jueves, 9 de enero de 2020

Avances en el tratamiento de los tumores de mama HR+ y triple negativos

08-01-2020
El descubrimiento de impulsores genéticos clave en la carcinogénesis en este órgano ha conducido a un mejor entendimiento de la biología tumoral y al desarrollo de terapias más eficaces.

El cáncer de mama (CM) es la segunda causa de muerte en las mujeres en todo el mundo. Su heterogeneidad a nivel molecular genera diversos pronósticos, lo que supone un considerable desafío terapéutico. Durante décadas su clasificación ha estado basada en el la morfología celular y en la evaluación inmunohistológica del receptor de las hormonas (HR) y del receptor del factor de crecimiento epidérmico (HER2). Sin embargo, a raíz del Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica en el 2018, los cuatro grandes subtipos moleculares han sido reconstituidos en una nueva clasificación compuesta por el CM luminal (HR+) con presencia o ausencia de mutaciones en el gen de la fosfoinositido-3-quinasa (PI3K), CM HER2+, CM triple negativo (HR-/HER2-, sin receptor para la progesterona), subclasificado en función de la expresión de PD-L1, lo que genera la categoría cuádruple negativa cuando dicha expresión se encuentra ausente y, por último, el CM con mutaciones en el gen BRCA. Los avances en el conocimiento de la biología tumoral en los últimos años han conducido a la emergencia de nuevas tratamientos, principalmente en el CM metastático HR+ y triple negativo.

Cáncer de mama HR+

El CM HR+ es el subtipo más común, constituyendo un 60% de los casos. Su tratamiento está basado en la terapia endocrina, consistente en, o bien la depleción de estrógenos por ooforectomía, agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante o inhibidores de la aromatasa, o bien en el direccionamiento de la terapia al receptor de los estrógenos mediante fármacos que lo modulan o lo inhiben de manera selectiva. En la última década ha habido intentos de combinar la terapia endocrina con las terapias dirigidas, con el objetivo de retrasar o eliminar la resistencia a la primera. En este contexto las principales áreas de investigación han estado centradas en la inhibición de la vía mTOR/PI3K por el everolimo y alpelisib y en el bloqueo del ciclo celular con inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina CDK4/6. Esta última área ha resultado en el desarrollo de palbociclib, ribociclib y abemaciclib como tratamientos de primera línea en el CM HR+ HER2- en combinación con inhibidores de la aromatasa y, en segunda línea, con fulvestrant.

La introducción de tratamientos dirigidos aumenta en 10 meses la supervivencia libre de progresión (SLP), como atestiguan los resultados del estudio pivotal MONALEESA-7. Un reciente análisis en la población de pacientes pre-menopáusicas con enfermedad avanzada de este estudio indica que la adición de ribociclib a la terapia endocrina con letrozol, anastrozol o tamoxifén prolonga la supervivencia global a los 42 meses un 24% más que el placebo. Este beneficio tuvo lugar a pesar de que muchas pacientes ya habían recibido diversas terapias previas. En los ensayos con letrozol en combinación con ribociclib o palbociclib en primera línea la calidad de vida asociada al estado de salud se mantuvo, siendo los principales efectos adversos las toxicidades hematológicas, las cuales pudieron ser gestionadas de manera sencilla.

En el tratamiento en segunda línea los inhibidores de CDK4/6 en combinación con fulvestrant ofrecen beneficio en pacientes cuya enfermedad ha progresado con la terapia endocrina. En estos ensayos la SLP fue de cinco a siete meses superior a la del grupo placebo. En uno de ellos la supervivencia global con palbociclib y fulvestrant fue casi siete meses superior a la observada en el grupo tratado solo con fulvestrant. El perfil de seguridad de este grupo de fármacos varía, habiéndose observado las menores tasas de toxicidad hematológica de grados 3 o 4, principalmente neutropenia, con abemaciclib. Sin embargo, este fármaco se asoció a mayor proporción de diarrea de grados 3 o 4 y de eventos tromboembólicos que ribociclib o palbociclib. A diferencia de estos dos últimos agentes, abemaciclib parece tener actividad terapéutica por sí solo, posiblemente también frente a las metástasis cerebrales, dada su capacidad de cruzar la barrera hemato-encefálica.

La inhibición de la vía mTOR/PI3K es contemplada como posibilidad de eliminar la resistencia a la terapia endocrina. El estudio pivotal de fase III BOLERO-2 ha demostrado que la adición de everolimo al tratamiento con exemestano prolonga la SLP unos cuatro meses más que el placebo en pacientes cuya enfermedad había progresado con la terapia endocrina. Resultados positivos en términos de SLP han sido también obtenidos en los ensayos de fase III SOLAR-1 y SANDPIPER con los nuevos inhibidores de PI3K alpelisib y taselisib, respectivamente. En la población con mutaciones en la vía PI3K, la cual constituye el 40% de los tumores luminales, el tratamiento todavía presenta grandes desafíos. La secuencia óptima de tratamientos tampoco ha dilucidada, ya que los ensayos con inhibidores de mTOR no han incluido pacientes tratados con inhibidores de CDK4/6 y viceversa.

Cáncer de mama triple negativo

Los tumores de mama en los que el HR y Her2 se encuentran ausentes se caracterizan por su agresividad y alto riesgo de recurrencia. Constituyen hasta un 20% de todos los cánceres de mama y presentan una elevada heterogeneidad molecular, lo que ha complicado el desarrollo de terapias nuevas, haciendo que la quimioterapia estándar siga siendo el principal tratamiento.

La respuesta a ésta difiere en cada una de las cinco categorías en las que este tipo de tumores se clasifica, siendo las mutaciones en BRCA1/2 el único marcador predictivo de respuesta a los tratamientos actualmente disponibles, entre los cuales también se incluyen los inhibidores de PI3K y los antagonistas del receptor de los andrógenos. A pesar de la ausencia de mutaciones oncogénicas susceptibles de convertirse en dianas terapéuticas accionables, la quimioterapia basada en platino proporciona mayor beneficio que el docetaxel en pacientes con mutaciones de línea germinal en BRCA y diagnóstico reciente. La ventaja del platino desaparece en ausencia de estas mutaciones, incluso en tumores que presentan una capacidad de reparación del ADN similar a la de los tumores BRCA positivos.

Los inhibidores de la poli-ADP-ribosa polimerasa (PARP) son la única terapia dirigida aprobada para tratar tumores con mutaciones en BRCA1/2, ya que éstos son incapaces de reparar roturas de doble cadena en el ADN y son, por tanto, sensibles a la inhibición del mecanismo de reparación de cadena simple ejercido por este grupo de fármacos. En la comparación del inhibidor de PARP olaparib con la quimioterapia, excluyendo la basada en platino, el ensayo de fase III OlympiAD ha demostrado un aumento de casi tres meses de mediana en la SLP con el primer fármaco, en pacientes portadores de estas mutaciones.

Una ventaja de similar magnitud ha sido reportada en otro ensayo con talazoparib. Ninguno de los dos estudios incluyó pacientes cuya enfermedad hubiera progresado tras la quimioterapia con platino. Actualmente se encuentran en marcha diversos ensayos que evaluarán la eficacia de los inhibidores de PARP en combinación con agentes biológicos inhibidores de los check-points inmunológicos.

La lurbinectidina, un fármaco que se une a los surcos menores de la doble hélice del ADN ha mostrado promesa en un pequeño estudio en pacientes con CM triple negativo y mutaciones en BRCA, con una tasa de respuesta objetiva del 40% en toda la población y del 26% en las pacientes pre-tratadas con platino. Por otro lado, la quimioterapia estándar está siendo mejorada mediante la introducción de nuevos conjugados citotóxicos, tales como sacituzumab govitecán y glembatumumab vedotina. Se trata de dos anticuerpos monoclonales portadores de un metabolito activo del irinotecán y monometil auristatina E, respectivamente. En ensayos de fase II ambos han mostrado buenas tasas de respuesta objetiva y duración de la respuesta, beneficios que podrían ser confirmados en los ensayos de fase III ASCENT y METRIC actualmente en curso.

En tumores triple negativos que expresan el receptor de los andrógenos el uso de las medicaciones anti-androgénicas, tales como la bicalutamida o la abiraterona ofrece una tasa de beneficio clínico (TBC), definida como respuesta completa o parcial o enfermedad estable, de alrededor del 20%. En un estudio de fase II, la enzalutamida, otro fármaco del mismo grupo, administrada en primera o segunda línea resultó en una TBC del 25% a las 16 semanas, proporción que alcanzó el 35% en las pacientes con tumores cuya expresión del receptor de los andrógenos era superior al 10%. La SLP también fue mayor en este último grupo. En este estudio el uso del ensayo clasificador Predict-AR, que registra la expresión génica del tumor, ayudó a predecir la respuesta, ya que un resultado positivo en este test se asoció a mayor TBC y SLP que un resultado negativo. A pesar de estos esperanzadores resultados los inhibidores del receptor de los andrógenos siguen sin estar recomendados como terapias estándar en este tipo de cáncer.