Una nueva técnica acerca la edición del epigenoma

La posibilidad de controlar la expresión del genoma mediante el proceso de edición epigenética está hoy más cerca gracias a una técnica ideada en el Instituto Salk.

S. M. B. Madrid | 04/05/2017 20:02

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Científicos del grupo de Juan Carlos Izpisúa

Científicos del laboratorio de Juan Carlos Izpisúa Belmonte, en el Instituto Salk y autores del estudio. (DM)

Una nueva técnica corrige de manera controlada y dirigida las marcas químicas que regulan la expresión de los genes, el epigenoma. Como es sabido, estas modificaciones químicas son de gran importancia durante el proceso de desarrollo de un individuo y esenciales para el mantenimiento de las características y la viabilidad celular; su alteración se relaciona con el desarrollo de determinadas patologías, como los síndromes de Angelman, de Prader-Willi y de Klinefelter, además de enfermedades como el lupus y el cáncer, entre otras.

Con la nueva técnica, que ha desarrollado el grupo de científicos del laboratorio de Juan Carlos Izpsiúa en el Instituto Salk, en La Jolla, se va más allá de los genes para apuntar al tipo más común de marca epigenética, la metilación del ADN, presente hasta en un 80 por ciento del genoma de los mamíferos. Típicamente, estas marcas contribuyen a la regulación de la expresión génica de forma que aquellos genes metilados se consideran apagados. En estudios previos se había alterado el estado de metilación en secuencias cortas de ADN, pero hasta ahora no se habían creado y mantenido esas marcas epigenéticas a largo plazo en grandes regiones del genoma, un requisito para el proceso de desactivación génica.

El nuevo sistema de edición epigenética, cuyos detalles publica esta semana en Science, se ha empleado "como prueba de concepto para restaurar los patrones de metilación de pacientes con síndrome de Angelman, un trastorno neurodegenerativo raro a menudo diagnosticado como autismo, así como para una mutación epigenética en cáncer de colon", ha comentado Izpisúa a DM. El también titular de la Cátedra Roger Guillemin del Salk se ha mostrado satisfecho por las "posibilidades que esta tecnología abre para entender y desarrollar nuevos tratamientos de enfermedades de imprinting, pero también para muchísimas otras como el envejecimiento, al margen de su potencial aportación al conocimiento de la Biología".

El trabajo en Science describe la aplicación de esta técnica en células madre para, por una parte, crear modelos de alteraciones epigenéticas relacionadas con diversas patologías, como el cáncer de colon, y, por otra, restaurar los patrones de metilación de pacientes con síndrome de Angelman.

Algunas de las áreas del ADN que se mantienen libres de metilación, denominadas islas CpG, son paradójicamente regiones ricas en posibles sitios de metilación y tienden a estar cerca de regiones de genes donde comienza la transcripción de información genética, por lo que la presencia o ausencia de metilación es responsable de la expresión de un gen concreto. Con ayuda del sistema de edición genética CRISPR-Cas9, estos científicos se plantearon si era posible modificar el estado de metilación de esas regiones y así interferir en la secuencia de las islas CpG para desencadenar procesos de nueva metilación.

Para comprobar esa hipótesis, el equipo primero usó herramientas moleculares con las que insertó un pequeño fragmento de ADN sin CpG en la isla localizada cerca del gen MLH1. La isla CpG de este gen normalmente no se encuentra metilada y conduce a un mayor riesgo de cáncer de colon si pasa a estado metilado. Los resultados de esta intervención resultaron en la metilación de la isla CpG asociada a ese gen, imitando el estado de metilación descrito en cáncer de colon. Esta prueba de concepto permitirá estudiar y entender con mayor profundidad la función de esa metilación anormal en el desarrollo y penetrancia del cáncer.

"Lo interesante de las islas CpG es que se resisten a la metilación", dice Yuta Takahashi, investigador asociado del Instituto Salk y primer firmante del trabajo. "Pero al introducir el ADN libre de CpG, podemos anular la maquinaria que lo bloquea induciendo así la metilación del ADN de toda la isla".

Una vez probado que se puede inducir metilación en una secuencia elegida, el equipo trató de llevar a cabo esta inducción en islas CpG aberrantes, es decir, en aquellas no metiladas en situaciones patológicas, pero que deberían estarlo. El síndrome de Angelman es el resultado de un patrón de metilación aberrante del ADN que causa una pérdida indirecta de la proteína UBE3A en las neuronas. Eso conduce a déficits cognitivos en los pacientes. Mediante el uso de esta tecnología, el equipo del Salk corrigió la metilación anormal del ADN y restauró los niveles de proteína UBE3A.

"Lo más emocionante de este estudio" según Paloma Martinez-Redondo, investigadora asociada en el Salk y una de los coautores de este trabajo, "es el hecho de que todos los nuevos patrones de metilación creados se mantuvieron estables a lo largo del tiempo e incluso durante el proceso de diferenciación de las células madre pluripotentes; lo que no había podido lograrse anteriormente con otras técnicas epigenéticas".