Silibinina se muestra eficaz frente a la metástasis cerebral

Una investigación publicada en Nature Medicine muestra que la molécula ataca el microambiente tumoral al inhibir la activación de STAT3 en una subpoblación de astrocitos.

María Sánchez-Monge | 11/06/2018 17:00

Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO, coordinado por Manuel Valiente. (CNIO)

La que podría convertirse en la primera terapia dirigida contra las metástasis cerebrales que ataca el microambiente tumoral se acaba de presentar en las páginas de Nature Medicine. Un equipo dirigido por Manuel valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha comprobado en un ensayo preliminar, de uso compasivo, que el fármaco silibinina reduce las metástasis cerebrales sin efectos indeseados al dirigirse a unas células clave para establecer un ambiente prometastásico: los astrocitos.

"Hace unos años descubrimos que el cerebro normal, cuando empiezan a llegar las células cancerígenas, es capaz de repeler a la mayoría de ellas", ha explicado Valiente a DM. "Pero también vimos que había una serie de estas células que contaban con estrategias para esquivar estas defensas del cerebro y, cuando la metastástasis era grande (clínicamente diagnosticable), vimos que estaba rodeada de astrocitos". Estas observaciones parecían contradictorias, ya que una misma célula parecía capaz de inhibir en un primer momento y luego ayudar al tumor.

Activación de la vía de STAT3

Con esa idea en mente, el equipo de Valiente empezó a investigar que ocurría con esos astrocitos y constató que "los de los estadios más avanzados no eran los mismos que los de las fases iniciales de la enfermedad". La evaluación del patrón molecular llevó a la identificación de una activación de la vía del gen STAT3, un viejo conocido en el mundo de la oncología. "Solo en los estadios más avanzados de la enfermedad somos capaces de ver astrocitos reactivos que activan la vía STAT3", apunta el investigador.

"Hemos visto que estos astrocitos que activan STAT3 tienen dos funciones muy importantes: por una parte, promueven la expansión de macrófagos o microglía, que secretan factores que ayudan al crecimiento del tumor; por otro lado, tienen la capacidad de disminuir la activación de los linfocitos T que llegan al cerebro, que teóricamente podrían matar a las células cancerígenas", resume Valiente.

El siguiente paso lógico fue intentar cortar esa vía de señalización para que los astrocitos dejen de ayudar al tumor. Así se hizo en un modelo murino en el que se bloqueó STAT3 solo en los astrocitos reactivos, lo que condujo a una disminución de la metástasis.

Finalmente, el equipo de Valiente puso en marcha una aproximación farmacológica, valiéndose de la estrategia de cribado de fármacos METPlatform (desarrollada por ellos mimos), que permite analizar el comportamiento de cientos de compuestos de manera simultánea sobre las células metastásicas que se encuentran en un órgano diana; en este caso, el cerebro.

Entre los compuestos probados de esta forma destacó silibinina, cuya capacidad antitumoral había sido establecida previamente por Joaquim Bosch, jefe de la Unidad de Cáncer de Pulmón del Instituto Catalán de Oncología (ICO) de Gerona y autor también del estudio que se acaba de publicar en Nature Medicine.

Tasa de respuesta

El ensayo preliminar, que Valiente califica como "muy positivo y bastante sorprendente", se ha hecho con 18 pacientes con cáncer de pulmón en estadio IV con metástasis en el cerebro. "Se les ha dado silibinina como uso compasivo y tres de ellos que estaban en cuidados paliativos han vuelto a ser candidatos a recibir nuevas líneas de quimioterapia".

La tasa de respuesta observada fue del 75 por ciento, lo que significa, según el científico, "que el 75 por ciento de los pacientes han tenido una reducción local en el cerebro de al menos un 30 por ciento". Estos pacientes se han comparado con una cohorte control tratada en el mismo hospital, apreciándose "un aumento de supervivencia".

Valiente pondera la investigación en su justa medida: "Esto no significa que podamos curar la metástasis cerebral, sino que mejoramos su manejo y generamos una nueva oportunidad para añadir a lo que ya existe, que desgraciadamente no es mucho". En este sentido, cree que ya está sobre la mesa "la posibilidad de tratar la metástasis cerebral, algo que durante muchos años no se ha considerado".

El investigador confía en poder iniciar con el ICO un ensayo clínico más amplio y controlado. Hasta el momento, aún no han hallado la financiación para llevarlo a cabo.