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Manuel Ramírez Orellana y Javier García Castro
Manuel Ramírez Orellana, del Niño Jesús, y Javier García Castro, del Instituto Carlos III, delante de un laboratorio de la sala blanca. (DM)

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una guerra larga y cruenta
Una batalla en la guerra contra el cáncer
El lenguaje médico recurre muchas veces a terminología bélica, probablemente porque lo que describen son esfuerzos en la lucha contra la enfermedad. En el cáncer, esta guerra es larga y cruenta; por eso sus protagonistas prefieren hablar de batallas perdidas y ganadas. Ésta es la historia de una de ellas, la de unos investigadores que creen en la utilidad, al menos para algunos pacientes, de una determinada estrategia. Su idea es recurrir a los virus para erradicar las células tumorales y tras años de empeño por fin han empezado a llevarla a la práctica.

Sonia Moreno - Miércoles, 30 de Junio de 2010 - Actualizado a las 00:00h.


Al lado del edificio de ladrillo donde se encuentra la sala blanca del Hospital Niño Jesús (Madrid), en un pequeño bloque prefabricado, tiene su despacho el oncólogo pediátrico Manuel Ramírez. Es un espacio casi tan aséptico como los laboratorios cercanos y hay poco con lo que distraerse, salvo las fotos de unos niños. Uno de ellos es en realidad un paciente que ha participado en un estudio, una experiencia piloto sobre tres niños afectados por un cáncer que no respondían a los tratamientos convencionales. El estudio, basado en una nueva estrategia terapéutica y que se publica en el número de julio de Cancer Gene Therapy, se inició en octubre de 2005; desde entonces, el niño de la foto envía a este médico una felicitación por Navidad. "Cuando viene a las pruebas de control y lo vemos por el pasillo del hospital, nos da un subidón", se le escapa a Ramírez, que se muestra muy prudente con los resultados de sus trabajos, aún en fases incipientes.

Un estudio piloto sobre cuatro pacientes con neuroblastoma sin respuesta al tratamiento sugiere la buena tolerancia de la viroterapia

Pese a lo preliminar de esos estudios, una década separan los resultados que se publican ahora con el inicio de esta línea de investigación. Todo empezó cuando Manuel Ramírez y Javier García Castro, en la actualidad investigador en el Instituto de Salud Carlos III, coincidieron en el Ciemat. Estaban inmersos en una investigación sobre modelos experimentales con virus oncolíticos para erradicar el cáncer metastásico. "Entonces, era el año 2000, existía experiencia previa pero con muy malos resultados, porque cuando se inyectaba el virus por vía intravenosa no lograba llegar al objetivo deseado", recuerda Ramírez. Fue en una conversación de cafetería cuando surgió la idea de emplear células tumorales: ¿quién mejor que una célula tumoral conoce el camino para llegar a la metástasis?

A priori parecía lógico emplear células tumorales como vehículos capaces de llevar los tratamientos a las metástasis, un recorrido que no suelen encontrar bien otros vectores, y a principios del siglo XXI el hecho de emplear vehículos celulares resultaba novedoso, aunque en los últimos años esta estrategia cope cada vez más publicaciones científicas.

Adenovirus
Los científicos demostraron la validez de su hipótesis en experimentos murinos que se publicaron en revistas especializadas en 2005, de las que dio cuenta este periódico. En una aproximación que se conoce como viroterapia, utilizaron un virus oncolítico desarrollado por Ramón Alemany, del Instituto Catalán de Oncología (ICO). Era un adenovirus diseñado, a través de la manipulación de su genoma, para que se replicara de forma preferente en células tumorales sin dañar a las sanas.

La inclusión de laboratorios para garantizar las condiciones GMP en los hospitales contribuirá a impulsar la investigación clínica pionera

"Pero nosotros queríamos trasladar esos resultados a la clínica, y emplear células malignas lo dificultaba, sobre todo porque son complejas de conseguir y de cultivar", explica Ramírez. Decidieron cambiar el vehículo y optaron por las células mesenquimales, mucho más fáciles de manipular ex vivo, y que además se empezaban a utilizar ya en ensayos clínicos.

Como relata Javier García Castro, "sabíamos que las células mesenquimales eran también capaces de llegar a regiones dañadas, pues los mecanismos de señalización son similares que en el tumor. Comprobamos que se podían infectar in vitro y conducir los virus, por lo que vimos que eran buenas candidatas".

Con la aprobación del comité de ética de hospital, los investigadores iniciaron una experiencia piloto, cuyos resultados se reflejan en el estudio que se publicará el próximo mes sobre cuatro niños de tres a seis años.

Todos sufrían neuroblastoma metastásico y habían recibido por lo menos dos líneas de tratamiento con muy mal pronóstico. Obtuvieron células mesenquimales a partir de la médula ósea de los pacientes, en las que introdujeron el virus para luego infundirlas por vía intravenosa.

"Empezamos por un número de células bajo, 300.000 unidades por kilo, y repetimos la infusión. El dato más importante que hallamos es que los efectos secundarios son mínimos. Hay un pico de fiebre entre las 24 y las 48 horas, pero eso indica que la terapia está funcionando, pues se basa en la introducción de un virus", dice García Castro. Ramírez coincide en destacar lo bien tolerado que fue el tratamiento y añade que en uno de los niños se registró la remisión completa. ¿Las razones de ese éxito? "Al ser tan pocos casos hay que hablar con precaución, pero este paciente fue el único que no pudo recibir un trasplante autólogo de médula ósea como parte de su terapia estándar, porque no había respondido a la quimioterapia. Una hipótesis es que al no haber eliminado su sistema inmune, éste, amplificado por la acción de la viroterapia, y ayudado por el virus oncolítico, logró superar la enfermedad".

Mal momento
Todo parecía preparado para dar el salto a la experiencia clínica, pero no era el momento: la legislación sobre terapia celular en España estaba en plena transformación y de un día a otro esta estrategia adquirió la consideración de medicamento. "Para nosotros fue topar con un muro: García Castro, Alemany y yo contactamos con la Agencia Española de Medicamentos en noviembre de 2006, y vimos que para llevar a cabo un ensayo clínico necesitábamos hacerlo en condiciones GMP". Las siglas (normas de correcta fabricación o NCF) aluden a unas instalaciones y controles para garantizar la seguridad del producto que se administrará al paciente, y "entran en una dimensión cien veces mayor que la de un laboratorio estándar; además, en nuestro caso, de forma doble, porque no sólo se trataba de la producción celular, sino también del manejo del virus", matiza García Castro.

Lejos de abandonar, buscaron financiación: la Fundación Genoma España y las ayudas para infraestructura científica del Instituto Carlos III dieron un gran primer impulso, al que después se sumaron otras entidades, como Caja Navarra y Farmaindustria. Conseguir las instalaciones requeridas llevó al menos dos años; después hubo que acreditarlas, superar la inspección de la Agencia de Medicamentos y conseguir el virus, que habían diseñado en el ICO, bajo criterios GMP, lo que finalmente se hizo con una biotecnológica estadounidense. Hoy hay en marcha un ensayo en fase I con doce pacientes oncológicos.

"Contar con la sala blanca fue el empujón definitivo. Ahora no tardaremos tres años en empezar un estudio así", reconoce a toro pasado García Castro. Y Ramírez apostilla: "Hay que empeñarse en las cosas si crees que merecen la pena".

VIRUS CONTRA TUMOR
El virus oncolítico empleado en los trabajos de Javier García Castro y Manuel Ramírez nació en el ICO, en el laboratorio de Ramón Alemany; se trata de la quinta versión (de ahí su nombre, Icovir-5), aunque ya se ha diseñado una versión 17, con muy buenos resultados según se ha comprobado en ratones. El grupo de Alemany también ha iniciado otro ensayo para analizar la administración del adenovirus sin células en melanoma.