martes, 7 de enero de 2020

Dosis altas de vitamina C (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Dosis altas de vitamina C (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Dosis altas de vitamina C (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Aspectos generales

Este sumario de información sobre el cáncer proporciona una visión general del uso de dosis altas de vitamina C (también denominada ascorbato o ácido L-ascórbico) como tratamiento para las personas con cáncer. Este sumario incluye una descripción breve de los ensayos clínicos iniciales sobre las dosis altas de vitamina C, la revisión de estudios de laboratorio, en animales y en humanos, así como los ensayos clínicos vigentes.
Este sumario contiene la siguiente información clave:
Muchos de los términos médicos y científicos en este sumario tienen un enlace al Diccionario de cáncer del NCI la primera vez que se mencionan en cada sección. Este diccionario se orienta a personas sin conocimientos especializados. Al pulsar sobre un término con un enlace, aparece la definición en una ventana separada.
Las referencias bibliográficas citadas en los sumarios de información sobre el cáncer del PDQ pueden tener enlaces a otros sitios de Internet gestionados por individuos u organizaciones con el propósito de comercializar o promover el uso de tratamientos o productos específicos. Estas referencias bibliográficas se ofrecen solo con fines informativos. Su inclusión no se debe interpretar como aprobación del contenido de las páginas de Internet ni de ningún tratamiento o producto por parte del Consejo editorial del PDQ sobre las terapias integrales, alternativas y complementarias, o del Instituto Nacional del Cáncer.

Información general

La vitamina C es un nutriente esencial con funciones de oxidorreducción. Además, es un cofactor de varias enzimas y cumple una función importante en la síntesis del colágeno.[1] Una deficiencia grave de vitamina C provoca escorbuto, que se relaciona con malestar general, letargo, tendencia a la formación de equimosis y hemorragias espontáneas.[2] Uno de los efectos del escorbuto es el cambio en la estructura del colágeno que se torna de un espesor más fino. Se logra un espesor normal mediante la administración de vitamina C.
En un estudio de mitad del siglo XX, se planteó la hipótesis de que el cáncer tal vez se relacione con cambios en el tejido conjuntivo debido ala deficiencia de vitamina C.[3] En una revisión de datos probatorios publicada en 1974 se indicó la posibilidad de que las dosis altas de ácido ascórbico aumentaran la resistencia del anfitrión y sirvieran como tratamiento del cáncer.[4]
Muchas plantas y animales sintetizan vitamina C a partir de la D-glucosa o D-galactosa. Sin embargo, los seres humanos no tienen la enzima L-gulonolactona oxidasa necesaria para la síntesis del ácido ascórbico y deben obtener la vitamina C a partir de los alimentos o los suplementos.[1]
Bibliografía
  1. Naidu KA: Vitamin C in human health and disease is still a mystery? An overview. Nutr J 2: 7, 2003. [PUBMED Abstract]
  2. Padayatty S, Espey MG, Levine M: Vitamin C. In: Coates PM, Betz JM, Blackman MR, et al., eds.: Encyclopedia of Dietary Supplements. 2nd ed. New York, NY: Informa Healthcare, 2010, pp 821-31.
  3. McCORMICK WJ: Cancer: a collagen disease, secondary to a nutritional deficiency. Arch Pediatr 76 (4): 166-71, 1959. [PUBMED Abstract]
  4. Cameron E, Pauling L: The orthomolecular treatment of cancer. I. The role of ascorbic acid in host resistance. Chem Biol Interact 9 (4): 273-83, 1974. [PUBMED Abstract]

Antecedentes

El cirujano escocés, Ewan Cameron y su colega, Allan Campbell, fueron los primeros en experimentar con el uso de dosis altas de vitamina C (intravenosa [IV] y oral) para tratar el cáncer en la década de 1970.[1] Este proyecto dio paso a la colaboración entre Cameron y el químico Linus Pauling, galardonado con el premio Nobel, lo que promocionó el potencial terapéutico de la vitamina C para la atención del cáncer.[2,3] Como resultado, se llevaron a cabo dos ensayos clínicos con vitamina C oral a fines de la década de 1970 y a principios de la década de 1980.[4,5]
(Para más información sobre estos estudios iniciales, consultar la sección de este sumario: Estudios en humanos).
Más tarde, en los estudios sobre farmacocinética se descubrieron diferencias notables en las concentraciones sanguíneas máximas de vitamina C que se obtienen según la vía de administración. Cuando la vitamina C se toma por vía oral, las concentraciones plasmáticas de la misma se controlan estrictamente con un valor máximo viable menor de 300 µM. Sin embargo, este control estricto se evita con la administración IV de la vitamina, que origina concentraciones plasmáticas muy altas de vitamina C (es decir, concentraciones de hasta 20 mM).[6,7] En investigaciones subsiguientes se indicó la posibilidad de que las concentraciones farmacológicas de ascorbato, como las que se logran con la administración IV, causaran destrucción celular en muchas líneas de células cancerosas.[8]
Se encuestó a profesionales sanitarios, que asistieron a reuniones de medicina complementaria y alternativa en 2006 y 2008, sobre la utilización de dosis altas IV de vitamina C en pacientes. De los 199 encuestados, 172 había administrado vitamina C a pacientes. En general, los usos más comunes de la vitamina C IV fueron como tratamiento de infecciones, cáncer y fatiga.[9]
Bibliografía
  1. Cameron E, Campbell A: The orthomolecular treatment of cancer. II. Clinical trial of high-dose ascorbic acid supplements in advanced human cancer. Chem Biol Interact 9 (4): 285-315, 1974. [PUBMED Abstract]
  2. Cameron E, Pauling L: Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: Prolongation of survival times in terminal human cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 73 (10): 3685-9, 1976. [PUBMED Abstract]
  3. Cameron E, Pauling L: Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: reevaluation of prolongation of survival times in terminal human cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 75 (9): 4538-42, 1978. [PUBMED Abstract]
  4. Creagan ET, Moertel CG, O'Fallon JR, et al.: Failure of high-dose vitamin C (ascorbic acid) therapy to benefit patients with advanced cancer. A controlled trial. N Engl J Med 301 (13): 687-90, 1979. [PUBMED Abstract]
  5. Moertel CG, Fleming TR, Creagan ET, et al.: High-dose vitamin C versus placebo in the treatment of patients with advanced cancer who have had no prior chemotherapy. A randomized double-blind comparison. N Engl J Med 312 (3): 137-41, 1985. [PUBMED Abstract]
  6. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, et al.: Vitamin C pharmacokinetics: implications for oral and intravenous use. Ann Intern Med 140 (7): 533-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  7. Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, et al.: Phase I clinical trial of i.v. ascorbic acid in advanced malignancy. Ann Oncol 19 (11): 1969-74, 2008. [PUBMED Abstract]
  8. Verrax J, Calderon PB: Pharmacologic concentrations of ascorbate are achieved by parenteral administration and exhibit antitumoral effects. Free Radic Biol Med 47 (1): 32-40, 2009. [PUBMED Abstract]
  9. Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q, et al.: Vitamin C: intravenous use by complementary and alternative medicine practitioners and adverse effects. PLoS One 5 (7): e11414, 2010. [PUBMED Abstract]

Estudios preclínicos de laboratorio o con animales

Estudios in vitro

En muchos estudios se demostró que las dosis farmacológicas de ácido ascórbico (0,1–100 mM) disminuyen la proliferación celular de diversas líneas de células cancerosas.[1-5] En particular, se reportó disminución de la proliferación celular luego del tratamiento con ácido ascórbico para las líneas celulares de próstata,[6] páncreas,[7,8] carcinoma hepatocelular,[9] colon,[10] mesotelioma,[11] y neuroblastoma [12].
Se han estudiado a fondo los posibles mecanismos mediante los cuales el tratamiento con dosis altas de ácido ascórbico produce efectos en células cancerosas. En muchos estudios se demostró que el efecto citotóxico directo in vitro del ácido ascórbico en varios tipos de células cancerosas está mediado por una reacción química que produce peróxido de hidrógeno.[1,7,13,14] El tratamiento de células de cáncer de colon con 2 a 3 mM de ácido ascórbico disminuyó la expresión de los factores de transcripción de la proteína de especificidad (Sp) y de los genes regulados por Sp que participan en la progresión del cáncer, así como la alteración del metabolismo del hierro.[10,15] En un estudio, se indicó que es posible que la destrucción de células cancerosas de próstata mediada por ascorbato se produzca por la activación de una vía de autofagia.[6] A partir de los datos de un estudio de 2018 se demostró que el hierro lábil y el peróxido de hidrógeno cumplen funciones importantes en los mecanismos de toxicidad selectiva del ascorbato y en la inducción del daño oxidativo del ADN o la destrucción de la célula cancerosa.[16]
Las diferencias en la quimiosensibilidad de las líneas celulares de cáncer de mama al tratamiento con ascorbato pueden obedecer a la expresión del transportador 2 de la vitamina C dependiente del sodio (SVCT-2).[17]
En las investigaciones se indicó que las dosis farmacológicas de ácido ascórbico potencian los efectos del trióxido de arsénico en las células de cáncer de ovario,[18] de la gemcitabina en las células de cáncer de páncreas,[8] y del tratamiento combinado de gemcitabina y el 3-galato de epigalocatequina (GEGC) en las células de mesotelioma.[19]
En los hallazgos de un estudio publicado en 2012 se notificó que las dosis altas de ascorbato aumentan la radiosensibilidad celular del glioblastoma multiforme, y que esto produce más destrucción celular que la radiación sola.[20]
Sin embargo, no en todos los estudios se han observado mejores desenlaces al combinar la vitamina C con la quimioterapia. El tratamiento de células de leucemia y linfoma con ácido deshidroascórbico (la forma oxidada de la vitamina C que aumenta las concentraciones intracelulares de ácido ascórbico) disminuyó los efectos citotóxicos de varios antineoplásicos ya evaluados, como la doxorrubicina, el metotrexato y el cisplatino (las disminuciones relativas de citotoxicidad oscilaron entre 30 y 70 %).[21] En otro estudio, se trataron células de mieloma múltiple con bortezomib o con plasma obtenido de voluntarios sanos que tomaron suplementos de vitamina C. Las células que se trataron con la combinación de bortezomib y plasma de voluntarios presentaron menor citotoxicidad que las células tratadas con bortezomib solo.[22]

Estudios en animales

En 2007, un grupo de investigadores demostró que el uso de N-acetilcisteína y vitamina C, ambos compuestos que se cree que actúan sobre todo como antioxidantes, tal vez produzca efectos antineoplásicos in vivo mediante la disminución de las concentraciones del factor inducible por hipoxia 1, un factor de transcripción que se dirige al factor de crecimiento endotelial vascular y que cumple una función en la angiogénesis.[23]
En algunos estudios se ha demostrado la inhibición del crecimiento tumoral después del tratamiento con ascorbato farmacológico en modelos animales de cáncer de páncreas,[1,7,8] cáncer de hígado,[3] cáncer de próstata,[24] sarcoma,[25] mesotelioma,[11] y cáncer de ovario.[4]
Se investigaron los efectos tumorales de las dosis altas de ácido ascórbico combinadas con tratamientos estándar. En un modelo murino de cáncer de páncreas, la combinación de gemcitabina (30 o 60 mg/kg cada 4 días) con ascorbato (4 g/kg por diarios) logró disminuciones más pronunciadas del peso y el volumen tumoral, en comparación con el tratamiento con gemcitabina sola.[8] En un estudio de modelos murinos de cáncer de ovario, se encontró que el ascorbato mejoró el efecto inhibitorio tumoral de carboplatino y paclitaxel, la quimioterapia de primera línea para el cáncer de ovario.[26] En un estudio que utilizó modelos de xenoinjertos de cáncer de pulmón de células no pequeñas y glioblastoma multiforme se observó que la combinación de quimioterapia (carboplatino para el cáncer de pulmón y temozolomida para el glioblastoma), radioterapia, e inyección intraperitoneal de ascorbato farmacológico (4g/kg/d) dio como resultado una supervivencia más prolongada en comparación con la combinación de quimioterapia y radioterapia.[15]
En un estudio se evaluó la eficacia de dosis altas de ascorbato con gemcitabina o radioterapia en un modelo de xenoinjerto de sarcoma de ratón. El tratamiento consistió en dosis de ascorbato intraperitoneal (4 g/kg) en combinación con gemcitabina (60 mg/kg) o radioterapia (12 Gy en 2 fracciones). En comparación con el grupo control, la combinación de los tratamientos produjo una inhibición significativamente mayor del crecimiento tumoral y una mayor tasa de supervivencia sin aumento de la toxicidad, lo que indica una toxicidad selectiva hacia las células cancerosas.[16]
También hay informes de estudios en animales en los que la vitamina C interfirió con el efecto anticanceroso de varios medicamentos. En un estudio descrito en 2008, la administración de ácido deshidroascórbico antes del tratamiento con doxorrubicina en ratones con xenoinjertos de linfoma produjo tumores significativamente más grandes que los del tratamiento con doxorrubicina sola.[21] Cabe destacar que en este estudio se utilizó el deshidroascorbato, la forma oxidada de la vitamina C que se sabe que ingresa en las células mediante transporte activo y que luego se reduce a vitamina C. Los ratones con xenoinjertos de mieloma múltiple tratados con la combinación de vitamina C oral y bortezomib presentaron volúmenes tumorales mayores que los tratados con bortezomib solo.[22] Este aumento de volumen tumoral se produjo debido a una reacción química que se presenta en el tubo gastrointestinal, pero que no es importante en la administración intravenosa.
Bibliografía
  1. Chen P, Stone J, Sullivan G, et al.: Anti-cancer effect of pharmacologic ascorbate and its interaction with supplementary parenteral glutathione in preclinical cancer models. Free Radic Biol Med 51 (3): 681-7, 2011. [PUBMED Abstract]
  2. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, et al.: Pharmacologic ascorbic acid concentrations selectively kill cancer cells: action as a pro-drug to deliver hydrogen peroxide to tissues. Proc Natl Acad Sci U S A 102 (38): 13604-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  3. Verrax J, Calderon PB: Pharmacologic concentrations of ascorbate are achieved by parenteral administration and exhibit antitumoral effects. Free Radic Biol Med 47 (1): 32-40, 2009. [PUBMED Abstract]
  4. Chen Q, Espey MG, Sun AY, et al.: Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 105 (32): 11105-9, 2008. [PUBMED Abstract]
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  10. Pathi SS, Lei P, Sreevalsan S, et al.: Pharmacologic doses of ascorbic acid repress specificity protein (Sp) transcription factors and Sp-regulated genes in colon cancer cells. Nutr Cancer 63 (7): 1133-42, 2011. [PUBMED Abstract]
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  13. Du J, Cullen JJ, Buettner GR: Ascorbic acid: chemistry, biology and the treatment of cancer. Biochim Biophys Acta 1826 (2): 443-57, 2012. [PUBMED Abstract]
  14. Levine M, Padayatty SJ, Espey MG: Vitamin C: a concentration-function approach yields pharmacology and therapeutic discoveries. Adv Nutr 2 (2): 78-88, 2011. [PUBMED Abstract]
  15. Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, et al.: O2⋅- and H2O2-Mediated Disruption of Fe Metabolism Causes the Differential Susceptibility of NSCLC and GBM Cancer Cells to Pharmacological Ascorbate. Cancer Cell 32 (2): 268, 2017. [PUBMED Abstract]
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  17. Hong SW, Lee SH, Moon JH, et al.: SVCT-2 in breast cancer acts as an indicator for L-ascorbate treatment. Oncogene 32 (12): 1508-17, 2013. [PUBMED Abstract]
  18. Ong PS, Chan SY, Ho PC: Differential augmentative effects of buthionine sulfoximine and ascorbic acid in As2O3-induced ovarian cancer cell death: oxidative stress-independent and -dependent cytotoxic potentiation. Int J Oncol 38 (6): 1731-9, 2011. [PUBMED Abstract]
  19. Martinotti S, Ranzato E, Burlando B: In vitro screening of synergistic ascorbate-drug combinations for the treatment of malignant mesothelioma. Toxicol In Vitro 25 (8): 1568-74, 2011. [PUBMED Abstract]
  20. Herst PM, Broadley KW, Harper JL, et al.: Pharmacological concentrations of ascorbate radiosensitize glioblastoma multiforme primary cells by increasing oxidative DNA damage and inhibiting G2/M arrest. Free Radic Biol Med 52 (8): 1486-93, 2012. [PUBMED Abstract]
  21. Heaney ML, Gardner JR, Karasavvas N, et al.: Vitamin C antagonizes the cytotoxic effects of antineoplastic drugs. Cancer Res 68 (19): 8031-8, 2008. [PUBMED Abstract]
  22. Perrone G, Hideshima T, Ikeda H, et al.: Ascorbic acid inhibits antitumor activity of bortezomib in vivo. Leukemia 23 (9): 1679-86, 2009. [PUBMED Abstract]
  23. Gao P, Zhang H, Dinavahi R, et al.: HIF-dependent antitumorigenic effect of antioxidants in vivo. Cancer Cell 12 (3): 230-8, 2007. [PUBMED Abstract]
  24. Pollard HB, Levine MA, Eidelman O, et al.: Pharmacological ascorbic acid suppresses syngeneic tumor growth and metastases in hormone-refractory prostate cancer. In Vivo 24 (3): 249-55, 2010 May-Jun. [PUBMED Abstract]
  25. Yeom CH, Lee G, Park JH, et al.: High dose concentration administration of ascorbic acid inhibits tumor growth in BALB/C mice implanted with sarcoma 180 cancer cells via the restriction of angiogenesis. J Transl Med 7: 70, 2009. [PUBMED Abstract]
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Estudios clínicos con seres humanos

Estudios de series de casos y ensayos clínicos iniciales con ascorbato solo

A principios de la década de 1970, se llevó a cabo una serie de casos consecutivos en 50 pacientes de cáncer avanzado que se trataron con dosis altas de ácido ascórbico.[1] Estos pacientes comenzaron el tratamiento con ácido ascórbico después de que se considerara improbable la eficacia de los tratamientos convencionales. Los pacientes recibieron ácido ascórbico intravenoso (IV) (10 g/día durante 10 días consecutivos; algunos pacientes recibieron dosis más altas), ácido ascórbico oral (10 g/día), o ambos. Los participantes presentaron una variedad amplia de respuestas al tratamiento; entre otras, ausencia de respuesta o respuesta mínima, regresión tumoral y hemorragia tumoral. Si embargo, los autores indicaron que la falta de controles impidió que se señalara en forma definitiva alguna respuesta beneficiosa del tratamiento con ácido ascórbico. En un informe de caso publicado en 1975, se describió en detalle el caso de uno de los pacientes que presentó regresión tumoral.[2] El paciente con diagnóstico de sarcoma de células reticulares presentó mejora en el bienestar y las masas pulmonares desaparecieron después del tratamiento con ácido ascórbico. Algunas de las manifestaciones de la enfermedad reaparecieron cuando se disminuyó la dosis diaria de ácido ascórbico; sin embargo, la remisión se logró de nuevo después de que el paciente retomó la dosis inicial más alta.
En 1976, se describió una serie de casos más numerosa de pacientes con cáncer en estadio terminal que se trataron con ascorbato. En este estudio, 100 pacientes de cáncer en estadio terminal (de los que 50 ya se habían informado previamente) [1] se trataron con ascorbato (10 g/día por 10 días IV, después por vía oral) y se compararon con 1000 controles emparejados del mismo hospital. La media de supervivencia de los pacientes tratados con ascorbato fue 300 días más larga que la de los controles emparejados.[3,4]
En dos estudios se intentó repetir los resultados iniciales. Estos estudios fueron ensayos aleatorizados, controlados con placebo en los que pacientes de cáncer recibieron 10 g diarios de vitamina C oral o placebo, hasta que presentaron signos de progresión del cáncer. Al final de cada estudio, no se encontraron diferencias significativas en cuanto a síntomas, estado funcional o supervivencia entre los grupos tratados con ascorbato y los tratados con placebo.[5,6]

Estudios de series de casos y ensayos clínicos recientes con ascorbato solo

Un estudio incluyó tres informes de casos de pacientes con cáncer que recibieron vitamina C IV como terapia principal. En el transcurso del tratamiento con vitamina C, los pacientes utilizaron otros tratamientos, como vitaminas, minerales y productos botánicos. Según los autores, los casos se revisaron en conformidad con las directrices NCI Best Case Series guidelines. En el análisis de las características histopatológicas se indicó un pronóstico precario para estos pacientes, pero tuvieron tiempos de supervivencia más largos luego de recibir la vitamina C IV.[7] La vitamina C se administró en dosis de 15 a 65 g, al inicio una o dos veces por semana durante varios meses; 2 pacientes la recibieron con menor frecuencia durante 1 a 4 años.
En dos estudios se demostró que el tratamiento IV con vitamina C mejoró la calidad de vida y disminuyó los efectos secundarios relacionados con el cáncer en los pacientes con esta enfermedad.[8,9]
En algunos estudios se observó que es posible administrar la vitamina C de forma inocua a voluntarios sanos y a pacientes de cáncer en dosis de hasta 1,5 g/kg, con exámenes de detección; esto evitaría el tratamiento de personas con factores de riesgo de toxicidad (por ejemplo, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, enfermedades renales o urolitiasis). En estos estudios también se encontró que las concentraciones plasmáticas de vitamina C son más altas luego de la administración IV que en la oral, y que estas concentraciones se mantienen durante más de 4 horas.[10,11]

Ensayos de fase temprana con ascorbato en combinación con tratamientos estándar contra el cáncer

En un estudio de fase I publicado en 2012 se examinó la inocuidad y la eficacia de combinar ascorbato IV con gemcitabina y erlotinib en pacientes de cáncer de páncreas en estadio IV. Se inscribieron en el estudio 14 participantes y se planificó que recibieran gemcitabina IV (1000 mg/m2 durante 30 minutos, una vez por semana, por 7 semanas), erlotinib oral (100 mg, diarios, por 8 semanas) y ascorbato IV (50 g/infusión, 75 g/infusión o 100 g/infusión, 3 veces por semana, durante 8 semanas). Se notificaron efectos adversos mínimos del tratamiento con ácido ascórbico. De los participantes, 5 recibieron menos de 18 de las 24 infusiones de ascorbato previstas y, por lo tanto, no se sometieron a imaginología de seguimiento para evaluar la respuesta. Entre los pacientes, 3 presentaron enfermedad progresiva que se comprobó mediante evaluación clínica. Los otros 9 pacientes contaban con imágenes repetidas para evaluar el tamaño tumoral, y cada uno cumplió con los criterios de enfermedad estable.[12]
En un estudio clínico de fase I de 2013 (NCT01049880) se evaluó la inocuidad de la combinación de ascorbato farmacológico con gemcitabina en el tratamiento de pacientes de cáncer de páncreas en estadio IV. Durante cada ciclo de 4 semanas, los pacientes recibieron gemcitabina semanal por 3 semanas (1000 mg/m2 durante 30 minutos) e infusiones de ascorbato dos veces por semana, durante 4 semanas (15 g durante 30 minutos en la primera semana, seguido de aumentos semanales en la dosis hasta que se alcanzaran concentraciones plasmáticas de por lo menos 350 mg/dl [20 mM]). En los 9 pacientes, la media de supervivencia sin progresión fue de 26 semanas y la supervivencia general fue de 12 meses. El tratamiento combinado se toleró bien y no se notificaron eventos adversos significativos.[13]
En 2014, en un ensayo clínico de fase I/IIA se investigaron los efectos tóxicos de la combinación de ascorbato IV con carboplatino y paclitaxel para el cáncer epitelial de ovario en estadio III/IV. Se aleatorizaron a 27 pacientes para que recibieran quimioterapia sola o quimioterapia junto con vitamina C IV. Se administró quimioterapia durante 6 meses y vitamina C IV durante 12 meses. La incorporación de la vitamina C IV disminuyó la toxicidad relacionada con la quimioterapia.[14]
En 2015 se realizó un ensayo clínico de fase I/II con dosis altas IV de vitamina C (alrededor de 1,5 g/kg de masa corporal) en combinación con diferentes quimioterapias, en función del diagnóstico de cáncer específico, para hacer lo siguiente:[15]
  • Observar los efectos adversos relacionados.
  • Evaluar las características farmacocinéticas de las concentraciones de vitamina C y ácido oxálico antes y después de la quimioterapia.
  • Evaluar las respuestas clínicas.
  • Evaluar cambios en el estado de ánimo.
  • Evaluar cambios en la calidad de vida.
Se analizó el uso de dosis altas IV de vitamina C en 14 pacientes y en general se toleraron bien y fueron inocuas. Causaron solo efectos adversos temporales menores como aumento del flujo urinario, sed, náuseas, vómitos y escalofríos, algunos de los cuales se podrían evitar. La administración de la quimioterapia no afectó la concentración plasmática de vitamina C. Sin embargo, algunos pacientes presentaron enfermedad estable, mejoras funcionales y aumento de la energía. El tamaño de la muestra es tan pequeño que el carácter generalizable de estos resultados es dudoso.[15]
En mayo de 2019, se publicó un estudio donde se evaluó la inocuidad, la farmacocinética y la eficacia de las dosis altas IV de vitamina C en combinación con los regímenes mFOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina y 5-fluorouracilo) o FOLFIRI (leucovorina, 5-fluorouracilo y clorhidrato de irinotecán) de quimioterapia combinada. En este estudio se incluyeron a 36 pacientes de cáncer colorrectal metastásico o cáncer gástrico. El objetivo principal fue determinar la dosis máxima tolerada y la dosis recomendada de ácido ascórbico para la fase II junto con la administración de mFOLFOX6 o FOLFIRI. Los pacientes recibieron tratamiento con quimioterapia en un ciclo de 14 días con infusiones de vitamina C en 3 días consecutivos durante 3 horas cada vez. En la parte del estudio con el aumento escalonado de la dosis, las dosis de ácido ascórbico variaron de 0,2 g/kg a 1,5 g/kg. Para determinar la tasa de administración óptima del ácido ascórbico, las cohortes de pacientes recibieron tasas de infusión de 0,6, 0,8 o 1 g/min. En el estudio no se observó una toxicidad limitante de dosis en ninguna de las dosis ni en las tasas de dosificación, por lo tanto no se alcanzó una dosis máxima tolerada y se recomendó una dosis de ácido ascórbico para la fase II de 1,5 g/kg. En general, no se presentaron efectos adversos y los tratamientos se consideraron inocuos y tolerables. Se está realizando un ensayo aleatorizado de fase III (NCT02969681) para determinar la eficacia clínica del ácido ascórbico con mFOLFOX6 junto con bevacizumab o sin este en pacientes de cáncer colorrectal metastásico.[16]
Cuadro 1. Estudios clínicos de ascorbato con quimioterapiaa
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Tipo de estudioAfección tratada/dosisNúmero de pacientes: inscritos; tratados; en el grupo de placebo o de control sin tratamientobResultadosTerapia simultánea utilizadaPuntaje del grado de comprobación científicac
No. = número de pacientes.
aPara obtener más información y la definición de los términos, consultar el Diccionario de cáncer del NCI.
bEs posible que el número de pacientes tratados más el número de pacientes del grupo de control no sea igual al número de pacientes inscritos; el número de pacientes inscritos es igual a número de pacientes inicialmente registrados o considerados por los investigadores que realizaron un estudio; el número de pacientes tratados es igual al número de pacientes inscritos a los que se sometió al tratamiento en estudio Y cuyos resultados se notificaron.
cPara obtener más información sobre el análisis de los grados de comprobación científica y una explicación de los puntajes asignados, consultar los Grados de comprobación científica de los estudios de terapias integrales, alternativas y complementarias en seres humanos con cáncer.
Ensayo de fase I, sin anonimato [12]Cáncer de páncreas metastásico en estadio IV; 50, 75, o 100 g/infusión 3 veces/semana durante 8 semanas14; 14 (9 analizados); ningunoEl ácido ascórbico se toleró bien con la gemcitabina y el erlotinibGemcitabina, erlotinib2Dii
Ensayo de fase I, sin anonimato [13]Adenocarcinoma pancreático en estadio IV; 15 g/semana hasta que las concentraciones plasmáticas alcanzaron al menos 350 mg/dl (20 mM)15; 11 (9 completos); ningunoEl ácido ascórbico se toleró bien con la gemcitabinaGemcitabina2Dii
Ensayo piloto de fase I/IIA [14]Cáncer de ovario en estadio III/IV, hasta 75 o 100 g, 2 veces/semana por 12 meses27; 14 (quimioterapia), 13 (quimioterapia y vitamina C intravenosa); ningunoLa adición del ácido ascórbico a la terapia con carboplatino y paclitaxel redujo los efectos tóxicos de la quimioterapiaCarboplatino, paclitaxel2C
Están en curso ensayos con dosis altas IV de vitamina C junto con otros medicamentos.[12,14] En varios estudios se incluyeron dosis pequeñas de ácido ascórbico IV (1000 mg) junto con regímenes de trióxido de arsénico, con resultados desiguales. Consultar el Cuadro 2 para los resultados.
Cuadro 2. Estudios clínicos de ascorbato en regímenes con trióxido de arsénicoa
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Tipo de estudioAfección tratada/dosisNúmero de pacientes: inscritos; tratados; en el grupo de placebo o de control sin tratamientobResultadosTerapia simultánea utilizadaPuntaje del grado de comprobación científicac
N = número de pacientes; ECA = ensayo controlado aleatorizado.
aPara obtener más información y la definición de los términos, consultar el Diccionario de cáncer del NCI.
bEs posible que el número de pacientes tratados más el número de pacientes del grupo de control no sea igual al número de pacientes inscritos; el número de pacientes inscritos es igual a número de pacientes inicialmente registrados o considerados por los investigadores que realizaron un estudio; el número de pacientes tratados es igual al número de pacientes inscritos a los que se sometió al tratamiento en estudio Y cuyos resultados se notificaron.
cPara obtener más información sobre el análisis de los grados de comprobación científica y una explicación de los puntajes asignados, consultar los Grados de comprobación científica de los estudios en humanos sobre terapias integrales, alternativas y complementarias para el cáncer.
ECA [17]Mieloma múltiple; 1000 mg48; grupo 1 (N = 16), grupo 2 (N = 17), grupo 3 (N = 15); ningunoSe notificó que la adición de trióxido de arsénico y ácido ascórbico a dosis altas de melfalán fue inocua y se toleró bienMelfalán1iiDii
Fase II, sin anonimato [18]Mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento; 1000 mg20; 20; ningunoSe notificó la eficacia clínica y la tolerabilidad con el trióxido de arsénico, la dexametasona y el ácido ascórbicoDexametasona3Dii
Fase I/II, sin anonimato [19]Mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento; 1000 mg22; 22; ningunoEl trióxido de arsénico, el bortezomib, y el ácido ascórbico se toleraron bien con signos de eficacia clínicaBortezomib3Dii
Fase II [20]Mieloma múltiple recidivante o resistente al tratamiento; 1000 mg65; 65; ningunoEl melfalán, el trióxido de arsénico y el ácido ascórbico fueron eficaces y se toleraron bienMelfalán3Dii
Fase II [21]Carcinoma colorrectal resistente al tratamiento, metastásico; 1000 mg5; 5; ningunoLos pacientes presentaron efectos secundarios tóxicos moderados a graves sin respuesta clínicaNinguno3Dii
Fase II, sin anonimato [22]Melanoma metastásico; 1000 mg11;10; ningunoLos pacientes presentaron efectos secundarios tóxicos sin respuesta clínicaTemozolomida3Dii
Con fundamento en sus datos preclínicos,[18] los investigadores de la Universidad de Iowa trataron a pacientes con carcinoma de células no pequeñas (CPCNP) y glioblastoma multiforme (GBM) en dos ensayos clínicos piloto (NCT02420314 y NCT01752491).[23] Los participantes en ambos ensayos recibieron terapia convencional y vitamina C IV, con dosis individualizadas para alcanzar una concentración plasmática máxima de ascorbato de 20 mM en cada paciente. El estudio de GBM tuvo un diseño de fase I con un total de 13 pacientes. Se administró vitamina C IV con radioterapia y temozolomida; la toxicidad, la supervivencia sin progresión y la supervivencia general fueron favorables en comparación con los desenlaces de los controles históricos. El ensayo sobre CPCNP tuvo un diseño de fase II con 14 pacientes de cáncer avanzado que recibieron quimioterapia y vitamina C intravenosa (mediana de la concentración máxima en plasma, 16,4 mM). Las tasas de control de la enfermedad y de respuesta objetiva confirmada del grupo en estudio también fueron favorables en comparación con los controles históricos. Las limitaciones de estos estudios, incluyeron el uso de controles históricos y el número bajo de participantes inscritos.
Están en curso varios ensayos con dosis altas IV de vitamina C junto con otros medicamentos. En la actualidad, los investigadores de la Universidad de Iowa están llevando a cabo cinco ensayos, cuatro estudios de fase II y un estudio de fase IB/II. Los cuatro ensayos clínicos de fase II investigan la eficacia de las dosis altas de ascorbato en combinación con regímenes anticancerosos estándares. Estos estudios analizan la combinación de dosis altas de ascorbato con el tratamiento estándar del cáncer de pulmón de células no pequeñas, incluso la radioterapia, el carboplatino y el paclitaxel (NCT02905591); el tratamiento estándar del adenocarcinoma pancreático, incluso la gemcitabina y el nab-placlitaxel (NCT02905578); el tratamiento estándar del adenocarcinoma pancreático localizado con gemcitabina y radioterapia (NCT03541486); y el tratamiento estándar del glioblastoma multiforme, incluso la temozolomida y la radioterapia (NCT02344355). En otro ensayo de fase IB/II (NCT03508726) se está estudiando la inocuidad y la eficacia de las dosis altas de ascorbato con radioterapia preoperatoria en pacientes de sarcoma de tejido blando localmente avanzado.
En varios estudios con resultados desiguales, se incluyó tratamiento con ácido ascórbico IV en una dosis fija de 1000 mg junto con regímenes de trióxido de arsénico. Los investigadores que usaron este abordaje han indicado que es posible que las propiedades prooxidantes del ácido ascórbico IV aumenten los efectos del trióxido de arsénico mediante la sensibilización de las células malignas a los efectos citotóxicos del arsénico.[24] La combinación de tratamientos se toleró bien y se indicaron efectos beneficiosos en pacientes con mieloma múltiple, aunque no se logró determinar la contribución específica de la vitamina C.[17-20] Sin embargo, el uso de regímenes de combinaciones similares derivaron en efectos secundarios graves, la progresión de la enfermedad y ausencia de efectos anticancerosos en los pacientes de cáncer colorrectal metastásico resistente al tratamiento [21] y melanoma metastásico.[22] Debido a que estos ensayos no fueron controlados con placebo, no queda claro en qué grado el ascorbato contribuyó a la toxicidad o a la eficacia demostrada en estos estudios.

Ensayos clínicos en curso

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Bibliografía
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  3. Cameron E, Pauling L: Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: Prolongation of survival times in terminal human cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 73 (10): 3685-9, 1976. [PUBMED Abstract]
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  9. Yeom CH, Jung GC, Song KJ: Changes of terminal cancer patients' health-related quality of life after high dose vitamin C administration. J Korean Med Sci 22 (1): 7-11, 2007. [PUBMED Abstract]
  10. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, et al.: Vitamin C pharmacokinetics: implications for oral and intravenous use. Ann Intern Med 140 (7): 533-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  11. Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, et al.: Phase I clinical trial of i.v. ascorbic acid in advanced malignancy. Ann Oncol 19 (11): 1969-74, 2008. [PUBMED Abstract]
  12. Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, et al.: Phase I evaluation of intravenous ascorbic acid in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer. PLoS One 7 (1): e29794, 2012. [PUBMED Abstract]
  13. Welsh JL, Wagner BA, van't Erve TJ, et al.: Pharmacological ascorbate with gemcitabine for the control of metastatic and node-positive pancreatic cancer (PACMAN): results from a phase I clinical trial. Cancer Chemother Pharmacol 71 (3): 765-75, 2013. [PUBMED Abstract]
  14. Ma Y, Chapman J, Levine M, et al.: High-dose parenteral ascorbate enhanced chemosensitivity of ovarian cancer and reduced toxicity of chemotherapy. Sci Transl Med 6 (222): 222ra18, 2014. [PUBMED Abstract]
  15. Hoffer LJ, Robitaille L, Zakarian R, et al.: High-dose intravenous vitamin C combined with cytotoxic chemotherapy in patients with advanced cancer: a phase I-II clinical trial. PLoS One 10 (4): e0120228, 2015. [PUBMED Abstract]
  16. Wang F, He MM, Wang ZX, et al.: Phase I study of high-dose ascorbic acid with mFOLFOX6 or FOLFIRI in patients with metastatic colorectal cancer or gastric cancer. BMC Cancer 19 (1): 460, 2019. [PUBMED Abstract]
  17. Qazilbash MH, Saliba RM, Nieto Y, et al.: Arsenic trioxide with ascorbic acid and high-dose melphalan: results of a phase II randomized trial. Biol Blood Marrow Transplant 14 (12): 1401-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  18. Abou-Jawde RM, Reed J, Kelly M, et al.: Efficacy and safety results with the combination therapy of arsenic trioxide, dexamethasone, and ascorbic acid in multiple myeloma patients: a phase 2 trial. Med Oncol 23 (2): 263-72, 2006. [PUBMED Abstract]
  19. Berenson JR, Matous J, Swift RA, et al.: A phase I/II study of arsenic trioxide/bortezomib/ascorbic acid combination therapy for the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma. Clin Cancer Res 13 (6): 1762-8, 2007. [PUBMED Abstract]
  20. Berenson JR, Boccia R, Siegel D, et al.: Efficacy and safety of melphalan, arsenic trioxide and ascorbic acid combination therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: a prospective, multicentre, phase II, single-arm study. Br J Haematol 135 (2): 174-83, 2006. [PUBMED Abstract]
  21. Subbarayan PR, Lima M, Ardalan B: Arsenic trioxide/ascorbic acid therapy in patients with refractory metastatic colorectal carcinoma: a clinical experience. Acta Oncol 46 (4): 557-61, 2007. [PUBMED Abstract]
  22. Bael TE, Peterson BL, Gollob JA: Phase II trial of arsenic trioxide and ascorbic acid with temozolomide in patients with metastatic melanoma with or without central nervous system metastases. Melanoma Res 18 (2): 147-51, 2008. [PUBMED Abstract]
  23. Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, et al.: O2⋅- and H2O2-Mediated Disruption of Fe Metabolism Causes the Differential Susceptibility of NSCLC and GBM Cancer Cells to Pharmacological Ascorbate. Cancer Cell 32 (2): 268, 2017. [PUBMED Abstract]
  24. Campbell RA, Sanchez E, Steinberg JA, et al.: Antimyeloma effects of arsenic trioxide are enhanced by melphalan, bortezomib and ascorbic acid. Br J Haematol 138 (4): 467-78, 2007. [PUBMED Abstract]

Efectos adversos

En general, las dosis altas intravenosas (IV) de ácido ascórbico se toleraron bien en los ensayos clínicos.[1-8] Se ha notificado insuficiencia renal después del tratamiento con ácido ascórbico en pacientes con trastornos renales preexistentes.[9]
En informes de casos se indicó que los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) deben evitar las dosis altas de vitamina C debido al riesgo de presentar hemólisis.[10-12]
Es posible que la vitamina C aumente la biodisponibilidad del hierro, por lo tanto, se desaconsejan las dosis altas de vitamina en los pacientes con hemocromatosis.[13]

Interacciones farmacológicas

Es posible que la vitamina C ocasione interacciones adversas con algunos antineoplásicos cuando se administra en dosis altas. Estas interacciones se detectaron principalmente en estudios preclínicos. En un estudio clínico de fase I de 2013, se evaluó la inocuidad de combinar dosis altas IV de ascorbato con gemcitabina en pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV. Los pacientes toleraron bien el tratamiento combinado y no se notificaron efectos adversos de importancia.[14]
En los estudios en animales in vitro e in vivo, se indicó que el uso de la combinación de vitamina C oral y bortezomib interfiere con la capacidad del fármaco para actuar como inhibidor del proteasoma e impide la apoptosis mediada por bortezomib.[15-17] Esta interferencia se presentó incluso cuando los animales recibieron la vitamina C por vía oral (40 mg/kg/día). En los estudios de cultivos celulares y los realizados con plasma sanguíneo de voluntarios sanos que recibieron vitamina C oral (1 g diario), también se observó una disminución significativa de los efectos inhibitorios del bortezomib en la proliferación de las células de mieloma múltiple. En otro estudio, se encontraron resultados similares. Se observó que el plasma de voluntarios sanos, que tomaron 1 g de vitamina C oral por día, disminuyó la inhibición de la proliferación del bortezomib en las células de mieloma múltiple e impidió el efecto inhibitorio sobre la actividad del proteasoma 20S.[17] Sin embargo, en un estudio con ratones que tenían xenoinjertos de células de cáncer de próstata humano, no se logró encontrar un efecto significativo de la vitamina C oral (40 mg/kg/día o 500 mg/kg/día) sobre la actividad inhibitoria del bortezomib en la proliferación tumoral.[18]
Se han llevado a cabo muchos estudios, con resultados desiguales, para evaluar las posibles acciones sinérgicas o inhibitorias de la vitamina C en ciertos medicamentos quimioterapéuticos. En una serie de estudios en cultivos celulares y en animales con tumores, se observó que cuando se administran concentraciones o dosis altas de ácido deshidroascórbico (forma oxidada de la vitamina C), éstas puede interferir con los efectos citotóxicos de varios medicamentos quimioterapéuticos.[19] Sin embargo, por lo general, el ácido deshidroascórbico está presente solo en concentraciones bajas en los suplementos alimentarios y en los alimentos frescos.
Bibliografía
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  4. Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, et al.: Phase I evaluation of intravenous ascorbic acid in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer. PLoS One 7 (1): e29794, 2012. [PUBMED Abstract]
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  6. Berenson JR, Matous J, Swift RA, et al.: A phase I/II study of arsenic trioxide/bortezomib/ascorbic acid combination therapy for the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma. Clin Cancer Res 13 (6): 1762-8, 2007. [PUBMED Abstract]
  7. Qazilbash MH, Saliba RM, Nieto Y, et al.: Arsenic trioxide with ascorbic acid and high-dose melphalan: results of a phase II randomized trial. Biol Blood Marrow Transplant 14 (12): 1401-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  8. Ma Y, Chapman J, Levine M, et al.: High-dose parenteral ascorbate enhanced chemosensitivity of ovarian cancer and reduced toxicity of chemotherapy. Sci Transl Med 6 (222): 222ra18, 2014. [PUBMED Abstract]
  9. Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q, et al.: Vitamin C: intravenous use by complementary and alternative medicine practitioners and adverse effects. PLoS One 5 (7): e11414, 2010. [PUBMED Abstract]
  10. Campbell GD, Steinberg MH, Bower JD: Letter: Ascorbic acid-induced hemolysis in G-6-PD deficiency. Ann Intern Med 82 (6): 810, 1975. [PUBMED Abstract]
  11. Mehta JB, Singhal SB, Mehta BC: Ascorbic-acid-induced haemolysis in G-6-PD deficiency. Lancet 336 (8720): 944, 1990. [PUBMED Abstract]
  12. Rees DC, Kelsey H, Richards JD: Acute haemolysis induced by high dose ascorbic acid in glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. BMJ 306 (6881): 841-2, 1993. [PUBMED Abstract]
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  14. Welsh JL, Wagner BA, van't Erve TJ, et al.: Pharmacological ascorbate with gemcitabine for the control of metastatic and node-positive pancreatic cancer (PACMAN): results from a phase I clinical trial. Cancer Chemother Pharmacol 71 (3): 765-75, 2013. [PUBMED Abstract]
  15. Zou W, Yue P, Lin N, et al.: Vitamin C inactivates the proteasome inhibitor PS-341 in human cancer cells. Clin Cancer Res 12 (1): 273-80, 2006. [PUBMED Abstract]
  16. Llobet D, Eritja N, Encinas M, et al.: Antioxidants block proteasome inhibitor function in endometrial carcinoma cells. Anticancer Drugs 19 (2): 115-24, 2008. [PUBMED Abstract]
  17. Perrone G, Hideshima T, Ikeda H, et al.: Ascorbic acid inhibits antitumor activity of bortezomib in vivo. Leukemia 23 (9): 1679-86, 2009. [PUBMED Abstract]
  18. Bannerman B, Xu L, Jones M, et al.: Preclinical evaluation of the antitumor activity of bortezomib in combination with vitamin C or with epigallocatechin gallate, a component of green tea. Cancer Chemother Pharmacol 68 (5): 1145-54, 2011. [PUBMED Abstract]
  19. Heaney ML, Gardner JR, Karasavvas N, et al.: Vitamin C antagonizes the cytotoxic effects of antineoplastic drugs. Cancer Res 68 (19): 8031-8, 2008. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (12/19/2019)

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