sábado, 10 de agosto de 2019

Dosis altas de vitamina C (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Dosis altas de vitamina C (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer



Instituto Nacional Del Cáncer

Dosis altas de vitamina C (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

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Aspectos generales

Este sumario de información sobre cáncer proporciona una visión general del uso de dosisaltas de vitamina C (también denominada ascorbato o ácido L-ascórbico) como tratamiento en personas con cáncer. Este sumario incluye una descripción breve de los ensayos clínicos iniciales sobre las dosis altas de vitamina C, la revisión de estudios de laboratorio, en animales y en humanos, así como los ensayos clínicos vigentes.
Este sumario contiene la siguiente información clave:
Muchos de los términos médicos y científicos en este sumario tienen un enlace al Diccionario de cáncer del NCI la primera vez que se mencionan en cada sección. Este diccionario se orienta a personas sin conocimientos especializados. Al pulsar sobre un término con un enlace, aparece la definición en una ventana separada.
Las referencias bibliográficas citadas en los sumarios de información sobre el cáncer del PDQ pueden tener enlaces a otros sitios de Internet gestionados por individuos u organizaciones con el propósito de comercializar o promover el uso de tratamientos o productos específicos. Estas referencias bibliográficas se ofrecen solo con fines informativos. Su inclusión no se debe interpretar como aprobación del contenido de las páginas de Internet ni de ningún tratamiento o producto por parte del Consejo editorial del PDQ sobre terapias integrales, alternativas y complementarias, o del Instituto Nacional del Cáncer.

Información general

La vitamina C es un nutriente esencial con funciones de oxidorreducción. Además, es un cofactor de varias enzimas y cumple una función importante en la síntesis del colágeno.[1] Una deficiencia grave de vitamina C provoca escorbuto, que se relaciona con malestar general, letargo, tendencia a la formación de equimosis y hemorragias espontáneas.[2] Uno de los efectos del escorbuto es el cambio en la estructura del colágeno que se torna de un espesor más fino. Se logra un espesor normal mediante la administración de vitamina C.
En un estudio de mitad del siglo XX, se planteó la hipótesis de que el cáncer se podría relacionar con cambios del tejido conjuntivo que podrían ser consecuencia de una deficiencia de vitamina C.[3] En una revisión de datos experimentales publicada en 1974 se indicó que las dosis altas de ácido ascórbico podrían aumentar la resistencia del hospedero y podrían servir como tratamiento del cáncer.[4]
Muchas plantas y animales sintetizan vitamina C a partir de D-glucosa o D-galactosa. Sin embargo, los seres humanos carecen de la enzima L-gulonolactona oxidasa, que es necesaria para la síntesis del ácido ascórbico y, por lo tanto, deben obtener la vitamina C de los alimentos o suplementos.[1]
Bibliografía
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  2. Padayatty S, Espey MG, Levine M: Vitamin C. In: Coates PM, Betz JM, Blackman MR, et al., eds.: Encyclopedia of Dietary Supplements. 2nd ed. New York, NY: Informa Healthcare, 2010, pp 821-31.
  3. McCORMICK WJ: Cancer: a collagen disease, secondary to a nutritional deficiency. Arch Pediatr 76 (4): 166-71, 1959. [PUBMED Abstract]
  4. Cameron E, Pauling L: The orthomolecular treatment of cancer. I. The role of ascorbic acid in host resistance. Chem Biol Interact 9 (4): 273-83, 1974. [PUBMED Abstract]

Antecedentes

El cirujano escocés Ewan Cameron y su colega Allan Campbell, fueron los primeros en experimentar con el uso de dosis altas de vitamina C (intravenosa [IV] y oral) para tratar el cáncer en la década de 1970.[1] Este proyecto dio paso a la colaboración entre Cameron y el químico Linus Pauling, galardonado con el premio Nobel, lo que promocionó el potencial terapéutico de la vitamina C para la atención del cáncer.[2,3] Como resultado, se llevaron a cabo dos ensayos clínicos con vitamina C oral a fines de la década de 1970 y a principios de la década de 1980.[4,5]
(Para obtener más información sobre estos estudios iniciales, consultar la sección de este sumario: Estudios clínicos con seres humanos).
Más tarde, en los estudios sobre farmacocinética se descubrieron diferencias notables en las concentraciones sanguíneas máximas de vitamina C que se obtienen según la vía de administración. Cuando la vitamina C se toma por vía oral, las concentraciones plasmáticasde la misma se controlan estrictamente con un valor máximo viable menor de 300 µM. Sin embargo, este control estricto se evita con la administración IV de la vitamina, que origina concentraciones plasmáticas muy altas de vitamina C (es decir, concentraciones de hasta 20 mM).[6,7] En estudios de investigación posteriores se indicó que las concentraciones farmacológicas de ascorbato, como las que se logran con la administración IV, podrían causar destrucción celular en muchas líneas de células cancerosas.[8]
Se encuestó a profesionales sanitarios, que asistieron a reuniones de medicina complementaria y alternativa en 2006 y 2008, sobre la utilización de dosis altas de vitamina C en pacientes. De los 199 encuestados, 172 había administrado vitamina C a pacientes. En general, los usos más comunes de la vitamina C IV fueron como tratamiento de infecciones, cáncer y fatiga.[9]
Bibliografía
  1. Cameron E, Campbell A: The orthomolecular treatment of cancer. II. Clinical trial of high-dose ascorbic acid supplements in advanced human cancer. Chem Biol Interact 9 (4): 285-315, 1974. [PUBMED Abstract]
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  3. Cameron E, Pauling L: Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: reevaluation of prolongation of survival times in terminal human cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 75 (9): 4538-42, 1978. [PUBMED Abstract]
  4. Creagan ET, Moertel CG, O'Fallon JR, et al.: Failure of high-dose vitamin C (ascorbic acid) therapy to benefit patients with advanced cancer. A controlled trial. N Engl J Med 301 (13): 687-90, 1979. [PUBMED Abstract]
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  6. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, et al.: Vitamin C pharmacokinetics: implications for oral and intravenous use. Ann Intern Med 140 (7): 533-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  7. Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, et al.: Phase I clinical trial of i.v. ascorbic acid in advanced malignancy. Ann Oncol 19 (11): 1969-74, 2008. [PUBMED Abstract]
  8. Verrax J, Calderon PB: Pharmacologic concentrations of ascorbate are achieved by parenteral administration and exhibit antitumoral effects. Free Radic Biol Med 47 (1): 32-40, 2009. [PUBMED Abstract]
  9. Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q, et al.: Vitamin C: intravenous use by complementary and alternative medicine practitioners and adverse effects. PLoS One 5 (7): e11414, 2010. [PUBMED Abstract]

Estudios preclínicos de laboratorio o con animales

Estudios in vitro

En muchos estudios se demostró que las dosis farmacológicas de ácido ascórbico (0,1–100 mM) disminuyen la proliferación celular de diversas líneas de células cancerosas.[1-5] En concreto, después del tratamiento con ácido ascórbico se notificó disminución de la proliferación celular en las líneas celulares de próstata,[6] páncreas,[7,8] hígado,[9] colon,[10] mesotelioma [11] y neuroblastoma.[12]
Se han estudiado a fondo los posibles mecanismos mediante los que el tratamiento con dosis altas de ácido ascórbico produce efectos en células cancerosas. En varios estudios se demostró que el efecto citotóxico directo in vitro del ácido ascórbico en varios tipos de células cancerosas está mediado por una reacción química que produce peróxido de hidrógeno.[1,7,13,14] En células de cáncer de colon, el tratamiento con 2 a 3 mM de ácido ascórbico produjo un descenso regulado de los factores de transcripción con proteína de especificidad (Sp), interferencia con el metabolismo del hierro y de los genes regulados por Sp que participan en la progresión del cáncer.[10,15] En un estudio, se indicó que la destrucción de células cancerosas de próstata mediada por ascorbato se puede deber a la activación de una vía de autofagia.[6]
Las diferencias en la quimiosensibilidad de las líneas celulares de cáncer de mama al tratamiento con ascorbato pueden obedecer a la expresión del transportador 2 de la vitamina C que depende del sodio (SVCT-2).[16]
En investigación se señaló que las dosis farmacológicas de ácido ascórbico intensifican los efectos del trióxido de arsénico en las células de cáncer de ovario;[17] de la gemcitabina, en las células de cáncer de páncreas [8] y del tratamiento combinado de gemcitabina con 3-galato de epigalocatequina (GEGC), en las células de mesotelioma.[18]
En los hallazgos de un estudio publicado en 2012 se indicó que las dosis altas de ascorbato aumentan la radiosensibilidad celular del glioblastoma multiforme, lo que produce más destrucción celular que la radiación sola.[19]
No obstante, no en todos los estudios se han observado mejores desenlaces al combinar vitamina C con quimioterapia. El tratamiento de células de leucemia y linfoma con ácido deshidroascórbico (la forma oxidada de la vitamina C que aumenta las concentraciones intracelulares de ácido ascórbico) disminuyó los efectos citotóxicos de varios antineoplásicos ya evaluados, como la doxorrubicina, el metotrexato y el cisplatino (las reducciones relativas de citotoxicidad oscilaron entre 30 y 70 %).[20] En otro estudio, se trataron células de mieloma múltiple con bortezomib o con plasma obtenido de voluntarios sanos que tomaron suplementos de vitamina C. Las células tratadas con la combinación de bortezomib y plasma de voluntarios presentaron menor citotoxicidad que las células tratadas con bortezomib solo.[21]

Estudios con animales

En 2007, un grupo de investigadores demostró que el uso de N-acetilcisteína y vitamina C, ambos compuestos que se caracterizan sobre todo por su capacidad antioxidante, tal vez produzca efectos antineoplásicos in vivo mediante la disminución de las concentraciones del factor inducible por hipoxia 1, un factor de transcripción que se dirige al factor de crecimiento endotelial vascular y que cumple una función en la angiogénesis.[22]
En los estudios se demostró inhibición del crecimiento tumoral después del tratamiento con ascorbato farmacológico en modelos animales de cáncer de páncreas,[1,7,8] cáncer de hígado,[3] cáncer de próstata,[23] sarcoma,[24] mesotelioma[11] y cáncer de ovario.[4]
Se investigaron los efectos tumorales de las dosis altas de ácido ascórbico combinadas con tratamientos estándar. En un modelo murino de cáncer de páncreas, la combinación de gemcitabina (30 o 60 mg/kg cada 4 días) con ascorbato (4 g/kg diarios) logró disminuciones más pronunciadas del peso y volumen tumoral, en comparación con el tratamiento con gemcitabina sola.[8] En un estudio de modelos murinos de cáncer de ovario, se encontró que el ascorbato mejoró el efecto inhibitorio tumoral de carboplatino y paclitaxel, la quimioterapia de primera línea para el cáncer de ovario.[25] En un estudio con modelos de xenoinjertos de cáncer de pulmón de células no pequeñas y de glioblastoma multiforme, se observó que la combinación de quimioterapia (carboplatino para el cáncer de pulmón y temozolomida para el glioblastoma), radioterapia e inyecciónintraperitoneal de ascorbato farmacológico (4 g/kg diarios) dio como resultado una supervivencia prolongada en comparación con la administración de la combinación sola de quimioterapia y radioterapia.[15]
También hay informes de estudios en animales en los que la vitamina C interfirió con el efecto anticanceroso de diversos medicamentos. En un estudio descrito en 2008, la administración de ácido deshidroascórbico antes del tratamiento con doxorrubicina en ratones con xenoinjertos de linfoma produjo tumores significativamente más grandes que los del tratamiento con la doxorrubicina sola.[20] Cabe destacar que en este estudio se utilizó el deshidroascorbato, la forma oxidada de la vitamina C que se sabe que ingresa en las células mediante transporte activo y que luego se reduce a vitamina C. Los ratones con xenoinjertos de mieloma múltiple tratados con la combinación de vitamina C oral y bortezomib presentaron volúmenes tumorales mayores que los tratados con bortezomib solo.[21] Este aumento de volumen tumoral lo causó una reacción química que se presenta en el tubo gastrointestinal, pero que no es importante en la administración intravenosa.
Bibliografía
  1. Chen P, Stone J, Sullivan G, et al.: Anti-cancer effect of pharmacologic ascorbate and its interaction with supplementary parenteral glutathione in preclinical cancer models. Free Radic Biol Med 51 (3): 681-7, 2011. [PUBMED Abstract]
  2. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, et al.: Pharmacologic ascorbic acid concentrations selectively kill cancer cells: action as a pro-drug to deliver hydrogen peroxide to tissues. Proc Natl Acad Sci U S A 102 (38): 13604-9, 2005. [PUBMED Abstract]
  3. Verrax J, Calderon PB: Pharmacologic concentrations of ascorbate are achieved by parenteral administration and exhibit antitumoral effects. Free Radic Biol Med 47 (1): 32-40, 2009. [PUBMED Abstract]
  4. Chen Q, Espey MG, Sun AY, et al.: Pharmacologic doses of ascorbate act as a prooxidant and decrease growth of aggressive tumor xenografts in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 105 (32): 11105-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  5. Frömberg A, Gutsch D, Schulze D, et al.: Ascorbate exerts anti-proliferative effects through cell cycle inhibition and sensitizes tumor cells towards cytostatic drugs. Cancer Chemother Pharmacol 67 (5): 1157-66, 2011. [PUBMED Abstract]
  6. Chen P, Yu J, Chalmers B, et al.: Pharmacological ascorbate induces cytotoxicity in prostate cancer cells through ATP depletion and induction of autophagy. Anticancer Drugs 23 (4): 437-44, 2012. [PUBMED Abstract]
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  8. Espey MG, Chen P, Chalmers B, et al.: Pharmacologic ascorbate synergizes with gemcitabine in preclinical models of pancreatic cancer. Free Radic Biol Med 50 (11): 1610-9, 2011. [PUBMED Abstract]
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  13. Du J, Cullen JJ, Buettner GR: Ascorbic acid: chemistry, biology and the treatment of cancer. Biochim Biophys Acta 1826 (2): 443-57, 2012. [PUBMED Abstract]
  14. Levine M, Padayatty SJ, Espey MG: Vitamin C: a concentration-function approach yields pharmacology and therapeutic discoveries. Adv Nutr 2 (2): 78-88, 2011. [PUBMED Abstract]
  15. Schoenfeld JD, Sibenaller ZA, Mapuskar KA, et al.: O2⋅- and H2O2-Mediated Disruption of Fe Metabolism Causes the Differential Susceptibility of NSCLC and GBM Cancer Cells to Pharmacological Ascorbate. Cancer Cell 32 (2): 268, 2017. [PUBMED Abstract]
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  17. Ong PS, Chan SY, Ho PC: Differential augmentative effects of buthionine sulfoximine and ascorbic acid in As2O3-induced ovarian cancer cell death: oxidative stress-independent and -dependent cytotoxic potentiation. Int J Oncol 38 (6): 1731-9, 2011. [PUBMED Abstract]
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  19. Herst PM, Broadley KW, Harper JL, et al.: Pharmacological concentrations of ascorbate radiosensitize glioblastoma multiforme primary cells by increasing oxidative DNA damage and inhibiting G2/M arrest. Free Radic Biol Med 52 (8): 1486-93, 2012. [PUBMED Abstract]
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  22. Gao P, Zhang H, Dinavahi R, et al.: HIF-dependent antitumorigenic effect of antioxidants in vivo. Cancer Cell 12 (3): 230-8, 2007. [PUBMED Abstract]
  23. Pollard HB, Levine MA, Eidelman O, et al.: Pharmacological ascorbic acid suppresses syngeneic tumor growth and metastases in hormone-refractory prostate cancer. In Vivo 24 (3): 249-55, 2010 May-Jun. [PUBMED Abstract]
  24. Yeom CH, Lee G, Park JH, et al.: High dose concentration administration of ascorbic acid inhibits tumor growth in BALB/C mice implanted with sarcoma 180 cancer cells via the restriction of angiogenesis. J Transl Med 7: 70, 2009. [PUBMED Abstract]
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Estudios clínicos con seres humanos

Estudios de series de casos y ensayos clínicos iniciales con ascorbato solo

A principios de la década de 1970, se llevó a cabo una serie de casos consecutivos en 50 pacientes de cáncer avanzado tratados con dosis altas de ácido ascórbico.[1] Estos pacientes comenzaron el tratamiento con ácido ascórbico después de que se considerara improbable la eficacia de las terapias convencionales. Los pacientes recibieron ácido ascórbico intravenoso (IV) (10 g/día durante 10 días consecutivos; algunos pacientes recibieron dosis más altas), ácido ascórbico oral (10 g/día), o ambos. Los participantes presentaron una variedad amplia de respuestas al tratamiento; entre otras, ausencia de respuesta o respuesta mínima, regresión tumoral y hemorragia tumoral. Sin embargo, los autores anotaron que la falta de controles evitó que se señalara en forma definitiva alguna respuesta beneficiosa del tratamiento con ácido órbico. En un informe de caso publicado en 1975, se describió con pormenores uno de los pacientes que presentó regresión tumoral.[2] El paciente, con diagnóstico de sarcoma de células reticulares, presentó mejora en el bienestar y las masas pulmonares desaparecieron después del tratamiento con ácido ascórbico. Algunas de las manifestaciones de la enfermedad reaparecieron en el paciente cuando se disminuyó la dosis diaria de ácido ascórbico; sin embargo, la remisión se logró nuevamente después de que el paciente retomó la dosis inicial más alta.
En 1976, se describió una serie de casos más numerosa de pacientes con cáncer en estadio terminal tratados con ascorbato. En este estudio, 100 pacientes con cáncer en estadio terminal (de los cuales 50 fueron notificados antes)[1] fueron tratados con ascorbato (10 g/día IV durante 10 días y, luego, oral) y se les comparó con 1000 controles emparejados del mismo hospital. La media de supervivencia de los pacientes tratados con ascorbato fue 300 días más larga que la de los controles emparejados.[3,4]
En dos estudios se intentó repetir los resultados iniciales. Estos estudios fueron ensayos aleatorizados, controlados con placebo en los que pacientes con cáncer recibieron 10 g diarios de vitamina C oral o placebo, hasta que presentaran signos de progresión del cáncer. Al final de cada estudio, no se encontraron diferencias significativas en cuanto a síntomas, estado funcional o supervivencia entre los grupos tratados con ascorbato y placebo.[5,6]

Estudios de series de casos y ensayos clínicos recientes con ascorbato solo

Un estudio incluyó tres informes de casos de pacientes con cáncer que recibieron vitamina C IV como terapia principal. En el transcurso del tratamiento con vitamina C, los pacientes utilizaron otros tratamientos, como vitaminas, minerales y productos botánicos. Según los autores, revisaron los casos en conformidad con las directrices NCI Best Case Series guidelines. El análisis histopatológico permitió suponer pronósticos precarios para estos pacientes; pero presentaron periodos de supervivencia largos después del tratamiento IV con vitamina C.[7] La vitamina C se administró en dosis de 15 a 65 g. Al principio, una o dos veces por semana durante varios meses y, luego, dos pacientes la recibieron con menor frecuencia durante 1 a 4 años.
En dos estudios se demostró que el tratamiento IV con vitamina C mejoró la calidad de vida y disminuyó los efectos secundarios relacionados con el cáncer en los pacientes con esta enfermedad.[8,9]
En los estudios se observó que la vitamina C se puede administrar en forma inocua a voluntarios sanos y pacientes con cáncer en dosis de hasta 1,5 g/kg, con exámenes de detección para evitar el tratamiento de personas con factores de riesgo de toxicidad (por ejemplo, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, enfermedades renales o urolitiasis). En estos estudios también se encontró que las concentraciones plasmáticas de vitamina C son más altas luego de la administración IV que en la oral, y que estas se mantienen durante más de 4 horas.[10,11]

Ensayos de fase temprana con ascorbato combinado con tratamientos estándar contra el cáncer

En un estudio de fase I publicado en 2012 se examinó la inocuidad y la eficacia de combinar ascorbato IV con gemcitabina y erlotinib para pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV. Se inscribieron en el estudio 14 participantes y se planeó que recibieran gemcitabina IV (1000 mg/m2 durante 30 minutos, una vez por semana, por 7 semanas), erlotinib oral (100 mg diarios, por 8 semanas) y ascorbato IV (50 g/infusión, 75 g/infusión o 100 g/infusión, 3 veces por semana, durante 8 semanas). Se notificaron efectos adversosmínimos del tratamiento con ácido ascórbico. Cinco participantes recibieron menos de 18 de las 24 infusiones de ascorbato previstas y, por lo tanto, no se sometieron a imaginologíade seguimiento para evaluar la respuesta. Tres de los pacientes presentaron enfermedad progresiva definida por evaluación clínica. Los otros nueve pacientes contaban con imágenes repetidas para evaluar el tamaño tumoral, y cada uno cumplió con los criterios para definir enfermedad estable.[12]
En un ensayo clínico de fase I de 2013, se evaluó la inocuidad de combinar ascorbato farmacológico con gemcitabina en el tratamiento de pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV. Durante cada ciclo de 4 semanas, los pacientes recibieron gemcitabina semanal por 3 semanas (1000 mg/m2 durante 30 minutos) e infusiones de ascorbato dos veces por semana, durante 4 semanas (15 g durante 30 minutos en la primera semana, seguido de aumentos semanales en la dosis hasta que se alcanzaran concentraciones plasmáticas de por lo menos 350 mg/dl [20 mM]). En los 9 pacientes, la media de supervivencia sin progresión fue de 26 semanas y la supervivencia general fue de 12 meses. El tratamiento combinado se toleró bien y no se notificaron eventos adversos significativos.[13]
En 2014, en un ensayo clínico de fase I/IIA se investigó la toxicidad de combinar ascorbato IV con carboplatino y paclitaxel para el cáncer epitelial de ovario en estadio III/IV. Se aleatorizó a 27 pacientes para recibir quimioterapia sola o quimioterapia junto con vitamina C IV. Se administró quimioterapia durante 6 meses y vitamina C IV durante 12 meses. La incorporación de la vitamina C IV redujo la toxicidad relacionada con la quimioterapia.[14]
Están en curso ensayos con dosis altas IV de vitamina C junto con otros medicamentos.[12,14] En varios estudios con resultados desiguales, se incluyó tratamiento con ácido ascórbico IV (1000 mg) junto con regímenes de trióxido de arsénico. La combinación de tratamientos se toleró bien y se indicaron efectos benéficos en pacientes con mieloma múltiple, aunque no se logró determinar la contribución específica de la vitamina C.[15-18] Sin embargo, regímenes combinados semejantes produjeron efectos secundarios graves,progresión de la enfermedad, y ningún efecto anticancerígeno en pacientes con cáncer colorrectal metastásico resistente al tratamiento [19] y melanoma metastásico.[20] Debido a que no se trataba de ensayos controlados con placebo, no queda claro el grado en que el ascorbato contribuyó a la toxicidad observada en los estudios.
A partir de datos preclínicos,[15] un grupo de investigadores de la University of Iowa trataron a pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y glioblastoma multiforme (GBM) en dos ensayos clínicos preliminares (NCT02420314 y NCT01752491).[21] Los participantes de ambos ensayos recibieron terapia convencional con vitamina C intravenosa, de acuerdo con una dosificación individualizada para lograr una concentración plasmática de ascorbato de 20 mM en cada paciente. El estudio de GBM tuvo un diseño de fase I con 13 pacientes. La vitamina C se administró por vía intravenosa con radioterapia y temozolomida; la toxicidad, la supervivencia sin progresión y la supervivencia general fueron favorables en comparación con los desenlaces de los controles históricos. El ensayo sobre CPCNP tuvo un diseño de fase II con 14 pacientes de cáncer avanzado que recibieron quimioterapia y vitamina C intravenosa (concentración media plasmática máxima de 16,4 mM). Las tasas de control de la enfermedad y de respuesta objetiva confirmada del grupo de estudio también fueron favorables en comparación con los controles históricos. Entre otras limitaciones de estos estudios, se incluyó el uso de controles históricos y el número bajo de participantes inscritos.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
Bibliografía
  1. Cameron E, Campbell A: The orthomolecular treatment of cancer. II. Clinical trial of high-dose ascorbic acid supplements in advanced human cancer. Chem Biol Interact 9 (4): 285-315, 1974. [PUBMED Abstract]
  2. Cameron E, Campbell A, Jack T: The orthomolecular treatment of cancer. III. Reticulum cell sarcoma: double complete regression induced by high-dose ascorbic acid therapy. Chem Biol Interact 11 (5): 387-93, 1975. [PUBMED Abstract]
  3. Cameron E, Pauling L: Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: Prolongation of survival times in terminal human cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 73 (10): 3685-9, 1976. [PUBMED Abstract]
  4. Cameron E, Pauling L: Supplemental ascorbate in the supportive treatment of cancer: reevaluation of prolongation of survival times in terminal human cancer. Proc Natl Acad Sci U S A 75 (9): 4538-42, 1978. [PUBMED Abstract]
  5. Creagan ET, Moertel CG, O'Fallon JR, et al.: Failure of high-dose vitamin C (ascorbic acid) therapy to benefit patients with advanced cancer. A controlled trial. N Engl J Med 301 (13): 687-90, 1979. [PUBMED Abstract]
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  7. Padayatty SJ, Riordan HD, Hewitt SM, et al.: Intravenously administered vitamin C as cancer therapy: three cases. CMAJ 174 (7): 937-42, 2006. [PUBMED Abstract]
  8. Vollbracht C, Schneider B, Leendert V, et al.: Intravenous vitamin C administration improves quality of life in breast cancer patients during chemo-/radiotherapy and aftercare: results of a retrospective, multicentre, epidemiological cohort study in Germany. In Vivo 25 (6): 983-90, 2011 Nov-Dec. [PUBMED Abstract]
  9. Yeom CH, Jung GC, Song KJ: Changes of terminal cancer patients' health-related quality of life after high dose vitamin C administration. J Korean Med Sci 22 (1): 7-11, 2007. [PUBMED Abstract]
  10. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, et al.: Vitamin C pharmacokinetics: implications for oral and intravenous use. Ann Intern Med 140 (7): 533-7, 2004. [PUBMED Abstract]
  11. Hoffer LJ, Levine M, Assouline S, et al.: Phase I clinical trial of i.v. ascorbic acid in advanced malignancy. Ann Oncol 19 (11): 1969-74, 2008. [PUBMED Abstract]
  12. Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, et al.: Phase I evaluation of intravenous ascorbic acid in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer. PLoS One 7 (1): e29794, 2012. [PUBMED Abstract]
  13. Welsh JL, Wagner BA, van't Erve TJ, et al.: Pharmacological ascorbate with gemcitabine for the control of metastatic and node-positive pancreatic cancer (PACMAN): results from a phase I clinical trial. Cancer Chemother Pharmacol 71 (3): 765-75, 2013. [PUBMED Abstract]
  14. Ma Y, Chapman J, Levine M, et al.: High-dose parenteral ascorbate enhanced chemosensitivity of ovarian cancer and reduced toxicity of chemotherapy. Sci Transl Med 6 (222): 222ra18, 2014. [PUBMED Abstract]
  15. Abou-Jawde RM, Reed J, Kelly M, et al.: Efficacy and safety results with the combination therapy of arsenic trioxide, dexamethasone, and ascorbic acid in multiple myeloma patients: a phase 2 trial. Med Oncol 23 (2): 263-72, 2006. [PUBMED Abstract]
  16. Berenson JR, Matous J, Swift RA, et al.: A phase I/II study of arsenic trioxide/bortezomib/ascorbic acid combination therapy for the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma. Clin Cancer Res 13 (6): 1762-8, 2007. [PUBMED Abstract]
  17. Qazilbash MH, Saliba RM, Nieto Y, et al.: Arsenic trioxide with ascorbic acid and high-dose melphalan: results of a phase II randomized trial. Biol Blood Marrow Transplant 14 (12): 1401-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  18. Berenson JR, Boccia R, Siegel D, et al.: Efficacy and safety of melphalan, arsenic trioxide and ascorbic acid combination therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: a prospective, multicentre, phase II, single-arm study. Br J Haematol 135 (2): 174-83, 2006. [PUBMED Abstract]
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Efectos adversos

En general, las dosis altas intravenosas (IV) de ácido ascórbico se toleraron bien en los ensayos clínicos.[1-8] Se ha notificado insuficiencia renal después del tratamiento con ácido ascórbico en pacientes con trastornos renales preexistentes.[9]
En informes de casos se indicó que los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD) deben evitar las dosis altas de vitamina C debido al riesgo de presentar hemólisis.[10-12]
La vitamina C puede aumentar la biodisponibilidad del hierro, y se desaconsejan las dosis altas de vitamina en los pacientes con hemocromatosis.[13]

Interacciones farmacológicas

La vitamina C, cuando se administra en dosis altas, puede ocasionar interacciones adversas con algunos antineoplásicos. Estas interacciones se detectaron principalmente en estudios preclínicos. En un estudio clínico de fase 1 de 2013, se evaluó la inocuidad de combinar dosis altas IV de ascorbato con gemcitabina en pacientes con cáncer de páncreas en estadio IV. Los pacientes toleraron bien el tratamiento combinado y no se notificaron efectos adversos de importancia.[14]
En los estudios en animales in vitro e in vivo, se indicó que al combinar vitamina C oral con bortezomib se interfiere con la capacidad del fármaco para actuar como inhibidor del proteasoma y se impide la apoptosis mediada por bortezomib.[15-17] Esta interferencia se presentó incluso cuando los animales recibieron la vitamina C por vía oral (40 mg/kgdiarios). En los estudios de cultivos celulares y los realizados con plasma sanguíneo de voluntarios sanos que recibieron vitamina C oral (1 g diario), también se observó una reducción significativa de los efectos inhibitorios del bortezomib sobre la proliferación de células de mieloma múltiple. En otro estudio, se encontraron resultados similares. Se observó que el plasma de voluntarios sanos, que tomaron 1 g de vitamina C oral por día, disminuyó la inhibición de la proliferación del bortezomib en las células de mieloma múltiple e impidió el efecto inhibitorio sobre la actividad del proteasoma 20S.[17] Sin embargo, en un estudio con ratones que tenían xenoinjertos de células de cáncer de próstata humano, no se logró encontrar algún efecto significativo de la vitamina C oral (40 o 500 mg/kg diarios) sobre la actividad inhibitoria del bortezomib en la proliferación tumoral.[18]
Se han llevado a cabo muchos estudios, con resultados desiguales, para evaluar las posibles acciones sinérgicas o inhibitorias de la vitamina C sobre ciertos medicamentosquimioterapéuticos. En una serie de estudios en cultivos celulares y en animales con tumores, se observó que cuando se administran concentraciones o dosis altas de ácido deshidroascórbico (forma oxidada de la vitamina C), éstas puede interferir con los efectos citotóxicos de varios medicamentos quimioterapéuticos.[19] Sin embargo, por lo general, el ácido deshidroascórbico está presente solo en concentraciones bajas en los suplementos alimentarios y en los alimentos frescos.
Bibliografía
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  4. Monti DA, Mitchell E, Bazzan AJ, et al.: Phase I evaluation of intravenous ascorbic acid in combination with gemcitabine and erlotinib in patients with metastatic pancreatic cancer. PLoS One 7 (1): e29794, 2012. [PUBMED Abstract]
  5. Abou-Jawde RM, Reed J, Kelly M, et al.: Efficacy and safety results with the combination therapy of arsenic trioxide, dexamethasone, and ascorbic acid in multiple myeloma patients: a phase 2 trial. Med Oncol 23 (2): 263-72, 2006. [PUBMED Abstract]
  6. Berenson JR, Matous J, Swift RA, et al.: A phase I/II study of arsenic trioxide/bortezomib/ascorbic acid combination therapy for the treatment of relapsed or refractory multiple myeloma. Clin Cancer Res 13 (6): 1762-8, 2007. [PUBMED Abstract]
  7. Qazilbash MH, Saliba RM, Nieto Y, et al.: Arsenic trioxide with ascorbic acid and high-dose melphalan: results of a phase II randomized trial. Biol Blood Marrow Transplant 14 (12): 1401-7, 2008. [PUBMED Abstract]
  8. Ma Y, Chapman J, Levine M, et al.: High-dose parenteral ascorbate enhanced chemosensitivity of ovarian cancer and reduced toxicity of chemotherapy. Sci Transl Med 6 (222): 222ra18, 2014. [PUBMED Abstract]
  9. Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q, et al.: Vitamin C: intravenous use by complementary and alternative medicine practitioners and adverse effects. PLoS One 5 (7): e11414, 2010. [PUBMED Abstract]
  10. Campbell GD Jr, Steinberg MH, Bower JD: Letter: Ascorbic acid-induced hemolysis in G-6-PD deficiency. Ann Intern Med 82 (6): 810, 1975. [PUBMED Abstract]
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  13. Barton JC, McDonnell SM, Adams PC, et al.: Management of hemochromatosis. Hemochromatosis Management Working Group. Ann Intern Med 129 (11): 932-9, 1998. [PUBMED Abstract]
  14. Welsh JL, Wagner BA, van't Erve TJ, et al.: Pharmacological ascorbate with gemcitabine for the control of metastatic and node-positive pancreatic cancer (PACMAN): results from a phase I clinical trial. Cancer Chemother Pharmacol 71 (3): 765-75, 2013. [PUBMED Abstract]
  15. Zou W, Yue P, Lin N, et al.: Vitamin C inactivates the proteasome inhibitor PS-341 in human cancer cells. Clin Cancer Res 12 (1): 273-80, 2006. [PUBMED Abstract]
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