinada con anticuerpos monoclonales

Bevacizumab

Datos probatorios (bevacizumab):

1. En dos ensayos aleatorizados se evaluó la adición de bevacizumab (un anticuerpo dirigido al factor de crecimiento endotelial vascular) a la quimioterapia combinada estándar de primera línea.
   1. En un estudio aleatorizado de 878 pacientes de CPCNP en estadio IIIB/IV recidivante o avanzado, 444 recibieron paclitaxel con carboplatino, y 434 pacientes recibieron paclitaxel, carboplatino y bevacizumab.[33] Se administraron 6 ciclos de quimioterapia cada 3 semanas y se administró bevacizumab cada 3 semanas hasta que se manifestara progresión de la enfermedad o los efectos tóxicos fueran intolerables. Se excluyó a los pacientes con tumores de células escamosas, metástasis encefálicas, hemoptisis de importante clínica, o funcionamiento orgánico o EF inadecuados (EF del Eastern Cooperative Oncology Group >1).
      • La mediana de supervivencia para el grupo asignado a quimioterapia con bevacizumab fue de 12,3 meses en comparación con 10,3 meses para el grupo de quimioterapia sola (CRIde muerte, 0,79, P = 0,003).
      • En el grupo de quimioterapia con bevacizumab, la mediana de SSP fue de 6,2 meses (CRI de progresión de la enfermedad, 0,66; P < 0,001) y la tasa de respuesta fue de 35 % (P < 0,001) en comparación con una SSP de 4,5 meses (CRI de progresión de la enfermedad, 0,66; P < 0,001) y una tasa de respuesta de 15 % (P < 0,001) en el grupo de quimioterapia sola.
      • Las tasas de hemorragia de importancia clínica fueron de 4,4 % en el grupo asignado a quimioterapia con bevacizumab y de 0,7 % en el grupo de quimioterapia sola (P < 0,001). Hubo 15 muertes relacionadas con el tratamiento en el grupo de quimioterapia con bevacizumab, entre ellas, 5 muertes por hemorragia pulmonar.
      • Para este subgrupo de pacientes de CPCNP, añadir bevacizumab a la quimioterapia con paclitaxel y carboplatino puede proporcionar beneficio de supervivencia.[33][Grado de comprobación: 1iiA]
   2. En otro ensayo aleatorizado de fase III se investigó la eficacia y la inocuidad de la combinación de cisplatino, gemcitabina y bevacizumab.[34] Los pacientes se asignaron al azar a recibir cisplatino (80 mg/m2) y gemcitabina (1250 mg/m2) hasta por 6 ciclos, con dosis bajas de bevacizumab (7,5 mg/kg), dosis altas de bevacizumab (15 mg/kg), o placebo cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad. El criterio principal de valoración se cambió de SG a SSP durante el curso del estudio. Se inscribieron 1043 pacientes (grupo de placebo, n = 347; grupo de dosis bajas, n = 345; grupo de dosis altas, n = 351).
      • La SSP fue significativamente más prolongada con la adición de bevacizumab; los CRI para la SSP fueron de 0,75 en el grupo de dosis bajas (mediana de SSP, 6,7 vs. 6,1 meses en el grupo de placebo; P = 0,03) y de 0,82 meses en el grupo de dosis alta en comparación con el grupo de placebo (mediana de SSP, 6,5 vs. 6,1 meses en el grupo de placebo; P = 0,03).[34][Grado de comprobación: 1iiB]
      • Las TRO también mejoraron con la adición de bevacizumab, estas fueron de 20,1 % para el grupo de placebo, 34,1 % para el grupo de dosis bajas de bevacizumab y de 30,4 % para el grupo de dosis altas de bevacizumab con cisplatino y gemcitabina.
      • La frecuencia de efectos adversos de grado 3 o más graves fue similar en todos los grupos.
      • Las tasas de hemorragias pulmonares de grado 3 o más graves fueron de 1,5 % o menos en todos los grupos a pesar de que 9 % de los pacientes recibieron anticoagulación terapéutica.
      • Estos resultados sustentan la adición de bevacizumab a la quimioterapia con derivados del platino, pero los resultados son menos impresionantes que para la combinación de carboplatino y paclitaxel.
      • Es más, en este estudio no se observó diferencia significativa en la supervivencia, según se informó en el resumen.
      • En conjunto, estos hallazgos indican que el tipo de quimioterapia de base quizás sea importante cuando se añade bevacizumab.

Cetuximab

Datos probatorios (cetuximab):

1. En dos ensayos se evaluó la adición de cetuximab a la quimioterapia combinada de primera línea.[35,36]
   1. En el primer ensayo, 676 pacientes de CPCNP en estadio IIIB (derrame pleural) o CPCNP en estadio IV que no habían recibido quimioterapia y que no tenían restricciones derivadas del tipo histológico o la expresión del EGFR, recibieron cetuximab con un taxano (paclitaxel o docetaxel con carboplatino) o quimioterapia combinada.[35]
      • La adición de cetuximab no produjo mejoría estadísticamente significativa de la SSP, el criterio principal de valoración de este estudio, o de la SG.
      • La mediana de SSP fue de 4,40 meses para los pacientes del grupo de quimioterapia con cetuximab versus 4,24 meses para los pacientes del grupo de quimioterapia con un taxano y carboplatino (CRI, 0,902; IC 95 %, 0,761–1,069; P = 0,236).
      • La mediana de SG fue 9,69 meses para los pacientes del grupo de quimioterapia con cetuximab versus 8,38 meses para el grupo de quimioterapia sola (CRI, 0,890; IC 95 %, 0,754–1,051; P = 0,169).
      • En los análisis específicos por grupos de tratamiento, no se encontraron relaciones significativas entre la expresión de EGFR, una mutación en EGFR, el número de copias de EGFR o las mutaciones en KRAS, y la SSP, la SG o la respuesta al tratamiento.[37]
   2. El segundo ensayo abarcó 1125 pacientes de CPCNP en estadio IIIB/IV avanzado con expresión de EGFR y que no habían recibido quimioterapia, estos pacientes iniciaron tratamiento de quimioterapia con cisplatino, vinorelbina y cetuximab, o quimioterapia sola.[36]
      • El criterio principal de valoración del estudio, la SG, fue más prolongado para los pacientes tratados con cetuximab y quimioterapia (mediana 11,3 vs. 10,1 meses; CRIde muerte, 0,871; IC de 95 %, 0,762–0,996; P = 0,044).
      • En todos los subgrupos histológicos se observó un beneficio en la supervivencia; sin embargo, este beneficio no se observó en los pacientes que no eran blancos o en los pacientes asiáticos. Solo fue significativa la interacción entre el tratamiento y el origen étnico (P = 0,011).
      • El principal efecto adverso relacionado con el cetuximab fue una erupción acneiforme (grado 3, 10 %).
   3. No resulta claro si la diferencia de resultados en estos dos estudios, fue producto de las diferencias en la población estudiada, la caracterización del tumor según la expresión de EGFR o los regímenes quimioterapéuticos.

Necitumumab

Datos probatorios (necitumumab):

1. En dos ensayos de fase III, se evaluó la adición del necitumumab (anticuerpo de segunda generación dirigido contra el EGFR tipo inmunoglobulina humana G1 recombinada) a un régimen de biquimioterapia con un derivado del platino para el tratamiento de primera línea de pacientes con CPCNP escamosas o no escamosas en estadio avanzado.[38,39]
   1. En el ensayo SQUIRE (NCT00981058) se asignó al azar a 1093 pacientes de CPCNP escamosas en estadio avanzado a recibir quimioterapia de primera línea con cisplatino y gemcitabina, o el mismo régimen con la adición de necitumumab (800 mg los días 1 y 8 de cada ciclo).[39]
      • La mediana de SG se prolongó con la adición de necitumumab (11,5 vs. 9,9 meses; P = 0,01).
      • La SSP también se prolongó con la adición de necitumumab (5,7 vs. 5,5 meses); sin embargo, la TRO fue similar en ambos grupos (31 vs. 28 %).
      • Los efectos adversos de grado 3 y 4 fueron más altos en el grupo que recibió necitumumab (72 vs. 62 %).
      • El necitumumab se relacionó con grados más altos de efectos tóxicos y un beneficio relativamente modesto.
   2. En el ensayo INSPIRE (NCT00982111) se asignó al azar a 633 pacientes de CPCNP y no escamosas en estadio avanzado a recibir quimioterapia de primera línea con cisplatino y pemetrexed, o cisplatino y pemetrexed con adición de necitumumab (800 mg los días 1 y 8 de cada ciclo).[38]
      • En este estudio, no se observó beneficio de la adición de necitumumab a la quimioterapia estándar de primera línea para un CPCNP y no escamosas en estadio avanzado.
      • La SG fue de 11,3 meses (IC 95 %, 9,5–13,4) para los pacientes del grupo que recibió necitumumab versus 11,5 meses (IC 95 %, 10,1–13,1) para los pacientes del grupo de quimioterapia sola; P = 0,96. Del mismo modo, no hubo diferencias de TRO o SSP entre los grupos.
      • Los efectos adversos graves y los de grado 3 a 4, incluso episodios tromboembólicos, fueron más frecuentes en los pacientes del grupo de necitumumab; las muertes relacionadas con el tratamiento también fueron más frecuentes (5 vs. 3 %).
      • A partir de estos resultados, no se recomienda añadir necitumumab a la quimioterapia de primera línea estándar para pacientes de CPCNP y no escamosas en estadio avanzado.

Terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea (para pacientes con enfermedad estable o que responde después de cuatro ciclos de quimioterapia combinada con derivados del platino)

Una estrategia de tratamiento que se ha investigado mucho para el CPCNP es la terapia de mantenimiento luego de la respuesta inicial a la quimioterapia. Las opciones de terapias de mantenimiento investigadas son las siguientes:

• Continuación del régimen de quimioterapia combinada inicial.
• Continuación de la monoquimioterapia.
• Introducción de un fármaco nuevo como mantenimiento.

En múltiples ensayos aleatorizados se evaluó la eficacia de continuar la quimioterapia citotóxica combinada de primera línea después de 3 o 4 ciclos.

Datos probatorios (terapia de mantenimiento luego de la quimioterapia de primera línea):

1. En ninguno de los ensayos de continuación de las combinaciones citotóxicas se encontró una ventaja significativa para la SG cuando se prolonga el periodo de tratamiento o se usan más de 4 ciclos de quimioterapia. En dos estudios con pacientes de CPCNP y no escamosas se demostró mejores tasas de SSP y SG con el cambio o la continuación de la quimioterapia de mantenimiento (por ejemplo, pemetrexed de mantenimiento después de cisplatino y gemcitabina iniciales, o pemetrexed de mantenimiento después de cisplatino y pemetrexed iniciales).[40]
2. En tres ensayos se encontró una mejora estadísticamente significativa de la SSP o del tiempo transcurrido hasta la progresión cuando se usó quimioterapia adicional.[41-43]
3. No se notificó una mejora uniforme en la calidad de vida.[42,44,45]
4. Los efectos tóxicos relacionados con la quimioterapia fueron más altos con la quimioterapia prologada.[44,45]

Estos datos indican que la SSP y la SG para pacientes de CPCNP y no escamosas se pueden mejorar cuando se continua una quimioterapia eficaz después de cuatro ciclos o se inicia de manera inmediata otro régimen de quimioterapia. Sin embargo, la mejora en la SSP se ve menoscabada por un aumento de los efectos adversos, incluso los causados por la quimioterapia citotóxica adicional, además de la falta de una mejoría sostenida en la calidad de vida. En los pacientes que presentan enfermedad estable o que responden al tratamiento de primera línea, los datos probatorios no sustentan la continuación de la quimioterapia citotóxica combinada hasta que aparezca progresión de la enfermedad ni el inicio de otro tipo de quimioterapia antes de la progresión de la enfermedad. En conjunto, en estos ensayos se indica que la quimioterapia citotóxica combinada de primera línea se debe suspender en el momento de progresión de la enfermedad o luego de 4 ciclos en los pacientes cuya enfermedad no responde al tratamiento y no se deben administrar más de 6 ciclos de quimioterapia.[41,42,44,45] En los pacientes con CPCNP y no escamosas que responden al tratamiento o tienen una enfermedad estable después de 4 a 6 ciclos de quimioterapia combinada con derivados del platino, se debe considerar el uso de quimioterapia de mantenimiento con pemetrexed.[40]

Datos probatorios (quimioterapia combinada de primera línea con derivados del platino seguida de pemetrexed):

1. En los hallazgos de dos ensayos aleatorizados (NCT00102804 y NCT00789373) se observaron mejores desenlaces con la adición de pemetrexed después de la quimioterapia combinada estándar de primera línea con derivados del platino.[43,46]
   1. En el primer ensayo, 663 pacientes con enfermedad en estadio IIIB o IV que no progresó durante 4 ciclos de quimioterapia con derivados del platino sin pemetrexed, se asignaron al azar (proporción 2:1) para recibir pemetrexed o placebo hasta la progresión de la enfermedad.[46]
      • Tanto el criterio principal de valoración de SSP como el criterio secundario de valoración de SG se prolongaron de manera estadísticamente significativa cuando se añadió pemetrexed de mantenimiento (mediana de SSP, 4,3 vs.2,6 meses; CRI, 0,50; IC 95 %, 0,42–0,61, P < 0,0001; mediana SG, 13,4 vs. 10,6 meses; CRI, 0,79; IC 95 %, 0,65–0,95; P = 0,012).
      • No se observó beneficio en los pacientes con tipo histológico de células escamosas.
      • Los efectos tóxicos grado 3 o más alto y la descontinuación del tratamiento como resultado de efectos tóxicos relacionados con el medicamento fueron más frecuentes en el grupo de pemetrexed que en el grupo de placebo.
      • No se presentaron muertes relacionadas con el pemetrexed.
      • Relativamente menos pacientes en el grupo de pemetrexed en comparación con el grupo de placebo recibieron tratamiento sistémico después de la descontinuación (227 [51 %] vs. 149 [67 %]; P = 0,0001).
      • La calidad de vida durante la terapia de mantenimiento con pemetrexed fue similar a la del placebo, salvo por un aumento leve en la pérdida de apetito, un empeoramiento del dolor tardío y hemoptisis, según la Lung Cancer Symptom Scale.[47] Los resultados de calidad de vida se deben evaluar con precaución, porque hubo un grado alto de censura (> 50 %) para el criterio principal de valoración de calidad de vida: el tiempo hasta el empeoramiento de los síntomas.
      • En los ensayos no se evaluó el pemetrexed de mantenimiento versus el pemetrexed en el momento de la progresión.
   2. En el segundo ensayo, 539 pacientes con CPCNP y no escamosas sin progresión después del tratamiento con pemetrexed y cisplatino se asignaron al azar para continuar con pemetrexed o placebo.[43]
      • Hubo una mejora estadísticamente significativa en el criterio principal de valoración de la SSP (4,1 vs. 2,8 meses, CRI, 0,62; IC 95 %, 0,49–0,79) y en el criterio secundario de valoración de la SG (13,9 vs. 11 meses; CRI, 0,78; IC 95 %, 0,64–0,96).[40,43][Grado de comprobación: 1iDiii]

Datos probatorios (mantenimiento con erlotinib luego de la biquimioterapia con derivados del platino):

1. En un ensayo (NCT00556712) se notificaron resultados favorables para el mantenimiento con erlotinib luego de cuatro ciclos de biquimioterapia a base del platino en pacientes con enfermedad estable.[48]
   1. En este ensayo, 889 pacientes con CPCNP, pero sin progresión de la enfermedad, se asignaron al azar para recibir erlotinib (150 mg/día) o placebo hasta que presentaran progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.[48]
      • La mediana de SSP fue significativamente más larga con erlotinib que con placebo: 12,3 semanas para los pacientes del grupo de erlotinib versus 11,1 semanas para los pacientes del grupo de placebo (CRI, 0,71; IC 95 %, 0,62–0,82; P < 0,0001).
      • En la población general, los pacientes cuyos tumores exhibían mutaciones activadoras en EGFR, obtuvieron el beneficio más grande en la SSP cuando se usó tratamiento de mantenimiento con erlotinib (n = 49; CRI, 0,10; P < 0,0001).
      • Los pacientes con tumores que exhibían EGFR natural también obtuvieron mejoras significativas de la SSP (CRI, 0,78) y la SG (CRI, 0,77).
      • En el subgrupo de pacientes con enfermedad estable, cuyos tumores no exhibían mutaciones activadoras en EGFR (n = 217), la SSP (CRI, 0,72; IC 95 %, 0,54–0,96; P = 0,0231) y la SG (CRI, 0,65; IC 95 %, 0,48–0,87; P = 0,0041) se prolongaron significativamente con erlotinib.
      • En los pacientes cuyos tumores exhibían mutaciones activadoras en EGFR (n = 30), la SG también mejoró con el erlotinib (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,14–1,62), pero no fue estadísticamente significativa en este análisis.[49]
      • La prueba inmunohistoquímica de EGFR, la hibridación fluorescente in situ (HFIS) de EGFR, la mutación en KRAS y el estado de repetición de la secuencia simple de CA en el intrón 1 de EGFR no permitieron predecir la eficacia del erlotinib.[50] La presencia de la mutación en KRAS fue un factor significativo de pronóstico precario para la SSP.[50][Grado de comprobación: 1iDiii]

Inhibidores de la tirosina cinasa del EGFR

Determinados pacientes quizás se beneficien de monoterapia con un ITC del EGFR. En ensayos controlados aleatorizados con pacientes de CPCNP con mutaciones en EGFR que no habían recibido quimioterapia, se observó que los inhibidores de EGFR mejoraron la SSP, pero no la SG, y tuvieron perfiles de toxicidad favorables en comparación con la quimioterapia combinada.

Osimertinib

Datos probatorios (osimertinib):

1. En un ensayo multicéntrico controlado aleatorizado con enmascaramiento doble de fase III (FLAURA [NCT02296125]), se comparó el osimertinib con un ITC del EGFR (gefitinib o erlotinib) como tratamiento estándar de primera línea para pacientes con CPCNP avanzado sin tratamiento previo y cuyos tumores tenían mutaciones en EGFR(deleción del exón 19 o L858R), según se comprobó mediante una prueba de detección aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).[51] Los 556 pacientes se asignaron al azar en una proporción de 1:1.
   • La SSP evaluada por el investigador, el criterio principal de valoración, fue significativamente más prolongada con el osimertinib (18,9 vs. 10,2 meses; CRI, 0,46; IC 95 %, 0,37–0,57, P < 0,0001).[51][Grado de comprobación: 1iDiii]
   • La tasa de respuesta objetiva fue similar en ambos grupos (80 % para el grupo de osimertinib vs. 76 % para el grupo de terapia estándar con un ITC del EGFR).
   • La mediana de duración de la respuesta fue de 17,2 meses (IC 95 %, 13,8–22,0) con el osimertinib versus 8,5 meses (IC 95 %, 7,3–9,8) con la terapia estándar de ITC del EGFR.
   • Los datos de SG son preliminares.
   • Los efectos adversos de grado 3 o más graves fueron menos frecuentes con el osimertinib (34 %) que con la terapia estándar de ITC (45 %).

La FDA aprobó el osimertinib para el tratamiento de primera línea del CPCNP con mutación en EGFR (deleción del exón 19 o L858R).

Gefitinib

Datos probatorios (gefitinib):

1. En un ensayo aleatorizado multicéntrico de fase III de Asia oriental, se comparó gefitinib con carboplatino y paclitaxel como tratamiento de primera línea en pacientes seleccionados con adenocarcinoma pulmonar avanzado que nunca habían fumado o eran fumadores ocasionales.[52]
   1. En el estudio se alcanzó el objetivo principal que era demostrar la superioridad del gefitinib comparado con la combinación de carboplatino y paclitaxel para la SSP (CRI de progresión o muerte = 0,74; IC 95 %, 0,65–0,85; P < 0,001).
   2. La mediana de SSP fue de 5,7 meses en el grupo de gefitinib y 5,8 meses en el grupo de carboplatino y paclitaxel.[52][Grado de comprobación: 1iDiii]
   3. Después de descontinuar la quimioterapia y mientras se continuaba con el gefitinib, se observó una separación clara a favor del gefitinib en las curvas de la SSP.
      • Las tasas de SSP a 12 meses fueron de 24,9 % en el grupo de gefitinib y 6,7 en el grupo de carboplatino y paclitaxel.
   4. En el ensayo, más de 90 % de los pacientes con mutaciones tenían del19 o mutaciones L858R en el exón 21, que son sensibles a los inhibidores de EGFR. En el subgrupo de pacientes con una mutación, la SSP fue significativamente más prolongada en quienes recibieron gefitinib (CRI 0,48; IC 95 %, 0,36–0,64; P< 0,001); sin embargo, en el subgrupo de pacientes sin una mutación, la SSP fue significativamente más prolongada en los pacientes que recibieron la combinación carboplatino y paclitaxel (CRI con gefitinib, 2,85; IC 95 %, 2,05–3,98; P < 0,001). Hubo una interacción significativa entre el tratamiento y la mutación en EGFR con respecto a la SSP (P < 0,001).[52]
   5. La SG fue similar para los pacientes que recibieron gefitinib, carboplatino y paclitaxel, sin diferencia significativa entre los tratamientos en general (CRI, 0,90; IC 95 %, 0,79–1,02; P = 0,109), en los subgrupos que expresaban una mutación en EGFR (CRI, 1,00; IC 95 %, 0,76– 1,33; P = 0,990) o en los que no expresaban una mutación en EGFR (CRI, 1,18; IC 95 %, 0,86–1,63; P = 0,309; tratamiento según la interacción de la mutación en EGFR, P = 0,480). Una proporción alta (64,3 %) de los pacientes con una mutación en EGFR que se asignaron al azar al régimen de carboplatino y paclitaxel recibieron después un ITC del EGFR. La SSP fue significativamente más larga con gefitinib para los pacientes cuyos tumores presentaban al mismo tiempo un número alto de copias del gen EGFR y una mutación en EGFR (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,34–0,67), pero la SSP fue significativamente más corta para los pacientes con un número alto de copias del gen EGFR que no tenían una mutación en EGFR (CRI, 3,85; IC 95 %, 2,09–7,09).
2. En dos ensayos prospectivos de fase III del Japón se confirmó que los pacientes de CPCNP con mutaciones en EGFR mejoraron la SSP, pero no la SG cuando recibieron gefitinib.[53,54]
   1. En el primer ensayo, 230 pacientes de CPCNP metastásico y mutaciones en EGFR que no habían recibido quimioterapia, se asignaron al azar para recibir gefitinib o una combinación de carboplatino y paclitaxel.[53]
      • En el análisis interino planificado con datos de los primeros 200 pacientes, la SSP fue significativamente más larga en el grupo de gefitinib que en el grupo de quimioterapia estándar (CRIde muerte o progresión de la enfermedad con gefitinib, 0,36; P < 0,001), lo que llegó a la interrupción anticipada del estudio.
      • El grupo de gefitinib tuvo una mediana de SSP significativamente más larga (10,8 vs. 5,4 en el grupo de quimioterapia; CRI, 0,30; IC 95 %, 0,22–0,41 P < 0,001).[53][Grado de comprobación: 1iiDiii] La mediana de SG fue de 30,5 meses en el grupo de gefitinib y de 23,6 meses en el grupo de quimioterapia estándar (P = 0,31).
   2. En el segundo ensayo, el West Japanese Oncology Group dirigió un estudio de fase III (WJTOG3405) con 177 pacientes de 75 años o menos con CPCNP en estadio IIIB/IV o recidiva posoperatoria que albergaban mutaciones en EGFR(deleción del exón 19 o la mutación puntual L858R) y que no habían recibido quimioterapia.[54]
      • Los pacientes se asignaron al azar para recibir gefitinib o una combinación de cisplatino y docetaxel (administrados cada 21 días por 3 a 6 ciclos). El criterio principal de valoración fue la SSP.
      • El grupo de gefitinib tuvo una SSP significativamente más larga que el grupo de cisplatino y docetaxel, con una mediana de SSP de 9,2 meses (IC 95 %, 8,0–13,9) versus 6,3 meses (intervalo, 5,8–7,8; CRI, 0,489; IC 95 %, 0,336–0,710; orden logarítmico; P < 0,0001).[54][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Erlotinib

Datos probatorios (erlotinib):

1. En un ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III (NCT00874419) realizado en China, 165 pacientes mayores de 18 años con CPCNP en estadio IIIB/IV diagnosticado mediante estudio histológico y con confirmación de expresión de una mutación activadora en EGFR (es decir, deleción del exón 19 o mutación puntual L858R en el exón 21) recibieron erlotinib oral (150 mg/día) hasta que presentaron progresión de la enfermedad o efectos tóxicos inaceptables, o hasta completar 4 ciclos de gemcitabina y carboplatino.[55]
   • La mediana de SSP fue significativamente más larga para los pacientes tratados con erlotinib que para los pacientes tratados con quimioterapia (13,1 [IC 95 %, 10,58–16,53] vs. 4,6 meses [intervalo, 4,21–5,42 meses]; CRI, 0,16; IC 95 %, 0,10–0,26; P < 0,0001).[55][Grado de comprobación: 1iiDiii]
2. En un estudio europeo (EURTAC [NCT00446225]), 1227 pacientes con CPCNP avanzado se sometieron a exámenes para detectar mutaciones en EGFR. De estos, 174 pacientes con mutaciones en EGFR se asignaron al azar a recibir erlotinib o quimioterapia con derivados del platino.[56] El criterio principal de valoración fue la SSP.
   • En un análisis interino de los primeros 153 pacientes, la SSP en el grupo de quimioterapia fue de 5,2 meses (IC 95 %, 4,5–5,8), comparada con 9,7 meses (IC 95 %, 8,4–12,3) en el grupo del erlotinib (CRI, 0,37; P < 0,0001). La mediana de supervivencia fue de 19,3 meses en los pacientes del grupo de quimioterapia y de 19,5 meses en los pacientes del grupo de erlotinib (CRI, 0,80; P = 0,42).[57][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Afatinib

Datos probatorios (afatinib):

1. En un estudio aleatorizado de fase III sin anonimato (LUX-Lung 3 [NCT00949650]), 345 pacientes de origen asiático (72 %) y blancos (26 %) con CPCNP en estadio IIIB/IV y confirmación de mutaciones en EGFR (es decir, deleción del exón 19, L858R u otras [38 de 345 pacientes presentaban otras mutaciones menos comunes]) fueron evaluados y 340 pacientes recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio, 40 mg diarios de afatinib oral, un ITC irreversible del EGFR o receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER) diario o hasta completar máximo de 6 ciclos de cisplatino y pemetrexed como tratamiento de primera línea.[58]
   1. El criterio principal de valoración fue la SSP. En este estudio, el grupo de afatinib tuvo una SSP significativamente más larga que el grupo de cisplatino y pemetrexed; con una mediana de SSP de 11,1 meses para afatinib y de 6,9 meses para la quimioterapia (CRI, 0,58; IC 95 %, 0,43–0,78; P = 0,001).[58][Grado de comprobación: 1iiDiii]
   2. La evaluación de la SG fue un criterio secundario de valoración que se notificó por separado.[59] De manera similar al análisis de la SSP, la SG se estratificó según el tipo de mutación en EGFR y el origen étnico.
      • Tras una mediana de seguimiento de 41 meses, la mediana de SG fue de 28,2 meses en los pacientes de ambos grupos (CRI, 0,88; IC 95 %, 0,66–1,17; P = 0,39).
      • En los pacientes que albergaban mutaciones en EGFR comunes (es decir, deleción del exón 19 y L858R), la supervivencia no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento (CRI 0,78; IC 95 %, 0,58–1,06; P = 0,11). No obstante, en el análisis por subgrupos previsto se demostraron ventajas de supervivencia con afatinib en comparación con la quimioterapia en pacientes de tumores que albergaban la mutación del19 en EGFR (mediana de SG, 33,3 vs. 21,1 meses; CRI, 0,54; IC 95 %, 0,36–0,79; P = 0,0015), pero no se encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento de pacientes de tumores que albergaban la mutación L858R (mediana de SG, 27,6 vs. 40,3 meses; CRI, 1,30; IC 95 %, 0,80–2,11; P = 0,29).
      • El afatinib de primera línea se relacionó con una ventaja significativa de la supervivencia en comparación con la quimioterapia en pacientes de CPCNP que albergaban mutaciones del19 en EGFR pero no en pacientes que albergaban mutaciones L858R en EGFR, ni en la población general de pacientes con cualquier mutación en EGFR.[59][Grado de comprobación: 1iiA]
2. En un estudio aleatorizado de fase III sin anonimato (LUX-Lung 6 [NCT01121393]), 364 pacientes de Asia oriental con CPCNP en estadios IIIB/IV y mutaciones en EGFRconfirmadas (es decir, deleción del exón 19, L858R u otras), se asignaron al azar (proporción 2:1) a recibir 40 mg diarios de afatinib, o gemcitabina con cisplatino diarios hasta por 6 ciclos como tratamiento de primera línea.[60]
   1. El criterio principal de valoración fue la SSP. La mediana de SSP fue significativamente más larga en el grupo de afatinib (11,0 meses, IC 95 %, 9,7–13,7) que en el grupo de gemcitabina con cisplatino (5,6 meses, [intervalo, 5,1–6,7 meses]; CRI, 0,28; IC 95 %, 0,20–0,39; P < 0,0001).[60][Grado de comprobación: 1iiDiii]
   2. La evaluación de la SG fue un criterio secundario de valoración que se notificó por separado.[59] De manera similar al análisis de la SSP, la SG se estratificó según el tipo de mutación en EGFR y el origen étnico.
      • Tras una mediana de seguimiento de 33 meses, la mediana de SG fue de 23,1 meses en los pacientes del grupo afatinib y 23,5 meses en los pacientes del grupo de quimioterapia (CRI, 0,93; IC 95 %, 0,72–1,22; P = 0,61).
      • En los pacientes que albergaban mutaciones en EGFR comunes (es decir, deleción del exón 19 y L858R), la supervivencia no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento (CRI 0,83; IC 95 %, 0,62–1,09; P = 0,18). No obstante, en el análisis por subgrupos previsto se demostraron ventajas de supervivencia con afatinib en comparación con la quimioterapia en pacientes con tumores que albergaban la mutación del19 en EGFR (mediana de SG, 31,4 vs. 18,4 meses; CRI, 0,64; IC 95 %, 0,44-0,94; P = 0,023), pero no se encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento de pacientes con tumores que albergaban la mutación L858R (mediana de SG, 19,6 vs. 24,3 meses; CRI, 1,22; IC 95 %, 0,81-1,83; P = 0,34).
      • El afatinib de primera línea se relacionó con una ventaja significativa de la supervivencia en comparación con la quimioterapia en pacientes con CPCNP que albergaban mutaciones del19 en EGFR pero no en pacientes que albergaban mutaciones L858R en EGFR, ni en la población general de pacientes con cualquier mutación en EGFR.[59][Grado de comprobación: 1iiA]

Inhibidores de ALK (para pacientes con translocaciones de ALK)

Alectinib

Datos probatorios (alectinib):

1. En un estudio aleatorizado sin anonimato de fase III (ensayo ALEX [NCT02075840]), 303 pacientes de CPCNP con reordenamiento de ALK sin tratamiento previo, recibieron alectinib (600 mg 2 veces al día) o crizotinib (250 mg 2 veces al día).[61] El criterio principal de valoración fue la SSP evaluada por el investigador.
   • La tasa de SSP fue significativamente más alta con alectinib que crizotinib; la supervivencia sin complicaciones a 12 meses fue de 68,4 % para el grupo de alectinib (IC 95 %, 40,4–56,9) en comparación con 48,7 % para el grupo de crizotinib (IC 95 %, 40,4–56,9) (CRI, 0,47; IC 95 %, 0,34–0,65; P < 0,001). La mediana de SSP no se alcanzó con alectinib. Los resultados de la SSP evaluada por un comité de revisión independiente fueron congruentes.[61][Grado de comprobación: 1iiDiii]
   • La progresión en el sistema nervioso central (SNC) fue menos frecuente con alectinib (12 %) que crizotinib (45 %) (CRI, 0,16; IC 95 %, 0,10–0,28; P <0,001).
   • La tasa de respuesta fue similar en ambos grupos, 82,9 % para el grupo de alectinib en comparación con 75,5 % para el grupo de crizotinib (P = 0,09).
   • Los efectos adversos de grado 3 a 5 fueron menos comunes con alectinib (41 %) que crizotinib (50 %).
2. En otro ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III (J-ALEX) participaron 207 pacientes japoneses de CPCNP con expresión de ALK, que no habían recibido inhibidores de ALK ni quimioterapia o que solo habían recibido un régimen de quimioterapia. Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir alectinib (300 mg 2 veces al día, dosis aprobada en Japón, menor que la dosis de 600 mg 2 veces al día aprobada en otras partes) versus crizotinib (250 mg 2 veces al día).[62] El criterio principal de valoración fue la SSP evaluada por un comité de revisión independiente.
   • En el momento límite de inclusión de datos para el análisis interino secundario, el comité de supervisión independiente de datos determinó que el criterio principal de valoración se cumplió (CRI, 0,34; IC 99,7 %, 0,17–0,71; P <0,0001) y recomendó la divulgación inmediata de los datos. La mediana de SSP no se alcanzó con el alectinib, pero se alcanzó a los 10,2 meses de tratamiento con crizotinib.
   • Los efectos adversos de grado 3 o 4 se presentaron con menor frecuencia en el grupo de alectinib (tasa de incidencia de 26 %) que de crizotinib (tasa de incidencia de 52 %).

Crizotinib

Datos probatorios (crizotinib):

1. En un estudio aleatorizado sin anonimato de fase III, 343 pacientes de CPCNP en estadios IIIB/IV que albergaban translocaciones de ALK recibieron 250 mg de crizotinib oral 2 veces al día o la combinación de pemetrexed con cisplatino o carboplatino hasta por 6 ciclos.[63] En el momento de la progresión de la enfermedad, se permitió que los pacientes del grupo de quimioterapia pasaran al grupo de crizotinib; 60 % de los pacientes del grupo de quimioterapia después recibieron crizotinib. El criterio principal de valoración de este estudio fue la SSP.
   • En el estudio se alcanzó el criterio principal de valoración y se demostró que el crizotinib es superior a la quimioterapia para prolongar la SSP (mediana, 10,9 vs. 7,0 meses; CRI, 0,454; IC 95 %, 0,346–0,596; P < 0,0001).[64][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Ceritinib

Datos probatorios (ceritinib):

1. En un estudio aleatorizado sin anonimato de fase III, 376 pacientes de CPCNP y no escamosas en estadio IIIB/IV con reordenamiento de ALK, recibieron 750 mg diarios de ceritinib oral o quimioterapia con derivados del platino (cisplatino o carboplatino con pemetrexed) cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguidos de mantenimiento con pemetrexed.[65] El criterio principal de valoración fue la SSP y se permitió que los pacientes pasaran del grupo de quimioterapia al grupo de ceritinib en el momento de una progresión documentada.
   • La mediana de SSP, evaluada mediante una revisión independiente enmascarada, fue de 16,6 meses en el grupo de ceritinib y de 8,1 meses en el grupo de quimioterapia (CRI, 0,55; IC 95 %, 0,42–0,73; P < 0,00001).
   • La mediana de SG no se alcanzó en el grupo de ceritinib y fue de 26,2 meses en el grupo de quimioterapia (CRI, 0,73; IC 95 %, 0,50–1,08; P = 0,056).[65][Grado de comprobación: 1iiDiii]

Brigatinib

Datos probatorios (brigatinib):

1. En un ensayo sin anonimato de fase II (NCT02094573), se inscribió a 222 pacientes de CPCNP localmente avanzado o metastásico con translocación de ALK cuya enfermedad progresó después del tratamiento con crizotinib. Los pacientes se asignaron al azar para recibir 90 mg diarios (n = 112; 109 tratados) o 180 mg diarios con un período de 7 días de preinclusión de 90 mg diarios (n = 110).[66]
   • El criterio principal de valoración evaluado por los investigadores fue la TRO. La TRO fue de 45 % (IC 97,5 %, 34–56) para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg y de 54 % (IC 97,5 %, 43–65) para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg.
   • La mediana de SSP fue de 9,2 meses (IC 95 %, 7,4–15,6) para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg y de 12,9 meses (IC 95 %, 11,1–no alcanzada) para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg.
   • En el momento límite de inclusión de datos, la mediana de DR fue de 13,8 meses (IC 95 %, 5,6–13,8) para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg y de 11,1 meses (IC 95 %) 9,2–13,8) para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg.[66][Grado de comprobación: 1iiDiv]
   • La TRO en el SNC en pacientes con lesiones cuantificables en el SNC fue de 42 % para los pacientes que recibieron dosis de 90 mg diarios (n = 26) y de 67 % para los pacientes que recibieron dosis de 180 mg diarios (n = 18).
   • Los efectos adversos comunes, que en su mayoría fueron de grado 1 o 2, se presentaron en 27 a 38 % de los pacientes que recibieron la dosis más alta y fueron náuseas, diarrea, cefalea y tos. Un subconjunto de efectos pulmonares adversos de inicio temprano (mediana de inicio, día 2) se presentaron en 14 de 219 pacientes tratados (todos los grados, 6 %; grado ≥3, 3 %); ninguno se presentó después del aumento escalonado de la dosis a 180 mg. Estos efectos fueron disnea, hipoxia, tos, neumonía o neumonitis. Se trataron mediante la interrupción de la dosis. De los 14 pacientes, 7 se volvieron a tratar con éxito con brigatinib.
   • La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la dosis de brigatinib de 90 mg diarios durante 7 días, y si se tolera la dosis, se aumenta a 180 mg diarios.

Lorlatinib

Datos probatorios (lorlatinib):

1. En un estudio en marcha sin anonimato de fase II de múltiples cohortes, se inscribió a pacientes de CPCNP con reordenamientos de ALK en 6 cohortes de expansión (EXP) de acuerdo al estado de ALK y los antecedentes de tratamiento.[67] Los pacientes recibieron 100 mg diarios de lorlatinib de forma continua en ciclos de 21 días. El criterio principal de valoración fue la respuesta tumoral objetiva y la respuesta tumoral intracraneal determinadas mediante una revisión central independiente, según lo evaluado en los conjuntos de subgrupos clave.[67][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   1. El número de pacientes que se trataron, las TRO y las tasas de respuesta intracraneal en cada cohorte o conjunto de cohortes son las siguientes:
      1. EXP1 (n = 30, sin tratamiento previo).
         • RR = 90,0 %; IC 95 %, 73,5‒97,9.
         • Intracraneal (n = 3), RR = 66,7 %; IC 95 %, 9,4‒99,2.
      2. EXP2 (n = 27, previamente solo crizotinib) y EXP3A (n = 32, previamente crizotinib y quimioterapia), RR = 69,5 %; IC 95 %, 56,1‒80,8.
         • Intracraneal (n = 23), RR = 87,0 %; IC 95 %, 66,4‒97,2.
      3. EXP3B (n = 28, previamente un inhibidor de ALK de segunda generación con quimioterapia o sin esta), RR = 32,1 %; IC 95 %, 15,9‒52,4.
         • Intracraneal (n = 9), RR = 55,6 %; IC 95 %, 21,2‒86,3.
      4. EXP4 (n = 65, previamente 2 inhibidores ALK con quimioterapia o sin esta) y EXP5 (n = 46, previamente 3 líneas de inhibidores de ALK, con quimioterapia o sin esta), RR = 38,7 %; IC 95 %, 29,6‒48,5.
         • Intracraneal (n = 49), RR = 53,1 %; IC 95 %, 38,3‒67,5.
   2. Ninguno de los conjuntos de cohortes alcanzó la mediana de duración de la respuesta.
   3. El efecto adverso más común fue hipercolesterolemia (16 % de grado 3-4) y 3 % de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos.

Inhibidores de ROS1 (para pacientes con reordenamientos de ROS1)

Los reordenamientos de ROS1 se presentan en cerca de 1 % de los pacientes con CPCNP.[68]

Crizotinib

El crizotinib se aprobó para pacientes de CPCNP metastásico cuyos tumores expresan ROS1con independencia del número de tratamientos sistémicos recibidos antes.

Datos probatorios (crizotinib):

1. En una ampliación de una cohorte de un estudio de fase I de crizotinib, 50 pacientes de CPCNP en estadio avanzado que exhibían reordenamientos de ROS1 se trataron con 250 mg de crizotinib oral 2 veces al día.[69] Los reordenamientos de ROS1 se identificaron mediante HFIS con sondas de separación o un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción. Siete pacientes (14 %) no se habían tratado para la enfermedad en estadio avanzado, 21 pacientes (42 %) se habían sometido a un tratamiento y 22 pacientes (44 %) se habían sometido a más de un tratamiento. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta.
   • La tasa general de respuesta fue de 72 % (IC 95 %, 58–84). Del total de pacientes, 6 % presentó una respuesta completa, 66 % presentó una respuesta parcial y 18 % presentó enfermedad estable, como su mejor respuesta.
   • La mediana de SSP fue de 19,2 meses (IC 95 %, 14,4–no alcanzada). Se calculó una mediana de duración de la respuesta de 17,6 meses (IC 95 %, 14,5‒no alcanzada).[69][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
2. En un ensayo sin anonimato de fase II de un solo grupo, 127 pacientes de Asia oriental de CPCNP con expresión de ROS1 se trataron con 250 mg de crizotinib 2 veces al día.[70] En este ensayo, 24 pacientes (18,9%) no se habían tratado para la enfermedad en estadio avanzado, 53 pacientes (41,7%) habían recibido un tratamiento previo y 50 pacientes (39%) habían recibido 2 o 3 tratamientos previos. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta objetiva evaluada por revisión independiente.
   • La tasa de respuesta objetiva fue de 71,7 % (IC 95 %, 63,0–79,3). Las tasas de respuesta fueron similares, sin importar el número de tratamientos previos. Del total de pacientes, 13,4 % presentó una respuesta completa, 58,3 % presentó una respuesta parcial y 16,5 % presentó una enfermedad estable, como su mejor respuesta.[70][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • La mediana de SSP fue de 15,9 meses (IC 95 %, 12,9–24). La duración de la respuesta fue de 19,7 meses (IC 95 %, 14,1‒no alcanzada).
   • La SG fue de 32,5 meses (IC 95 %, 32,5–no alcanzada).

Inhibidores de BRAF y MEK (para pacientes con mutaciones BRAFV600E)

Las mutaciones BRAFV600E se presentan en 1 a 2 % de los adenocarcinomas de pulmón.

Dabrafenib y trametinib

Datos probatorios (dabrafenib y trametinib):

1. En un estudio multicéntrico de fase II (NCT01336634), sin aleatorización ni enmascaramiento, 36 pacientes de CPCNP metastásico sin tratamiento previo que obtuvieron resultados positivos para mutaciones BRAFV600E se trataron con dabrafenib (inhibidor de BRAF) 150 mg 2 veces al día y trametinib (inhibidor de MEK) 2 mg al día.[71] Las mutaciones BRAFV600E se identificaron mediante el Oncomine Dx Target Test (ThermoFisher Scientific). El criterio principal de valoración fue la respuesta general evaluada por el investigador.
   • La tasa de respuesta general fue de 64 % (IC 95 %, 46–79). De los pacientes, 6 % tuvieron una respuesta completa y 58 % una respuesta parcial.
   • La mediana de SSP evaluada por el investigador fue de 10,9 meses (IC 95 %, 7,0–16,6 meses). La mediana calculada del tiempo de duración de la respuesta fue de 10,4 meses (IC 95 %, 8,3–17,9). En el momento límite de inclusión de datos, 47 % había muerto, y la mediana de SG fue de 24,6 meses (IC 95 %, 12,3–no estimable).
   • De los pacientes, 69 % presentaron por lo menos un efecto adverso de grados 3 o 4; los más comunes fueron fiebre, aumento de la alanina-aminotransferasa, hipertensión o vómito. Los efectos adversos llevaron al abandono permanente del medicamento en 22 % de los pacientes, interrupción transitoria o retraso del tratamiento en 75 % de los pacientes, y disminución de la dosis en 39 % de los pacientes.[71][Grado de comprobación: 3iiiDiv]

La combinación de dabrafenib y trametinib se aprobó para el tratamiento de pacientes con CPCNP cuyos tumores albergan mutaciones BRAFV600E detectadas mediante una prueba autorizada por la FDA.

Inhibidores de la tirosina cinasa neurotrófica (para pacientes con fusiones de NTRK)

Las fusiones génicas somáticas de NTRK se presentan en un grupo amplio de tumores sólidos, incluso en menos de 0,5 % de los tumores del CPCNP.[72,73] Estas fusiones ocurren más a menudo en pacientes no fumadores que tienen adenocarcinoma de pulmón.

Larotrectinib

Datos probatorios (larotrectinib):

1. El larotrectinib se estudió en tres protocolos: en un estudio de fase I con adultos, un estudio de fase I/II con niños y un estudio de fase II con adolescentes y adultos.[74] En los tumores se confirmó la presencia de fusiones usando HFIS o métodos de secuenciación de última generación. En el análisis combinado, el criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta objetiva evaluada por revisión independiente y participación de reguladores con el objetivo de excluir el límite más bajo de menos de 30 % de tasa de respuesta. Participaron en total 55 pacientes con mediana de edad de 45 años (intervalo, 4 a 76 años), que tenían 17 tipos de tumores con expresión de diferentes fusiones de NTRK. Todos los pacientes presentaban enfermedad metastásica (82 %) o enfermedad avanzada irresecable local (18 %). Los participantes habían recibido una mediana de dos tratamientos sistémicos previos.
   • La tasa de respuesta objetiva fue de 75 % (IC 95 %, 61‒75 %) y 73 % de las respuestas duraron por lo menos 6 meses.[74][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
   • El tratamiento se toleró bien y 93 % de los efectos adversos fueron de grado 1 a 2; los efectos adversos de grado 3 o 4 más comunes fueron anemia (11 % de los pacientes), transaminitis (7 %) y neutropenia (7 %).

La FDA aprobó el larotrectinib para el tratamiento de pacientes con tumores localmente avanzados o metastásicos que albergan una fusión génica de NTRK, pero que no adquirieron ninguna mutación que genere resistencia, no cuentan con alternativas de tratamiento que sean satisfactorias o cuyo cáncer progresó después del tratamiento.

Inhibidores de puntos de control inmunitario con quimioterapia o sin esta

El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la interacción entre el punto de control inmunitario coinhibitorio de PD-1 (que se expresa en las células tumorales y en las células inmunitarias infiltrantes) y sus ligandos, PD-L1 y el ligando 2 de muerte programada (PD-L2).[75]

Pembrolizumab con quimioterapia

Datos probatorios (pembrolizumab con quimioterapia):

1. En un ensayo con enmascaramiento doble de fase III (KEYNOTE-189 [NCT02578680]) se asignó al azar en una proporción de 2:1 a 616 pacientes de CPCNP y no escamosas metastásico sin mutaciones sensibilizantes en EGFR ni reordenamientos de ALK que no se habían sometido a tratamiento previo para la enfermedad metastásica. Los pacientes recibieron pemetrexed y un fármaco derivado del platino con 200 mg de pembrolizumab o placebo cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguidos de pembrolizumab o placebo hasta por 35 ciclos, acompañado de mantenimiento con pemetrexed.[2] Se permitió el cruce al grupo de monoterapia con pembrolizumab después de comprobar una progresión de la enfermedad en los pacientes del grupo de combinación con placebo. Los criterios principales de valoración fueron la SG y SSP evaluadas por un comité independiente que hizo una revisión radiológica central enmascarada.
   • Después de una mediana de seguimiento de 10,5 meses, la tasa calculada de SG a los 12 meses fue de 69,2 % (IC 95 %, 64,1–73,8) en el grupo de combinación con pembrolizumab en comparación con 49,4 % (IC 95 %, 42,1–56,2) en el grupo de combinación con placebo (CRI, 0,49; IC 95 %, 0,38–0,64; P < 0,001).[2][Grado de comprobación: 1iA]
   • Se observaron mejoras de supervivencia en todas las categorías de PD-L1.
   • La mediana de SSP fue de 8,8 meses en el grupo de combinación con pembrolizumab en comparación con 4,9 meses en el grupo de combinación con placebo (CRI, 0,52; IC 95 %, 0,43-0,64; P < 0,001).
   • Los efectos adversos de grado 3 o más altos se presentaron con una frecuencia similar en ambos grupos (67,2 % en el grupo de combinación con pembrolizumab vs. 65,8 % en el grupo de combinación con placebo).

Pembrolizumab solo

Datos probatorios (pembrolizumab solo):

1. En un estudio sin anonimato de fase III (KEYNOTE-024) se asignó al azar a 305 pacientes con CPCNP avanzado no tratado que expresaba PD-L1 en 50 % o más de células tumorales, pero sin mutaciones sensibilizantes en EGFR o translocaciones de ALK, para recibir pembrolizumab intravenoso (200 mg cada 3 semanas hasta por 35 ciclos) o quimioterapia con derivados del platino (4–6 ciclos, a elección del investigador; se permitió el mantenimiento con pemetrexed para los tumores no escamosos).[75] El criterio principal de valoración fue la SSP.
   1. La expresión de PD-L1 se evaluó a nivel central mediante prueba inmunohistoquímica para el PD-L1 con el ensayo 22C3 pharmDx (Dako North America). Se encontró una expresión tumoral de PD-L1 de 50 % o más en 30,2 % de las 1653 muestras examinadas.
   2. El pembrolizumab fue superior a la quimioterapia para mejorar la mediana de SSP (10,3 vs. 6,0 meses; CRI, 0,50; IC 95 %, 0,37–0,68; P < 0,001). La tasa de respuesta general (44,8 vs. 27,8 %), la mediana de duración de la respuesta (no alcanzada, [intervalo 1,9+–14,5+ meses] vs. 6,3 meses [intervalo, 2,1+–12,6+ meses]), y el cálculo de tasa de SG a los 6 meses (80,2 vs. 72,4 %; CRI, 0,60; IC 95 %, 0,41–0,89; P = 0,005) en todos los casos fueron mayores con pembrolizumab que para la quimioterapia.
   3. Durante un seguimiento más prolongado de este estudio, se confirmó una ventaja de SG a favor del pembrolizumab; la mediana de SG para los pacientes que recibieron pembrolizumab fue de 30 meses (IC 95 %, 18,3 meses–no alcanzada) versus 14,2 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia; luego se produjo 75 % de cruce al grupo de inmunoterapia, lo que indica que el cruce no afectó la supervivencia.[76]
   4. Los efectos adversos (de cualquier grado) fueron menos frecuentes para pembrolizumab que para la quimioterapia (73,4 vs. 90,0 %).
      • Se presentaron efectos adversos de grados 3–5 en 26,6 % de los pacientes tratados con pembrolizumab y en 53,3 % de los pacientes tratados con quimioterapia.
      • Los efectos inmunitarios de grados 3 o 4 se presentaron en 9,7 % de los pacientes tratados con pembrolizumab y en 0,7 % de los pacientes tratados con quimioterapia.
      • Los efectos inmunitarios de grados 3 o 4 vinculados con el pembrolizumab fueron reacciones cutáneas graves (3,9 %), neumonitis (2,6 %) y colitis (1,3 %).
      • No se presentaron efectos inmunitarios de grado 5.
   5. El tratamiento con pembrolizumab demostró una mejora significativa de la SSP, la SG y la duración de la respuesta, con efectos adversos menos frecuentes en comparación con el tratamiento de quimioterapia.[75][Grado de comprobación: 1iiDiii]

La FDA aprobó el pembrolizumab combinado con pemetrexed y carboplatino como tratamiento de primera línea para pacientes con CPCNP y no escamosas metastásico, con independencia de la expresión de PD-L1. La FDA también aprobó el pembrolizumab en monoterapia para pacientes con CPCNP y no escamosas metastásico cuyos tumores expresan PD-L1 (≥50 % de tinción según se determine en una prueba aprobada por la FDA). Antes de recibir pembrolizumab los pacientes con anomalías genómicas tumorales en EGFR o ALK deben presentar progresión de la enfermedad mientras reciben tratamientos aprobados por la FDA (consultar la ficha técnica en inglés de la FDA para pembrolizumab).

Terapias locales y consideraciones especiales

Terapia láser endobronquial o braquiterapia (para lesiones obstructivas)

La radioterapia a veces es eficaz como paliativo para los pacientes de CPCNP con compromiso local sintomático que tengan cualquiera de las siguientes manifestaciones:

• Compresión traqueal, esofágica o bronquial.
• Dolor.
• Parálisis de las cuerdas vocales.
• Hemoptisis.
• Síndrome de la vena cava superior.

En algunos casos, la terapia láser endobronquial o la braquiterapia se usan para el alivio de la obstrucción de las lesiones proximales.[19]

Radioterapia de haz externo (principalmente para la paliación de los síntomas locales del crecimiento tumoral)

Si bien la RHE se prescribe con frecuencia para la paliación de síntomas, no hay consenso sobre el esquema de fraccionamiento que se debe usar. Parece que diferentes regímenes multifraccionados proveen un alivio sintomático semejante;[77-82] la radiación de fracción única tal vez sea insuficiente para aliviar los síntomas en comparación con los regímenes hipofraccionados o estándar, como se comprobó en el ensayo NCT00003685.[20][Grado de comprobación: 1iiC] Hay datos probatorios de un aumento modesto en la supervivencia de los pacientes con mejor EF que reciben dosis altas de radioterapia.[22,83][Grado de comprobación: 1iiA] En los pacientes asintomáticos sometidos a observación rigurosa, a menudo se puede diferir el tratamiento de manera apropiada hasta que se presenten síntomas o signos de un tumor progresivo.

Datos probatorios (radioterapia):

1. En una revisión sistemática se identificaron seis ensayos aleatorizados de dosis altas de braquiterapia endobronquial sola o con RHE, o terapia láser.[84]
   • Se esperaba que el uso de la RHE sola produjera mejor paliación general de los síntomas y una necesidad más baja de nuevos tratamientos para los pacientes sin tratamiento previo.[84][Grado de comprobación: 1iiC]
   • Las dosis altas de braquiterapia endobronquial, cuando su administración fue técnicamente viable, proporcionaron paliación a los pacientes sintomáticos con obstrucción endobronquial recidivante tratados antes con RHE.

Tratamiento del segundo tumor primario

Es poco común observar metástasis pulmonares solitarias de un carcinoma broncogénico tratado inicialmente mediante resección. Con frecuencia el pulmón es el sitio de segundas neoplasias malignas primarias en pacientes con cáncer primario de pulmón. A veces es difícil determinar si la lesión nueva es un nuevo cáncer primario o una metástasis. En algunos estudios se indica que en la mayoría de los pacientes la lesión nueva es un segundo tumor primario, y después de su resección, determinados pacientes quizás logren una supervivencia a largo plazo. Por lo tanto, si el primer tumor primario se controló, el segundo tumor primario deberá resecarse, si es posible.[85,86]

Tratamiento de las metástasis encefálicas

Los pacientes que presentan al inicio una metástasis encefálica solitaria después de la resección de una lesión primaria de un CPCNP y que no muestran indicios de un tumor extracraneal quizás logren una supervivencia sin enfermedad prolongada mediante escisión quirúrgica de la metástasis encefálica y radioterapia posoperatoria dirigida a todo el encéfalo.[87,88] En estas circunstancias, las metástasis encefálicas no resecables se pueden tratar con radiocirugía estereotáctica.[89]

Alrededor de 50 % de los pacientes tratados con resección y radioterapia posoperatoria presentaran recidiva encefálica; algunos pacientes serán aptos para tratamiento adicional.[90] En estos pacientes seleccionados con buen EF y que no tienen metástasis progresivas fuera del encéfalo, las opciones de tratamiento incluyen una nueva operación o radiocirugía estereotáctica.[89,90] Para la mayoría de los pacientes se puede considerar el uso de radioterapia; sin embargo, el beneficio paliativo de este tratamiento es limitado.[91][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante (terapia de primera línea)

La opción de tratamiento en evaluación clínica para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV de diagnóstico reciente, en recaída y recidivante es la siguiente:

• Se puede considerar la participación en un ensayo clínico como terapia de primera línea.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.

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