viernes, 17 de enero de 2020

Tratamiento del cáncer de próstata (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento del cáncer de próstata (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento del cáncer de próstata (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Tratamiento del cáncer de próstata en estadio IV

Aspectos generales

El sistema de clasificación TNM (tumor, ganglio linfático y metástasis) del American Joint Committee on Cancer define el cáncer de próstata en estadio IV de la siguiente forma:[1]
Estadio IVA
  • Cualquier T, N1, M0, cualquier valor del antígeno prostático específico (PSA) y cualquier puntaje de Gleason.
Estadio IVB
  • Cualquier T, N0, M1, cualquier valor del PSA y cualquier puntaje de Gleason.
La diseminación extraprostática con invasión microscópica del cuello vesical (T4) se incluye en T3a.
La selección del tratamiento depende de los siguientes factores:
  • Edad.
  • Enfermedades coexistentes.
  • Síntomas.
  • La presencia de metástasis a distancia (más a menudo, ósea) o solo un compromiso de los ganglios linfáticos regionales.
Los síntomas más comunes se originan en las vías urinarias o en las metástasis óseas. La paliación de los síntomas de las vías urinarias con la resección transuretral de la próstata (RTUP) o radioterapia, y la paliación de los síntomas de las metástasis óseas con radioterapia o terapia hormonal son una parte importante del tratamiento de estos pacientes. Los bisfosfonatos también se usan para el tratamiento de las metástasis óseas.[2]

Opciones de tratamiento estándar del cáncer de próstata en estadio IV

Las opciones de tratamiento estándar de los pacientes con cáncer de próstata en estadio IV son las siguientes:
  1. Modificaciones hormonales.
  2. Modificaciones hormonales con quimioterapia.
  3. Bisfosfonatos.
  4. Radioterapia de haz externo, con terapia hormonal o sin esta.
  5. Radioterapia paliativa.
  6. Cirugía paliativa con resección transuretral de la próstata.
  7. Conducta expectante o vigilancia activa (seguimiento activo).

Modificaciones hormonales

La terapia hormonal es el pilar del tratamiento para el cáncer de próstata metastásico. La cura es muy infrecuente, pero se producen respuestas subjetivas u objetivas sorprendentes en la mayoría de los pacientes. Lo esencial de la terapia hormonal para el cáncer de próstata es la castración médica o quirúrgica para detener la producción de testosterona en los testículos. A menudo esto se conoce como terapia de privación androgénica (TPA) y se logra con orquiectomía bilateral o mediante la administración de agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). El abordaje exclusivamente hormonal más eficaz incluye una combinación de TPA y uno de los siguientes fármacos:
  • Acetato de abiraterona, un inhibidor del citocromo P450c17 que es una enzima fundamental para la biosíntesis de andrógenos.
  • Apalutamida, un inhibidor competitivo del receptor de andrógeno.
  • Enzalutamida, un inhibidor de la señalización del receptor de andrógeno.
En ensayos aleatorizados controlados se notificó que la terapia combinada con cualquiera de estos fármacos y TPA produce una supervivencia general más prolongada que la TPA sola.
  1. En un ensayo aleatorizado con enmascaramiento doble, LATITUDE (NCT01715285), a 1199 hombres con cáncer de próstata metastásico de riesgo alto sensible a la castración se les administró TPA, acetato de abiraterona (1000 mg por VO al día) y prednisona (5 mg VO al día) o TPA con placebos de abiraterona y prednisona.[3] La enfermedad de riesgo alto se definió por la presencia de por lo menos 2 de los 3 factores siguientes: Puntaje de Gleason de 8 o mayor; 3 o más lesiones óseas, o metástasis viscerales medibles.
    • Después de una mediana de seguimiento de 30,4 meses, se interrumpió el ensayo porque se encontró un beneficio explícito de la supervivencia general (SG) en el grupo de estudio de abiraterona: mediana de supervivencia no alcanzada versus 34,7 meses (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,62; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,51–0,76; P <0,001).[3][Grado de comprobación: 1iA]
    • La terapia con abiraterona se toleró bien, pero aumentaron los efectos mineralocorticoides de hipertensión o hipopotasemia de grado 3 o 5 en comparación con el grupo de estudio de placebo.
    • En un conjunto de desenlaces autonotificados e información sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), se observaron beneficios clínicos en la progresión del dolor, los síntomas relacionados con el cáncer de próstata, la fatiga, el deterioro funcional y la CVRS general en el grupo de acetato de abiraterona en comparación con el grupo de placebo.[4][Grado de comprobación: 1iC]
  2. En el ensayo aleatorizado sin anonimato STAMPEDE (NCT00268476), 1917 hombres (alrededor de 95 % con diagnóstico reciente; 50 % con enfermedad metastásica y 50 % con enfermedad localmente avanzada o enfermedad con compromiso ganglionar) se trataron con TPA sola o TPA con acetato de abiraterona (1000 mg VO al día) y prednisolona (5 mg por VO al día).[5] La radioterapia local se consideró obligatoria después de 6 a 9 meses para los hombres sin metástasis ni compromiso ganglionar, y opcional para los pacientes sin metástasis pero con compromiso ganglionar. La terapia hormonal se limitó a los 2 años o hasta el momento de progresión de la enfermedad. Se planeó la administración de radioterapia a cerca de 40 % de los participantes del estudio.
    • Después de una mediana de seguimiento de 40 meses, la SG a 3 años fue de 83 % en el grupo de abiraterona en comparación con 76 % en el grupo que solo recibió TPA (CRIde muerte 0,63; IC 95 %, 0,52–0,76; P = 0,001).[5][Grado de comprobación: 1iA] Aunque no se identificaron datos probatorios claros de heterogeneidad en las diferencias relativas del tratamiento de la enfermedad metastásica versus la enfermedad no metastásica, las diferencias absolutas fueron mucho más bajas para los hombres con enfermedad no metastásica y no fueron estadísticamente significativas, quizás por un seguimiento corto (CRIde muerte 0,75; IC 95 %, 0,49-1,18).
    • Las otras diferencias importantes de la toxicidad relacionada con la abiraterona en comparación con la TPA sola fueron la hipertensión (5 vs. 1 %), el aumento leve de las concentraciones sanguíneas de aminotransferasas (6 vs. <1 %) y los trastornos respiratorios (5 vs. 2 %).
  3. En el ensayo aleatorizado controlado con enmascaramiento doble de fase III TITAN (NCT02489318), 1052 hombres con cáncer de próstata sensible a la castración se asignaron al azar a recibir TPA sola o TPA con apalutamida (240 mg VO al día) o placebo.[6]
    • La SG a 2 años fue de 82,4 % en el grupo de apalutamida en comparación con 73,5 % en el grupo de placebo (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,51−0,89).
    • La supervivencia sin progresión (SSP) radiográfica fue de 68,2 % en el grupo de apalutamida en comparación con 47,5 % en el grupo de placebo (CRI, 0,48; IC 95 %, 0,39−0,60).
    • Se notificaron efectos adversos de grado 3 o 4 en 42,2 % de los pacientes del grupo de apalutamida y 40,8 % de los pacientes del grupo de placebo.
    • La apalutamida se relacionó con aumento del riesgo de convulsiones, de manera que los hombres con antecedentes o predisposición a convulsiones se excluyeron del este ensayo.
  4. En el ensayo aleatorizado controlado sin anonimato de fase III ENZAMET (NCT02446405), 1125 hombres con cáncer de próstata sensible a la castración se asignaron al azar a recibir TPA sola o TPA con enzalutamida (160 mg VO al día).[7]
    1. La SG a 3 años fue de 80 % en el grupo de terapia combinada en comparación con 72 % en el grupo de monoterapia de TPA (CRI, 0,67; IC 95 %, 0,52−0,86).
    2. La SSP según PSA (CRI, 0,39, P < 0,001) y la SSP clínica (CRI = 0,40, P < 0,001) también fueron más prolongadas en el grupo de terapia combinada.
    3. Se notificaron efectos adversos graves en 42 % de los pacientes del grupo de enzalutamida en comparación con 34 % en el grupo de monoterapia.
      • El tratamiento se discontinuó de manera más frecuente en el grupo de enzalutamida (33 vs. 14), y las convulsiones y la fatiga fueron más comunes en el grupo de enzalutamida: 7 hombres presentaron convulsiones en el grupo de enzalutamida (1 %) versus ninguno en el grupo de TPA sola.
      • En el grupo de terapia combinada 6 % notificó fatiga de grado 3 a 4 en comparación con 1% en el grupo de TPA sola.
Las modificaciones hormonales utilizadas eficazmente como tratamiento inicial del cáncer de próstata son las siguientes:[8]
  • Orquiectomía sola o con un bloqueador androgénico como se usó en el ensayo del Southwest Oncology Group (SWOG-8894).
  • Agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LH-RH), como leuprolida en preparaciones de administración diaria o de liberación prolongada. Estos medicamentos a veces producen exacerbación sintomática por crecimiento tumoral transitorio; por lo tanto, se debe considerar el uso simultáneo de antiandrógenos cuando hay dolor hepático, obstrucción ureteral o compresión inminente de la médula espinal.[9-12][Grado de comprobación: 1iiA]
  • Leuprolida y flutamida;[13] sin embargo, no hay metanálisis en el que se demuestre eficacia de la adición de un antiandrógeno a la leuprolida para mejorar la supervivencia.[14]
  • Estrógenos (dietilestilbestrol [DES], clorotrianiseno, etinilestradiol, estrógenos conjugados-USP y difosfato de dietilestilbestrol).
En algunas series, las concentraciones pretratamiento del PSA se relacionan de manera inversa con el tiempo sin progresión de la enfermedad en los pacientes de cáncer de próstata metastásico que reciben terapia hormonal. Después del inicio de la terapia hormonal, la reducción de PSA hasta una concentración indetectable proporciona información sobre la duración del estado sin progresión de la enfermedad; sin embargo, es posible que una disminución de PSA menor de 80 % no sea predictiva.[15]
La orquiectomía y los estrógenos producen resultados similares, y la selección de uno u otro depende de la preferencia del paciente y de la morbilidad relacionada con los efectos secundarios previstos. Los estrógenos se relacionan con el inicio o exacerbación de una enfermedad cardiovascular, en especial, cuando se usan en dosis altas. El DES en dosis de 1 mg al día no se relaciona con complicaciones cardiovasculares tan frecuentes como las que se presentan con dosis más altas; sin embargo, el uso de DES disminuyó a causa de la toxicidad cardiovascular.
Las consecuencias psicológicas de una orquiectomía son causa de rechazo de este tratamiento en muchos pacientes; muchos optarán por un tratamiento alternativo si es eficaz.[16] No se indicó el uso de orquiectomía combinada con estrógenos sea superior a cualquiera de los tratamientos solos.[17]
Una gran proporción de hombres presentan sofocos después de la orquiectomía bilateral o el tratamiento con agonistas de la LH-RH. Los sofocos pueden persistir por años.[18] Se notificaron diferentes grados de control sintomático con DES, clonidina, acetato de ciproterona o acetato de medroxiprogesterona.
Después de la progresión tumoral durante el tratamiento con una forma de modificación hormonal, es poco común que ocurra una respuesta tumoral objetiva con cualquier otra forma de modificación hormonal.[19] Sin embargo, en algunos estudios se indica que la interrupción de la flutamida (con administración de aminoglutetimida o sin esta) se relaciona con una disminución del PSA y que es necesario vigilar esta respuesta antes de iniciar un nuevo tratamiento.[20-22] Las dosis bajas de prednisona alivian los síntomas en alrededor de 33 % de los casos.[23] Hay abordajes de tratamiento hormonal nuevos, como la inhibición de los receptores androgénicos, que mejoraron la SG y la calidad de vida (CV) después de la progresión tumoral durante TPA. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Cáncer de próstata recidivante).
Terapia hormonal inmediata versus diferida
Para algunos pacientes que permanecen asintomáticos quizás sea apropiado hacer una observación rigurosa sin tratamiento inmediato.
Datos probatorios (terapia hormonal inmediata versus diferida):
  1. En un metanálisis de 7 ensayos controlados aleatorizados en los que se comparó el tratamiento hormonal temprano (adyuvante o neoadyuvante) y el tratamiento hormonal diferido (agonistas de LH-RH o antiandrógenos) en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado tratados con prostatectomía, radioterapia, conducta expectante o vigilancia activa (seguimiento activo), se observó una mejoría de la mortalidad general con el tratamiento temprano (riesgo relativo: 0,86, IC 95 %, 0,82–0,91).[24][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En un ensayo aleatorizado pequeño con 98 hombres sometidos a prostatectomía radical y linfadenectomía pélvica, en quienes se encontraron metástasis ganglionares (estadio T1–2, N1, M0), la terapia hormonal inmediata continua del agonista de la LH-RH goserelina y la orquiectomía se compararon con la terapia diferida hasta que se documentó una progresión de la enfermedad.[25][Grado de comprobación: 1iA]; [26]
    • Después de una mediana de seguimiento de 11,9 años, la SG (P = 0,04) y la supervivencia específica por cáncer de próstata (P = 0,004) fueron superiores en el grupo de terapia adyuvante inmediata.
    • A los 10 años, la tasa de supervivencia en el grupo de terapia inmediata fue de 80 % versus 60 % en el grupo de terapia diferida.[27]
  3. En otro ensayo (RTOG-8531) con casi el doble de pacientes asignados al azar, no se encontró diferencia en la SG entre la modificación hormonal temprana y diferida.[28]
  4. La terapia hormonal inmediata con goserelina u orquiectomía también se comparó con la terapia hormonal diferida para la progresión de la enfermedad clínica en un ensayo aleatorizado (EORTC-30846Notificación de salida) de hombres con compromiso ganglionar regional, pero sin indicios clínicos de metástasis (cualquier T, N+, M0). Ninguno de los 234 hombres se había sometido a prostatectomía o radioterapia prostática.[29][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Luego de una mediana de seguimiento de 8,7 años, el CRI para la SG en el grupo de terapia hormonal diferida versus inmediata fue de 1,23 (IC 95 % 0,88–1,71).
    • No se encontró una diferencia estadísticamente significativa en la SG entre la terapia hormonal diferida e inmediata, pero el ensayo no tuvo suficiente potencia como para detectar diferencias pequeñas o moderadas.
  5. En un estudio aleatorizado de hombres con cáncer de próstata metastásico localmente avanzado o metastásico asintomático, se evaluó el tratamiento hormonal inmediato (por ejemplo, orquiectomía o un análogo de la LH-RH) versus el tratamiento diferido (por ejemplo, conducta expectante y terapia hormonal en el momento de progresión de la enfermedad).[30][Grado de comprobación: 1iiA]
    • En los resultados iniciales se observó mejoría de la SG y la supervivencia específica por cáncer de próstata con el tratamiento inmediato.
    • La incidencia de fracturas patológicas, compresión de la médula espinal y obstrucción uretral también fueron menores en el grupo de tratamiento inmediato.
  6. En otro ensayo, 197 hombres con cáncer de próstata en estadio III o estadio IV se asignaron al azar para someterse a una orquiectomía bilateral en el momento del diagnóstico o en el momento de progresión sintomática (o nuevas metástasis con probabilidad de causar síntomas).[31][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Durante el período de 12 años de seguimiento, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la SG.
Agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante o antiandrógenos
Los abordajes que usan agonistas de la LH-RH o antiandrógenos en pacientes de cáncer de próstata en estadio IV produjeron tasas de respuesta similares a otros tratamientos hormonales.[9,32]
Datos probatorios (agonistas de la LH-RH o antiandrógenos):
  1. En un ensayo aleatorizado, se encontró que el agonista de la LH-RH leuprolida (1 mg por vía subcutánea [SC] al día) es tan eficaz como DES (3 mg VO al día) para pacientes con cualquier T, cualquier N, M1, pero produjo menos ginecomastia, náuseas, vómitos y tromboembolias.[10]
  2. En otros estudios aleatorizados, se encontró que el agonista de la HL-HL goserelina de liberación prolongada fue tan eficaz como la orquiectomía [11,33,34] o el DES en dosis de 3 mg al día.[32]Una preparación de liberación prolongada de leuprolida con equivalencia terapéutica a la administración diaria de leuprolida está disponible para administración mensual o trimestral.
  3. En una revisión sistemática de 11 ensayos aleatorizados, se comparó la monoterapia antiandrogénica no esteroidea y la castración quirúrgica o farmacológica en 3060 hombres con enfermedad localmente avanzada, metastásica o recidivante después de tratamiento local.[35] El uso de monoterapia con un antiandrógeno no esteroideo disminuyó la SG y aumentó la tasa de progresión tumoral clínica y fracaso del tratamiento.[35][Grado de comprobación: 1iiA]
  4. En un estudio aleatorizado pequeño en el que se comparó 1 mg de DES VO 3 veces al día con 250 mg de flutamida 3 veces al día en pacientes de cáncer de próstata metastásico, se observaron tasas de respuesta similares con ambos regímenes, pero la supervivencia fue más larga con DES. Hubo más episodios cardiovasculares y tromboembólicos en el grupo de DES, pero las diferencias estuvieron en el límite de significación estadística,[36][Grado de comprobación: 1iA] Se han probado varias combinaciones de terapia hormonal.
Bloqueo androgénico máximo
Sobre la base de que las glándulas suprarrenales continúan produciendo andrógenos después de la castración quirúrgica o farmacológica, se realizaron estudios de series de casos en los que se añadió terapia antiandrogénica a la castración. Los resultados de las series de casos fueron prometedores y condujeron al uso generalizado de la estrategia que se conoce como bloqueo androgénico máximo (BAM) o total. Sin embargo, los ensayos controlados aleatorizados posteriores ponen en duda la eficacia de añadir un antiandrógeno a la castración.
Datos probatorios (BAM):
  1. En un ensayo controlado aleatorizado grande en el que se comparó la orquiectomía bilateral con el antiandrógeno flutamida o un placebo, no se notificó diferencia en la SG.[37][Grado de comprobación: 1iA]
    • Aunque se indicó que el BAM mejoraba el criterio de valoración más subjetivo de tasa de respuesta, en la evaluación prospectiva se encontró que la calidad de vida fue más precaria en el grupo de flutamida que en el grupo placebo, sobre todo debido a más diarrea y un funcionamiento emocional deficiente en el grupo tratado con flutamida.[38][Grado de comprobación: 1iC]
  2. En un metanálisis de 27 ensayos aleatorizados con 8275 pacientes en el que se comparó la castración quirúrgica o farmacológica convencional y la combinación de castración, BAM y uso prolongado de un antiandrógeno (flutamida, acetato de ciproterona o nilutamida), no se observó una mejoría estadísticamente significativa de la supervivencia relacionada con el BAM.[14][Grado de comprobación: 1iA]
    Cuando en un análisis de subconjuntos se comparó la privación androgénica versus la combinación de privación androgénica y nilutamida o flutamida, se encontró que la tasa absoluta de supervivencia a 5 años fue mejor en el grupo de terapia combinada (2,9 % mejor, IC 95 %, 0,3–5,5); sin embargo, cuando se comparó la privación androgénica versus la combinación de privación androgénica y acetato de ciproterona, la tendencia absoluta de la supervivencia a los 5 años fue peor en el grupo de terapia combinada (2,8 % peor, IC 95 %, -7,6 a +2,0).[14]
  3. La Agency for Health Care Policy and Research (ahora Agency for Healthcare Research and Quality) condujo una revisión sistemática de los datos probatorios de los ensayos clínicos aleatorizados disponibles sobre monoterapias hormonales y bloqueo androgénico total, a cargo de un centro de medicina basada en la evidencia, el Technology Evaluation Center de la Blue Cross and Blue Shield Association. En un metanálisis de ensayos aleatorizados en los que se compararon varias monoterapias hormonales en hombres con cáncer de próstata en estadio III o estadio IV (con predominio del estadio IV), se llegó a las siguientes conclusiones:[39][Grado de comprobación: 1iiA]
    • La SG a los 2 años con cualquiera de los agonistas de la LH-RH es similar al tratamiento con orquiectomía o 3 mg diarios de DES (CRI, 1,26, IC 95 %, 0,92–1,39).
    • Las tasas de supervivencia a los 2 años son similares o peores en el grupo de antiandrógenos no esteroideos que en el grupo de orquiectomía (CRI 1,22, IC 95 %, 0,99–1,50).
    • La tasa de abandono del tratamiento, cuando se usa como criterio sustituto de efectos adversos fue más baja en el grupo de agonistas de la LH-RH (0–4 %) que en el grupo de antiandrógenos no esteroideos (4–10 %).
    El bloqueo androgénico total no mostró mayor utilidad que la terapia hormonal sola y tuvo menos tolerancia del paciente. Además, los datos probatorios se consideraron insuficientes para determinar si los hombres con diagnóstico reciente de enfermedad metastásica asintomática se deben someter a terapia de privación androgénica inmediata o deberían posponer la terapia hasta que presenten signos o síntomas de progresión.[40]
Terapia hormonal continua versus intermitente
Cuando se usa como tratamiento primario para pacientes con cáncer de próstata en estadio III o estadio IV, la privación androgénica con terapia hormonal se administra a menudo de forma continua hasta la progresión de la enfermedad. Otra opción es usar la privación intermitente de andrógenos como una estrategia para lograr la máxima citorreducción tumoral, seguida de un período sin tratamiento para permitir fases de descanso farmacológico. Se ha propuesto que esta estrategia produciría mayor sensibilidad hormonal en el tumor durante un período más largo. En un modelo animal se observó que la privación intermitente de andrógenos (PIA) a veces prolonga la duración de la dependencia androgénica de los tumores sensibles a las hormonas.[41] Sin embargo, en los ensayos controlados aleatorizados en humanos no se ha logrado apoyar la hipótesis de que la PIA demoraría la aparición de la enfermedad resistente a la castración. Los beneficios de la PIA, si es que los hay, son del ámbito del funcionamiento físico y sexual.
Datos probatorios (terapia hormonal continua versus intermitente):
  1. En una revisión sistemática de 15 ensayos aleatorizados en los que se comparó la terapia de privación androgénica continua y la PIA en pacientes con cáncer de próstata avanzado o recidivante, no se encontraron diferencias significativas en la SG notificada en 8 ensayos (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,93–1,11); la supervivencia específica del cáncer de próstata notificada en 5 ensayos (CRI, 1,02; IC 95 %, 0,87–1,19); o la SSP notificada en 4 ensayos (CRI, 0,94; IC 95 %, 0,84–1,05). El metanálisis cumplió con los criterios predefinidos de ausencia de inferioridad de la SG (límite superior de 1,15 para el CRIde muerte 1,15).[42][Grado de comprobación: 1iiA] Sin embargo, los 15 estudios, menos uno, tenían un riesgo alto o impreciso de sesgos de acuerdo con los criterios predefinidos.
    • Se informó de una diferencia mínima en la CV notificada por los pacientes, pero en la mayoría de los ensayos se encontró mejor funcionamiento sexual y físico en los pacientes de los grupos de PIA.

Modificaciones hormonales con quimioterapia

En ensayos clínicos aleatorizados, se observó que la SG mejoró al agregar quimioterapia en comparación con el uso de TPA sola, con una eficacia comparable a la de la terapia hormonal de TPA y acetato de abiraterona. Sin embargo, los dos abordajes no se han comparado de manera directa en un ensayo aleatorizado.
La adición de docetaxel se probó en combinación con terapia hormonal prolongada como tratamiento de primera línea del cáncer de próstata metastásico y se demostró que mejora los resultados más que la terapia hormonal sola. Esta información se resumió en una revisión sistemática y metanálisis de ensayos aleatorizados sobre cáncer de próstata metastásico sensible a las hormonas.[43]
Datos probatorios (modificaciones hormonales con quimioterapia):
  1. En el análisis de 3 ensayos aleatorizados (3206 hombres), el CRIde muerte relacionado con la adición de docetaxel a la atención estándar fue de 0,77 (IC 95 %, 0,68–0,87; P < 0,0001), lo que representa una mejora absoluta de la supervivencia a 4 años de 9 % (IC 95 %, 5–14).[43][Grado de comprobación: 1iiA]
  2. En el estudio CHAARTED (NCT00309985), se asignó al azar a 790 hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a las hormonas para recibir TPA con docetaxel (75 mg/m2 intravenoso [IV] cada 3 semanas durante 6 ciclos), o sin este.[44,45] Se permitió el antecedente de TPA adyuvante si se administró durante un máximo de 12 meses y la progresión se presentó dentro de los 12 meses de terminar esta terapia. Los pacientes se estratificaron de forma prospectiva en un grupo de enfermedad de volumen alto (metástasis viscerales o por lo menos 4 lesiones óseas, una de estas fuera la columna vertebral o la pelvis) y un grupo de enfermedad de volumen bajo. Según esta definición, 65 % de los pacientes presentaban enfermedad de volumen alto.
    • Luego de una mediana de seguimiento de 53,7 meses, la mediana de SG en el grupo de TPA y docetaxel fue de 57,6 meses, y en el grupo de TPA sola fue de 47,2 meses (CRIde muerte 0,72; IC de 95 %, 0,59–0,89; P = 0,018).[45][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Solo se observó ventaja de supervivencia en pacientes con enfermedad de volumen alto. En el grupo de enfermedad de volumen alto, hubo una mejora inequívoca en la mediana de SG (61,2 vs. 34,4 meses) (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,50–0,79; P < 0,001). Sin embargo, no se observó diferencia en la supervivencia de los hombres con enfermedad de volumen bajo (mediana de SG, 63,5 meses vs. no alcanzada) (CRI, 1,04; IC 95 %, 0,70–1,55; P = 0,86). La prueba de heterogeneidad de la eficacia fue estadísticamente significativa (P = 0,033).
    • En la comparación de CV entre los dos grupos de estudio, medida mediante la escala Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P), no se encontró que la diferencia superara la diferencia mínima importante definida de forma prospectiva, en ningún punto de los 12 meses de evaluación planificada.[46]

Bisfosfonatos

Además de la terapia hormonal, también se evaluó el tratamiento adyuvante con bisfosfonatos.[47]
Datos probatorios (bisfosfonatos):
  1. En el ensayo MRC-PR05, 311 hombres con metástasis óseas que comenzaban a responder a la terapia hormonal estándar se asignaron al azar a clodronato de sodio oral (2080 mg al día) o placebo idéntico durante máximo de 3 años.[47][Grado de comprobación: 1iA]
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 11,5 años, la SG fue mejor en el grupo de clodronato: CRIde muerte 0,77 (IC 95 %, 0,60–0,98; P = 0,032).
    • Las tasas de supervivencia a 5 y 10 años fueron de 30 y 17 % en el grupo de clodronato versus 21 y 9 % en el grupo de placebo.
  2. En un estudio paralelo (MRC-PR04) de hombres con enfermedad localmente avanzada, pero no metastásica, no se observaron beneficios relacionados con el clodronato.
  3. El CALGB-90202 [NCT00079001] fue un ensayo controlado aleatorizado en el que se comparó el ácido zoledrónico (4 mg IV cada 4 semanas) y un placebo en 645 hombres con cáncer de próstata sensible a la privación androgénica que tenían metástasis óseas. Los pacientes con progresión de la enfermedad y resistencia a la terapia hormonal recibieron ácido zoledrónico sin enmascaramiento del tratamiento.[48][Grado de comprobación: 1iDiii]
    • No hubo diferencia entre los dos grupos de estudio en cuanto al criterio principal de valoración de complicaciones óseas (definidas como fracturas clínicas, compresión de la médula espinal, los episodios que exigieran tratamiento paliativo de radiación o cirugía ósea y los casos de muerte por cáncer de próstata) después de un seguimiento máximo de 7 años.
    • Tampoco hubo diferencias en la SSP ni en la SG.
  4. En otro ensayo aleatorizado de resultados nulos, (STAMPEDE [NCT00268476]), 1245 hombres con cáncer de próstata localmente avanzado (M0) o metastásico (M1) tratados al inicio con terapia hormonal a largo plazo, se asignaron al azar a 1 de 3 grupos (proporción de 2:1:1): grupo de atención estándar, grupo de celecoxib (400 mg 2 veces al día durante 1 año) y grupo de celecoxib con ácido zoledrónico (4 mg IV durante 6 ciclos de 3 semanas y luego ciclos de 4 semanas durante 2 años).[49]
    • Después de una mediana de seguimiento de 69 meses, no se detectó mejora en la supervivencia del grupo de celecoxib solo o celecoxib con ácido zoledrónico.
    • Aunque la supervivencia fue mejor para los pacientes de enfermedad M que recibieron celecoxib y ácido zoledrónico en comparación con los pacientes de enfermedad M1 que recibieron la atención estándar (CRIde muerte 0,78; IC 95 %, 0,62–0,98), no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la prueba oficial de interacción del estado metastásico; por lo tanto, se contempla que este resultado inesperado genere nuevas hipótesis.
Bisfosfonatos y disminución del riesgo de metástasis óseas
Los pacientes con enfermedad localmente avanzada no metastásica (T2–T4, N0–N1 y M0) están en riesgo de presentar metástasis óseas y se estudia el uso de bisfosfonatos como estrategia para reducir este riesgo. Sin embargo, en un ensayo aleatorizado controlado con placebo (MRC-PR04) de un régimen de 5 años de tratamiento con el bisfosfonato de primera generación clodronato en dosis altas por vía oral (2080 mg diarios), no se encontró un efecto favorable en la supervivencia ni en el tiempo transcurrido hasta que se presentara una metástasis ósea sintomática.[50][Grado de comprobación: 1iA]

Radioterapia de haz externo con terapia hormonal o sin esta

La radioterapia de haz externo (RHE) se puede usar para intentar la curación de algunos pacientes en estadio M0 muy seleccionados.[51,52] La radioterapia definitiva se deberá postergar hasta 4 a 6 semanas después de la RTUP para reducir la incidencia de estenosis.[53]
Además de RHE, se deberá considerar el uso de terapia hormonal.[40,54]
Datos probatorios (radioterapia con terapia hormonal o sin esta):
  1. En un centro de medicina basada en la evidencia Blue Cross and Blue Shield Asociación Technology Evaluation Center de la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), se condujo una revisión sistemática de los ensayos clínicos aleatorizados disponibles en los que se compara la radioterapia sola y la combinación de radioterapia con privación androgénica prolongada.[40][Grado de comprobación: 1iiA] En los grupos estudiados se incluyó a algunos pacientes con tumores voluminosos T2b.
    • En el metanálisis se encontró una diferencia en la SG a 5 años a favor de la radioterapia con privación androgénica continua (un agonista de la LH-RH u orquiectomía) en comparación con la radioterapia sola (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,48–0,83).
  2. En un ensayo aleatorizado prospectivo, el tratamiento de privación androgénica con un agonista LH-RH durante 18 meses y 36 meses produjo resultados similares de SG y supervivencia específica de la enfermedad.[55] [Grado de comprobación: 1iiA, 1iiB] En el ensayo, 630 hombres con cáncer en estadios II a IVA (estadio clínico T3–T4, PSA >20 ng/ml o puntaje de Gleason >7) recibieron 70 Gy de radiación en 35 fracciones además de 18 o 36 meses acetato de goserelina.
    • Al cabo de una mediana de seguimiento de 9,4 años, la SG fue casi idéntica en ambos grupos del estudio (62 % a los 10 años; CRIde muerte = 1,02; IC 95 %, 0,81–1,29; P = 0,8), al igual que la supervivencia específica del cáncer de próstata (CRIde muerte por cáncer de próstata = 0,95; IC 95 %, 0,58–0,55; P = 0,8).
    • La calidad de vida general fue casi idéntica en ambos grupos del estudio, pero la actividad sexual y el interés sexual fue un poco mejor en el grupo de 18 meses.[55][Grado de comprobación: 1iiC]
  3. La duración óptima de la terapia hormonal neoadyuvante se estudió en un ensayo aleatorizado (TROG 96.01 [ACTRN12607000237482]) en 818 hombres con cáncer no metastásico localmente avanzado (T2b, T2c, T3 y T4) tratados con radioterapia (es decir, 66 Gy en fracciones diarias de 2 Gy dirigidos a la próstata y las vesículas seminales, pero sin incluir los ganglios linfáticos regionales). Los pacientes se asignaron al azar a radioterapia sola, 3 meses de terapia de privación androgénica neoadyuvante (TPAN) (goserelina, 3,6 mg SC mensual y flutamida, 250 mg VO 3 veces al día) comenzando 2 meses antes de la radioterapia, o 6 meses de TPAN comenzando 5 meses antes de la radioterapia.[54][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Después de una mediana de seguimiento de 10,6 años, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre el grupo de radiación sola y el grupo de radiación con 3 meses de TPAN.
    • Sin embargo, el grupo de 6 meses de TPAN mostró mejores resultados para la mortalidad específica por cáncer de próstata y la mortalidad por cualquier causa en comparación con el grupo de radiación sola; la mortalidad por cualquier causa a 10 años fue de 29,2 vs. 42,5 % (CRI, 0,63; IC 95 %, 0,48–0,83; P = 0,0008).
  4. En otro ensayo (RTOG-9910 [NCT00005044]) se puso a prueba la duración de la terapia hormonal neoadyuvante. En este ensayo participaron 1489 hombres aptos con cáncer de próstata de riesgo intermedio (T1b–4, puntaje de Gleason 2–6 y PSA >10, pero ≤100 ng/ml; T1b–4, puntaje de Gleason 7 y PSA <20; o T1b–1c, puntaje de Gleason 8–10 y PSA <20) y sin indicios de metástasis. Los hombres se asignaron al azar a recibir un ciclo corto de privación androgénica neoadyuvante (un agonista de la LH-RH con bicalutamida o flutamida durante 8 semanas antes de la radioterapia y 8 semanas durante esta) o un ciclo prolongado de privación androgénica neoadyuvante (28 semanas antes de la radioterapia y 8 semanas durante esta). Ambos grupos recibieron 70,2 Gy de radiación dirigida a la próstata en 39 fracciones diarias y 46,8 Gy dirigidos a los ganglios linfáticos ilíacos.[56][Grados de comprobación: 1iiA y 1iiB]
    • Después de una mediana de 9,4 años, la mortalidad específica por cáncer de próstata a 10 años (criterio principal de valoración) fue baja en ambos grupos del estudio: 5 versus 4 % (CRI, 0,81; IC 95 %, 0,48–1,39).[56][Grado de comprobación: 1iiB]
    • No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad general o en la progresión locorregional de la enfermedad.[56][Grado de comprobación: 1iiA]
    • Tampoco hubo un efecto diferencial evidente de la duración de la privación androgénica en ninguno de los subconjuntos de grupos de riesgo.

Radioterapia paliativa

Una sola fracción de 8 Gy produjo beneficios similares en términos de alivio del dolor óseo y CV que las fracciones múltiples (3 Gy × 10), como se probó en el ensayo RTOG-9714 (NCT00003162).[57]; [58][Grado de comprobación: 1iiC] (Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ El dolor y el cáncer).

Cirugía paliativa con resección transuretral de la próstata

La resección transuretral de la próstata (RTUP) a veces es útil para aliviar una obstrucción urinaria como parte de la atención paliativa por un cáncer de próstata en estadio avanzado.

Conducta expectante o vigilancia activa (seguimiento activo)

Observación rigurosa sin tratamiento inmediato (para pacientes asintomáticos seleccionados).[59]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica del cáncer de próstata en estadio IV

La opción de tratamiento en evaluación clínica para los pacientes con cáncer de próstata en estadio IV es la siguiente:
  1. Prostatectomía radical con orquiectomía inmediata.
    • En una revisión retrospectiva no controlada de una serie grande de pacientes con enfermedad T, N1–3, M0, tratados en la Mayo Clinic con prostatectomía radical y orquiectomía simultáneas, se encontró que el tratamiento se relacionó con intervalos de tiempo hasta la progresión local y a distancia; sin embargo, no se demostró mejora de la SG.[60] Los aspectos relacionados con la selección de pacientes dificultan la interpretación de estos estudios.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
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