Logran generar en el laboratorio células madre potencialmente más seguras

Investigadores del CNIO han desvelado por qué el proceso de transformación de células diferenciadas a células madre provoca importantes daños en el ADN. Además, los expertos han conseguido corregir este daño mediante una sencilla modificación de los medios de cultivo, lo que produce células madre potencialmente más seguras para su uso en medicina regenerativa.

CNIO | | 27 agosto 2015 09:28

Imagen que ilustra la presencia de células con estrés replicativo y daño en su ADN (rojo), como las que son detectadas durante el proceso de reprogramación celular. / CNIO

Tejidos dañados como los del páncreas, corazón o tejido neuronal que se regeneren para tratar enfermedades cardiovasculares, diabetes o neurodegenerativas. Este es uno de los ambiciosos escenarios a los que aspira la medicina regenerativa, una de las grandes promesas de la biomedicina del siglo XXI para el tratamiento de una larga lista de enfermedades de la sociedad actual. El centro de atención está en el uso de células madre, capaces de producir diferentes tipos celulares o tejidos reparadores.

El 2006 significó un antes y un después en este campo, cuando el japonés Shinya Yamanaka consiguió por primera vez generar en el laboratorio células madre pluripotentes —capaces de convertirse en cualquier tipo celular, sean beta productoras de insulina (páncreas) o cardiomiocitos (corazón), y bautizadas como iPS por sus siglas en inglés— a partir de células adultas. Esta técnica de reprogramación celular eliminaba uno de los grandes dilemas éticos de la época: hasta la fecha las células madre pluripotentes solo se podían obtener a partir de embriones, y para ello había que destruirlos.

Pero, como dice Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), “la trastienda de esta nueva tecnología es que el método de Yamanaka genera daño en el genoma de las células madre, lo que ha despertado alguna duda sobre la seguridad de estas células”. Si bien el hecho de que el método generaba daño en el ADN de las iPS era conocido, las razones no lo eran.

En 2006 el japonés Shinya Yamanaka consiguió por primera vez generar en el laboratorio células madre pluripotentes a partir de células adultas

Según describe un artículo publicado esta semana en la revista Nature Communications, y liderado por el equipo de Fernández-Capetillo, el origen del daño en el genoma de las células iPS radica en un tipo de estrés muy particular al que quedan sometidas las células durante la reprogramación celular: el estrés replicativo, que ocurre cuando las células aumentan el ritmo de división.

Además, según estos descubrimientos, los autores del trabajo han conseguido desarrollar estrategias para reducir este tipo de estrés logrando así células madre pluripotentes con un menor daño en su genoma.

Los resultados representan un importante avance para el posible uso de las células iPS, ya que después de casi una década de su descubrimiento permitirán su obtención de una forma más eficiente, con menos daños en el ADN y potencialmente más seguras.

En el estudio también han participado los grupos del CNIO de Telómeros y Telomerasa, dirigido por María Blasco, y de Supresión Tumoral, liderado por Manuel Serrano; así como grupos de los Institutos Pasteur en París, de la Universidad de Toronto o de la Universidad Pompeu Fabra en Barcelona.

Células madre con genomas más estables

Las naturaleza del daño en el ADN que se observa en las células iPS es motivo de intenso debate desde hace unos años, debido a que este se asocia a reorganizaciones de grandes fragmentos de los cromosomas que podrían ocasionar mutaciones potencialmente peligrosas para su uso clínico.

En un trabajo publicado en Nature, el equipo liderado por María Blasco, que contó con la colaboración del grupo de Fernández-Capetillo, describía en 2009 cómo el daño en el ADN tenía importantes consecuencias en la reprogramación celular al limitar el proceso y hacerlo menos eficiente.

Ahora el equipo de Fernández-Capetillo no solo ha puesto nombre y apellidos al origen del daño, el estrés replicativo, sino que ha conseguido disminuirlo significativamente, lo que potencialmente mejora la seguridad de las células madre inducidas para su uso en biomedicina.

Las naturaleza del daño en el ADN que se observa en las células iPS es motivo de intenso debate desde hace unos años

Para reducir el daño en las células madre y conseguir así genomas más estables, los científicos han utilizado una doble aproximación: una genética, en la que incrementan la producción de la proteína Chk1, reparadora de daño en el ADN cuando hay estrés replicativo; otra química, en la que suplementan el medio del que se alimentan las células con nucleósidos, unos compuestos que originan los ladrillos que construyen el ADN.

“De otros trabajos previos del grupo sabíamos que un aporte adicional de nucleósidos disminuye el estrés replicativo, seguramente facilitando la correcta duplicación del ADN a medida que aumenta el ritmo de la división celular durante la reprogramación”, explica Sergio Ruiz, primer firmante del trabajo.

La facilidad de esta estrategia con nucleósidos hace que pueda implementarse de manera sencilla por los laboratorios de todo el mundo que trabajan con iPS, y de este modo contribuir significativamente al campo de la biología regenerativa, una de las mayores esperanzas en biomedicina para este siglo.

El estudio ha contado con la financiación de la Unión Europea a través del Consejo Europeo de Investigación (ERC, por sus siglas en inglés), el Ministerio de Economía y Competitividad del Gobierno de España, el Howard Hughes Medical Institute y la Fundación Botín y Banco Santander, a través de Santander Universidades, entre otros.

Referencia bibliográfica:

Sergio Ruiz, Andres J. Lopez-Contreras, Mathieu Gabut, Rosa M. Marion, Paula Gutierrez-Martinez, Sabela Bua, Oscar Ramirez, Iñigo Olalde, Sara Rodrigo-Perez, Han Li, Tomas Marques-Bonet, Manuel Serrano, Maria A. Blasco, Nizar N. Batada, Oscar Fernandez-Capetillo. Limiting replication stress during somatic cell reprogramming reduces genomic instability in induced pluripotent stem cells. Nature Communications (2015). doi: 10.1038/ncomms9036