Una terapia génica podría evitar el efecto rebote de las dietas

La transferencia con vector viral del gen de la butirilcolinesterasa, que inactiva la grelina, previene en ratones los mecanismos de compensación metabólica tras un régimen estricto.

María Sánchez-Monge. Madrid | 04/10/2017 09:00

IGF-1: factor de crecimiento insulínico tipo 1. Las flechas hacia arriba o hacia abajo indican aumento o disminución. ()

La restricción calórica permite reducir el peso de forma rápida, pero los kilos perdidos tienden a regresar como resultado de cambios metabólicos compensadores, como un incremento del apetito. La semana pasada se difundió a través de Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) un estudio que prueba en un modelo animal una estrategia encaminada a prevenir ese efecto rebote de las dietas de adelgazamiento, disminuyendo los niveles de una hormona que ha cobrado una gran importancia en los últimos tiempos, la grelina.

En esta nueva investigación, un equipo dirigido por Stephen Brimijoin, de la Clínica Mayo, en Rochester (Estados Unidos), alimentó a un conjunto de ratones con una dieta rica en grasa desde que tenían ocho semanas de vida hasta que alcanzaron las 20, para a continuación suministrarles un régimen restrictivo con un 40 por ciento menos de calorías que les indujo una pérdida de peso considerable. Desde el inicio de la dieta, a los roedores se les inyectó un virus adenoasociado que expresaba, o bien la enzima butirilcolinesterasa (BChE), que inactiva la grelina, o bien una enzima control, que era una luciferasa.

Los animales tratados mostraron durante toda su vida tanto una reducción del apetito como una menor reganancia de peso

Al cabo de tres semanas de régimen restrictivo, los animales pasaron a una alimentación rica en grasa. En comparación con los ratones no tratados, aquellos a los que se les había inoculado el virus con la enzima BChE expresaron durante toda su vida altos niveles sanguíneos de butirilcolinesterasa y bajas concentraciones plasmáticas de la forma activa de la grelina, la acilada.

Asimismo, tendían a ingerir menos calorías, así como a tener una menor reganancia de peso y una mayor tolerancia a la glucosa. En opinión de los autores de este estudio, sus resultados muestran el potencial de una terapia génica para la obesidad basada en el gen BChE.

Seguridad

Aunque aún es prematuro aventurar aplicaciones terapéuticas, Brimijoin ha manifestado a DM su parecer sobre esa terapia génica en humanos: "A largo plazo podría ser razonable para la mayoría de los casos de obesidad, si se prueba que tiene un riesgo tan bajo como nosotros esperamos. Pero en un principio, probablemente debería reservarse para los casos más graves, que no consiguen mantener un peso corporal saludable".

Los expertos advierten de que la grelina no es el único factor clave. Influyen otras hormonas, el estilo de vida, elementos psicológicos...

La investigadora Amaia Rodríguez, del Laboratorio de Investigación Metabólica de la Clínica Universidad de Navarra y miembro del Centro de Investigación Biomédica en Red de la Fisiopatología de la Obesidad y la Nutrición (Ciberobn), resume el conocimiento actual sobre la hormona a la que va dirigida la terapia ideada por Brimijoin y sus colaboradores: "Es una hormona que se produce, sobre todo, en el estómago, aunque también en diferentes puntos del tracto digestivo. A corto plazo regula el apetito, de modo que antes de comer suben sus niveles en sangre y, después de la ingestión de alimentos, caen. Es como un inductor del apetito".

A grandes rasgos, la grelina llega desde el estómago a la circulación sanguínea, que la transporta hasta el hipotálamo, que es el que se encarga de informar al organismo de que tiene que comer. "Se ha observado que esta hormona es sensible a macronutrientes como la glucosa y las proteínas, que reducen su producción en el estómago", añade.

A largo plazo, es capaz de promover el aumento de peso, ya que "actúa directamente sobre la grasa, y en concreto sobre la visceral y la del hígado". En otras palabras, "favorece la acumulación de lípidos en los depósitos grasos".

Puesto que esta hormona favorece el apetito y el aumento de peso, parece lógico pensar que sus niveles deben estar aumentados en caso de obesidad, pero no es así. La existencia de dos isoformas de grelina, la acilada y la desacilada, puede ayudar a explicar esa aparente paradoja. "La más activa -y, por lo tanto, más relacionada con el apetito y el peso- es la acilada, pero es también la que se encuentra en menores niveles en sangre; en cambio, la desacilada representa el 90 por ciento", aclara Rodríguez. Ahora bien, se ha podido comprobar que las personas obesas tienden a tener muy disminuida la desacilada, mientras que mantienen igual, o incluso aumentada, la acilada. "También sabemos que, conforme un obeso tiene más componentes de síndrome metabólico, presenta una mayor cantidad de grelina acilada", que contribuye al incremento de la grasa visceral y promueve la aparición de hígado graso, entre otras cosas.

Sobreingesta

En estudios clínicos se ha comprobado que, cuando se somete a una persona a una dieta muy severa de restricción calórica a corto plazo, "la grelina acilada cae en picado". Pero cuando se interrumpe un régimen tan estricto surge el temido efecto rebote. "Esa caída tan grande fomenta un mecanismo compensador: la sobrealimentación".

Algunos patrones de adelgazamiento, como una dieta cetogénica muy baja en calorías, podrían ayudar a evitar que vuelvan los kilos perdidos

En opinión de Ana Belén Crujeiras, del Instituto de Investigaciones Sanitarias (IDIS) del Complejo Hospitalario Universitario de Santiago (CHUS) y miembro del Ciberobn, la estrategia planteada por los científicos de la Clínica Mayo es prometedora, pero recuerda que "los mecanismos del efecto rebote no se circunscriben a la grelina, sino que hay muchos otros factores implicados, como otras hormonas reguladoras del apetito, neuropéptidos, factores secretados por el intestino...", a los que hay que sumar elementos psicológicos y del ambiente. "Es esencial un estilo de vida saludable una vez finalizada la dieta, aprender a comer y practicar ejercicio físico", resume.

El grupo de Crujeiras investiga, entre otras cosas, las "dietas para perder peso con menor efecto rebote, que son las que consiguen que no se reduzca la masa muscular. Concretamente, trabajan en una "ligeramente rica en proteínas -no hiperproteica- y con pocos hidratos de carbono, es decir, una dieta cetogénica muy baja en calorías".

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Potencial terapéutico

La grelina fue descubierta en 1999. Desde entonces se han ido desgranando los múltiples efectos fisiológicos de esta hormona, entre los que destacan la estimulación del apetito y la acumulación de lípidos, la modulación de la inmunidad y la inflamación, la estimulación de la motilidad gástrica, la mejora de la función cardiaca, la modulación del estrés y la ansiedad, el comportamiento relacionado con el sentido del gusto y la búsqueda de recompensa, así como la regulación del metabolismo de la glucosa y la termogénesis. Todos esos ámbitos de influencia revelan el enorme potencial farmacológico de la grelina en enfermedades tan diversas como la obesidad, cardiopatías, trastornos neurodegenerativos, enfermedades pulmonares y patologías renales.