Aplazar el daño neurológico periférico en PAF-TTR

Fue descrita en 1952 por un neurólogo portugués, pertenece al grupo de enfermedades causadas por deposición amiloide y es una patología hereditaria autosómica dominante con penetrancia variable que afecta al tejido conectivo. ¿Más pistas? Es provocada por el plegamiento anómalo de la proteína transtiretina y los pacientes suelen fallecer en los diez años posteriores al comienzo de los síntomas. El doctor House averiguaría que se trata de la polineuropatía amiloidótica familiar por transtiretina (PAF-TTR), pero el objetivo es que sospeche cualquiera.

Ana Callejo Mora | 09/04/2012 00:00

La polineuropatía amiloidótica familiar por transtiretina (PAF-TTR) fue descrita en el año 1952 por el neurólogo portugués Corino Andrade; de ahí que también se conozca como enfermedad de Andrade. Sin embargo, "esta enfermedad hereditaria autosómica dominante con penetrancia variable se remonta a la Edad Media, cuando era conocida como el mal de los pies. Afectaba, sobre todo, a pescadores que presentaban lesiones indoloras en los pies. Posteriormente tenían dificultad para caminar y después fallecían", ha explicado Juan Buades Reinés, director de Docencia y Formación del Hospital Son Llàtzer, de Palma de Mallorca, a Diario Médico con motivo de una reunión sobre la enfermedad celebrada en Berlín (Alemania).

Ana Paula Barreiros, profesora asociada del Departamento de Medicina Interna del Hospital Universitario de Mainz, en Alemania, ha dividido a los pacientes en dos grupos: "los que tienen historia familiar de la enfermedad y los que no tienen una predisposición genética conocida. Los primeros habitan en regiones endémicas (Portugal, Suecia y Japón), tienen entre 30 y 40 años de edad y suelen autodiagnosticarse la PAF-TTR. Los segundos viven en regiones no endémicas tienen entre 40 y 60 años, una larga historia clínica y pasan por muchos especialistas".

"El gen responsable de la transtiretina (TTR) se encuentra en el brazo largo del cromosoma 18. La mutación más frecuente de la TTR es la que sustituye una valina por metionina (Val30Met o V30M, que está en la posición 30 de la proteína). Val30Met tiene una penetrancia incompleta y variable en función de que sean homocigóticos o heterocigóticos", ha añadido Buades.

El 60 por ciento de los individuos con PAF-TTR y la mutación V30M en fase 1 que recibieron tafamidis no sufrieron progresión de la enfermedad

Tras indicar que "el 95 por ciento de la transtiretina es producida por el hígado y el otro 5 por ciento es sintetizada en los plexos coroideos encefálicos y en el epitelio pigmentario retiniano del ojo", Giampaolo Merlini, coordinador de la Red Italiana de Trabajo de Amiloidosis, ha hablado sobre la patogénesis de la enfermedad. "Ésta es debida a la desestabilización del tetrámero trastiretina".

En palabras de Ernst Hund, presidente de la Sociedad Alemana de Enfermedades Amiloides, "los tetrámeros se disocian (siendo el paso limitante en la cascada de la amiloidosis por transtiretina) y forman proteínas mal plegadas que conducen a la acumulación de fibrillas de amiloide".

Los signos que levantan sospecha son la neurodegeneración (como la atrofia muscular y dificultad para caminar y la pérdida sensorial o dolor en las extremidades inferiores) y los síntomas autónomos (hipotensión ortostática, pérdida de peso involuntaria, disfunción eréctil en el varón y estreñimiento alternado con diarrea), ha detallado Merlini.

Patrón cronológico típico
Aunque, generalmente, los pacientes mueren a los diez años del debut de la enfermedad por causa de una infección, caquexia o por muerte súbita provocada a la infección cardiaca, Barreiros ha dicho que el curso clínico de la polineuropatía amiloidótica familiar depende de varios factores: "la mutación que sufran, el estado de la enfermedad en el momento del diagnóstico y el trasplante de hígado, la penetrancia de la mutación y la concienciación del paciente y los médicos".

El tratamiento de elección es el trasplante hepático, cuyos resultados son mucho mej0res en pacientes jóvenes diagnosticados de forma temprana. Su eficacia se debe a que sustituye el gen TTR mutado que se sintetiza en el hígado por el gen nornal. Al respecto, Hartmut Schmidt, director del Departamento de Trasplantes del Hospital Universitario de Münster, en Alemania, ha señalado que "el trasplante mejora la tasa de supervivencia pero tiene limitaciones, al no poder emplearse en los pacientes con patología avanzada". Por eso, Barreiros ha insistido en la importancia de incluir a los enfermos en la lista de espera para trasplante hepático con los primeros síntomas de la PAF-TTR.

A falta de otras alternativas al trasplante, de momento, las personas que padecen PAF-TTR en fase 1 cuentan ya con un nuevo estabilizador selectivo de la transtiretina. En Berlín, Schmidt ha presentado los datos obtenidos en el estudio Fx-005 por el fármaco Vyndaqel, que contiene el principio activo tafamidis y está comercializado por Pfizer. Se trata del primer y único tratamiento oral para esta enfermedad aprobado en la Unión Europea. "Este trabajo multicéntrico de 18 meses de duración evaluó la eficacia y seguridad de una cápsula diaria de 20 mg de Vyndaqel en 128 pacientes con PAF-TTR y la mutación V30M que no se habían sometido a trasplante hepático. Se comprobó que tafamidis retrasa el daño neurológico periférico. El 60 por ciento de los individuos que concluyeron el estudio y recibieron el medicamento no sufrieron progresión de la enfermedad, en comparación con el 38 por ciento de pacientes a los que se les dio placebo.

El 51 por ciento de los tratados con el fármaco mostraron preservación de la función neurológica, viendo menos reducida su calidad de vida y mejorando su estado nutricional". Entre los efectos adversos están la diarrea, la infección del tracto urinario, el dolor abdominal y la infección vaginal.
Según el médico del Son Llàtzer, "el trasplante hepático es la única opción pero las nuevas terapias aportan algo de esperanza".

Ser conscientes
Buades ha concluido que es necesaria la concienciación de esta enfermedad genética grave y mortal para ser conscientes de la importancia del diagnóstico precoz y de la realización del consejo genético en parejas jóvenes portadoras de la mutación. En esta línea, Barreiros ha comentado que "la educación médica proporciona un entrenamiento limitado sobre esta enfermedad por causa de su rareza". Una detección temprana es clave para el tratamiento y el control y límite de la discapacidad y del daño orgánico irreversible.

casuística del hospital son llàtzer, en palma de mallorca

Mallorca es el quinto foco mundial de polineuropatía amiloidótica familiar por transtiretina (PAF-TTR), con una prevalencia de 50 casos por cada 100.000 habitantes. Según los cálculos, en esa zona probablemente haya unos 500 pacientes afectados por esta patología neurodegenerativa. Estos enfermos necesitan un abordaje multidisciplinar y, con este fin, surgió en el Hospital Son Llàtzer, de Palma de Mallorca, el grupo de amiloidosis por TTR, compuesto por un cardiólogo, un neurólogo, un gastroenterólogo, un oftalmólogo y un anatomopatólogo. Su coordinador, Juan Buades, diagnosticó el primer paciente en 1991 (aunque este hospital mallorquín se creó diez años después). "Desde 2001 a 2011 han pasado por el Son Llàtzer 107 sujetos con la mutación Val30Met, de los cuales el 54 por ciento son hombres. Se dividen en 35 portadores y 72 pacientes sintomáticos. ¿Cómo se iniciaron los síntomas de estos últimos? En un 80 por ciento, mediante manifestación neurológica, un 14 por ciento mostró problemas digestivos, otro 14 por ciento por manifestaciones cardiacas y un 1 por ciento mostró síntomas oftalmológicos". De los 72 pacientes, 47 han sido trasplantados. El resto no han recibido un trasplante hepático porque eran mayores de 70 años. "En nuestra casuística, la expectativa de vida es de 7,4 años. El protocolo a seguir es el siguiente: se elabora la historia clínica y el árbol genealógico, se hace la exploración neurológica, la analítica, la determinación de TTR, un electrocardiograma, ecocardiograma, electromiograma, el holter cardiaco, una evaluación de la función de otros órganos que pudieran estar afectados -como riñones, ojos y corazón- y la biopsia. Además, todos los miércoles tenemos consulta monográfica". En España, el segundo foco de la enfermedad se encuentra en Valverde del Camino (Huelva).