Investigadores del CSIC descubren aspectos claves del control de la destrucción celular de proteínas

EL MÉDICO INTERACTIVO
ESPAÑA
Investigadores del CSIC descubren aspectos claves del control de la destrucción celular de proteínas

Redacción

Conocer este mecanismo podría ayudar a entender el origen de algunas enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer


Madrid (15-6-2010).- Todas las células eucariotas tienen un sistema para destruir las proteínas defectuosas o aquellas que, tras ser usadas, ya no son necesarias, pero aún se sabe muy poco de cómo funciona. Un grupo de investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha hallado el mecanismo por el que se regula: dos enzimas, llamadas Rsp5 y Ubp2, activan o desactivan la actividad del proteasoma, el complejo multiproteico encargado de destruir las proteínas.

La investigación, portada del último número de Molecular Cell, permitirá entender mejor cómo se regula el equilibrio celular y la génesis de algunos tipos de cáncer y de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.

En la destrucción de proteínas hay dos actores principales: los proteasomas, complejos multiproteícos encargados de degradar las proteínas inservibles, y la ubicuitina, una proteína de pequeño tamaño que forma cadenas que, a modo de etiqueta, ‘marcan’ las moléculas que deben ser eliminadas.

Éstas son reconocidas entonces por alguno de los receptores del proteasoma (sus ‘puertas de entrada’) y, tras retirar la ubicuitina, son degradadas y sus restos expulsados para ser utilizados en otras funciones celulares. “Si este mecanismo destructor falla, se acumulan en el interior de la célula muchas proteínas que deberían ser eliminadas, la célula colapsa y puede desarrollar múltiples patologías”, explica el científico del CSIC Bernat Crosas, director de la investigación.

Mediante el estudio de células de levadura, los investigadores han descubierto que dos enzimas, Ubp2 y Rsp5, son responsables de abrir y bloquear, respectivamente, uno de los receptores del proteasoma, el Rpn10. Los científicos destacan el mecanismo usado para bloquear el receptor: la enzima Rsp5 enlaza al receptor una sola molécula de ubicuitina para bloquearlo, mientras que la enzima Ubp2 la retira para activarlo.

La actividad de la ubicuitina

Hasta ahora se creía que la ubicuitina sólo interactuaba con el proteasoma mediante las cadenas de varias moléculas que marcan las proteínas a eliminar, pero no de forma monomérica. “Se sabe que las células tienen una fuerte demanda de degradación proteica, lo que implica que la actividad del proteasoma debe estar muy bien controlada. Teniendo en cuenta la concentración de proteasomas, cientos de miles en una sola célula, mecanismos de respuesta rápida como el descubierto en este trabajo pueden tener un fuerte impacto en la degradación proteica total en la célula”, señala Crosas.

“Se trata de un sistema de regulación muy fino, por lo que cualquier alteración en las funciones de las enzimas Rsp5 o Ubp2 puede conducir a una desregulación de los proteasomas, lo cual afecta a una gran cantidad de vías celulares que necesitan de ellos para reciclar sus componentes; de ahí la amplia conexión con patologías moleculares”, añade.

Se cree que algunas enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por una acumulación anómala de proteínas que no se degradan podrían estar relacionadas con una disminución de la actividad de los proteasomas. Un ejemplo es el Alzheimer, caracterizado por la formación de agregados de proteína amiloide. La investigación del proteasoma es también una línea puntera en el tratamiento de algunos cánceres y se sabe además que algunos tipos de cáncer interfieren sobre la actividad del
proteasoma.

Los investigadores también han hallado que, en condiciones de estrés ambiental, los receptores Rnp10 tienen un menor nivel de bloqueo, es decir, hay menos moléculas de ubicuitina unidas a los receptores para bloquearlos. Crosas aclara que “los factores de estrés como al aumento de la temperatura o la exposición a compuestos químicos, como metales pesados, son dañinos para las proteínas de las células. Por ello, en condiciones estrés es esperable que haya más proteínas dañadas y no funcionales, por lo que la actividad de los proteasomas degradando proteínas aumentará”.

Mecanismo molecular en tiempo real

Por otra parte, los epitelios son tejidos celulares que actúan como barreras para impedir la entrada de productos extraños al interior de ciertos órganos y tejidos. Pero ni órganos ni tejidos pueden vivir aislados, ya que necesitan intercambiar proteínas con su entorno. Por este motivo, las propias células epiteliales han desarrollado mecanismos que permiten el paso selectivo de proteínas en uno u otro sentido.

Este intercambio es crucial para el correcto funcionamiento del sistema inmune de las mucosas, pues se emplea para que lleguen los anticuerpos que neutralizan los agentes infecciosos en las vías respiratorias o digestivas. No obstante, a pesar de la barrera de protección, numerosos microorganismos y virus no sólo consiguen evadir el sistema inmune de las mucosas, sino que incluso se aprovechan de esta ruta de transporte para entrar en el organismo del hospedador, salvando la barrera epitelial.

Investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, centro mixto del CSIC y de la Universidad Autónoma de Madrid, han estudiado los mecanismos moleculares que controlan este transporte y han identificado a las proteínas MAL2 e INF2 como componentes esenciales de su maquinaria.

“La investigación, además, nos ha permitido visualizar en tiempo real el movimiento de las membranas desde un polo al otro de la célula para reunirse con el material exterior”, explica el científico del CSIC Miguel Alonso, que ha dirigido este trabajo, publicado en Developmental Cell.

La investigación, en la que ha participado, entre otros, el investigador del CSIC Ricardo Madrid, ha contado con la colaboración inicial de la Universidad de Sydney (Australia).