lunes, 26 de agosto de 2019

Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez (PDQ®) 1/4 –Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer



Trasplante de células hematopoyéticas en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud






Información general sobre el trasplante de células hematopoyéticas en la niñez



Fundamento del trasplante de células hematopoyéticas

El trasplante de sangre y médula ósea o trasplante de células hematopoyéticas (TCH) es un procedimiento que consiste en una infusión de células madre hematopoyéticas (células progenitoras hematopoyéticas) para reconstituir el sistema hematopoyético del paciente. En general, la infusión de células madre hematopoyéticas se realiza después de un régimen preparatorio con fármacos diseñados para que produzcan los siguientes efectos:
  • Crear espacio en la médula.
  • Deprimir el sistema inmunitario del paciente para prevenir un rechazo.
  • Erradicar las células malignas de los pacientes de cáncer.
En la actualidad, el TCH se usa en los tres entornos clínicos siguientes:
  1. Tratamiento de neoplasias malignas.
  2. Reemplazo o modulación de un sistema hematopoyético o inmunitario ausente o que funciona de modo precario.
  3. Tratamiento de enfermedades genéticas en las que una expresión insuficiente del producto del gen afectado en el paciente se logra resolver parcial o totalmente por medio de células hematopoyéticas en circulación que se trasplantan de un donante con expresión génica normal.

Trasplante de células hematopoyéticas autógeno versus alogénico

Los dos abordajes principales de trasplante vigentes son los siguientes:
  • Autógeno (se usan las propias células madre hematopoyéticas del paciente).
  • Alogénico (se usan las células madre hematopoyéticas de un donante emparentado o no emparentado).
En el caso del trasplante autógeno, el cáncer se trata mediante la exposición de los pacientes a dosis altas de quimioterapia con la intención de combatir la resistencia de las células tumorales, seguida de una infusión de las células madre hematopoyéticas del paciente almacenadas con anterioridad. El trasplante se puede realizar con un solo procedimiento o en procedimientos secuenciales en tándem. Para que funcione el trasplante autógeno en el caso de una neoplasia maligna, se deben cumplir las siguientes condiciones:
  • Uso de un régimen con dosis intensificadas de quimioterapia o radioterapia con soporte de células madre hematopoyéticas para lograr una destrucción celular mucho más alta de la que se podría lograr sin el uso de ese soporte. Es posible que esto implique un aumento de la destrucción tumoral en áreas donde las dosis estándar de quimioterapia tienen menos penetración (sistema nervioso central).
  • Se deben lograr porcentajes significativos de cura o remisión a largo plazo de la enfermedad sin efectos tóxicos importantes fuera del sistema hematopoyético, que de otra forma limitarían el beneficio terapéutico alcanzado.
Los trasplantes autógenos también se han usado para restablecer el sistema inmunitario en pacientes con trastornos autoinmunitarios graves.
En el entorno pediátrico, las indicaciones actuales para el trasplante autógeno incluyen a pacientes con ciertos tipos de linfomas, neuroblastoma y tumores de encéfalo. También se están utilizando técnicas de trasplante autógeno para permitir el injerto de células madre hematopoyéticas progenitoras autógenas modificadas genéticamente con el fin de corregir o mejorar trastornos heredados (por ejemplo, inmunodeficiencias, trastornos metabólicos y hemoglobinopatías).
Los abordajes de trasplante alogénico para el tratamiento del cáncer también incluyen las terapias de dosis altas pero, debido a las diferencias inmunitarias entre el donante y el receptor, en ocasiones se produce un efecto adicional de injerto contra tumor (ICT) o injerto contra leucemia (ICL). Aunque los abordajes autógenos se relacionan con menos mortalidad a corto plazo, muchas neoplasias malignas son resistentes incluso a dosis altas de quimioterapia o comprometen la médula ósea; por lo tanto, se necesitan abordajes alogénicos para lograr un resultado óptimo.

Determinación del momento en que está indicado un trasplante de células hematopoyéticas: Comparación de desenlaces de trasplante de células hematopoyéticas y quimioterapia

Dado que los resultados de los tratamientos con quimioterapia y trasplante de células hematopoyéticas (TCH) han cambiado con el tiempo, se deberían realizar comparaciones a intervalos regulares entre estos abordajes para redefinir de forma continua la terapia óptima para un paciente determinado. Para algunas enfermedades, en ensayos aleatorizados o con intención de tratar en los que se usaron donantes fraternos con compatibilidad de HLA, se estableció el beneficio del TCH mediante comparación directa.[1,2] Sin embargo, para los pacientes de riesgo muy alto, como aquellos con recaída temprana de una leucemia linfoblástica aguda (LLA), los ensayos aleatorizados no han sido viables debido al sesgo del investigador.[3,4]
En general, el TCH por lo común solo beneficia a los niños con riesgo alto de recaída ante abordajes de quimioterapia estándar. Por consiguiente, los esquemas de tratamiento que identifican con exactitud a estos pacientes de riesgo alto y ofrecen TCH si se dispone de donantes con compatibilidad razonable de HLA se han vuelto los abordajes preferidos para muchas enfermedades.[5] Los abordajes de TCH menos sólidos y de mayor riesgo se suelen reservar para los pacientes con el riesgo más alto. Sin embargo, los abordajes de mayor riesgo, como el trasplante haploidéntico, se están tornando más inocuos y eficaces, y se usan cada vez más de manera intercambiable con abordajes alogénicos de donantes con compatibilidad plena.[6-9] (Para obtener más información, consultar la sección en este sumario sobre Trasplante de células madre hematopoyéticas haploidénticas).
Cuando se realizan comparaciones entre pacientes similares tratados con TCH o quimioterapia en un entorno donde no es factible realizar estudios aleatorizados o con intención de tratar, se deben considerar los siguientes aspectos:
  1. Estado de la remisión o la enfermedad: las comparaciones entre el TCH y la quimioterapia deberían incluir solo a pacientes que logran la remisión, preferiblemente después de abordajes similares a la terapia de rescate, porque los pacientes que no alcanzan una remisión obtienen resultados muy precarios con cualquier tratamiento.[10]
    Para tener en cuenta el sesgo de tiempo hasta el trasplante, el grupo de comparación de quimioterapia solo debe incluir a los pacientes que mantienen la remisión durante un periodo equivalente a la mediana de tiempo hasta el TCH. Asimismo, el grupo de comparación de TCH solo debe incluir a los pacientes que logran la remisión inicial mencionada y la mantienen hasta el momento del TCH.[10]
    Los grupos de pacientes de riesgo alto e intermedio no se deben combinar porque el beneficio del TCH para el grupo de riesgo alto puede quedar oculto cuando los desenlaces son similares a los del grupo de riesgo intermedio.[10]
  2. Abordajes de tratamiento usados para la comparación: las comparaciones se deben realizar con los mejores o más comunes abordajes quimioterapéuticos y de TCH que se usan durante el período del estudio.
  3. Abordaje de TCH: para el análisis, los abordajes de TCH que son de riesgo muy alto o para los que se documentaron tasas más bajas de supervivencia no se deben combinar con abordajes de TCH de riesgo estándar.
  4. Criterios de recaída: los factores de riesgo de recaída se deben definir con cuidado y el análisis se debe basar en el conocimiento más actual del riesgo.
  5. Sesgo de selección: se deben realizar esfuerzos para entender y eliminar, o corregir el sesgo de selección. Entre los ejemplos se incluyen los siguientes:
    • Pacientes de riesgo más alto preferiblemente sometidos a TCH (es decir, pacientes que demoran varios ciclos en lograr la remisión o que recaen después de obtener una remisión, y luego vuelven a obtener una remisión antes del TCH).
    • Pacientes más enfermos a quienes se les pospuso un TCH debido a comorbilidades.
    • Con relación al sesgo hasta el momento del trasplante indicado más arriba, los pacientes sometidos a TCH después de la recaída o la recidiva componen un subconjunto de todos los pacientes con una recidiva de la enfermedad y se seleccionarán entre aquellos que lograron una remisión y permanecieron lo suficientemente sanos como para someterse a un TCH.
    • Negativa del paciente o de sus padres.
    • Falta o imposibilidad de obtener la aprobación del seguro médico para realizar el TCH.
    • Falta de acceso al TCH debido a la distancia o la imposibilidad de viajar.
Una fuente de sesgo difícil de controlar o detectar es el sesgo de los médicos a favor o en contra del TCH. Hasta el momento, se ha estudiado muy poco el efecto del acceso al TCH y el sesgo terapéutico en los desenlaces de neoplasias malignas infantiles donde puede estar indicado un TCH.

Bibliografía
  1. Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al.: Treatment of high-risk neuroblastoma with intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. Children's Cancer Group. N Engl J Med 341 (16): 1165-73, 1999. [PUBMED Abstract]
  2. Woods WG, Neudorf S, Gold S, et al.: A comparison of allogeneic bone marrow transplantation, autologous bone marrow transplantation, and aggressive chemotherapy in children with acute myeloid leukemia in remission. Blood 97 (1): 56-62, 2001. [PUBMED Abstract]
  3. Lawson SE, Harrison G, Richards S, et al.: The UK experience in treating relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia: a report on the medical research council UKALLR1 study. Br J Haematol 108 (3): 531-43, 2000. [PUBMED Abstract]
  4. Gaynon PS, Harris RE, Altman AJ, et al.: Bone marrow transplantation versus prolonged intensive chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia and an initial bone marrow relapse within 12 months of the completion of primary therapy: Children's Oncology Group study CCG-1941. J Clin Oncol 24 (19): 3150-6, 2006. [PUBMED Abstract]
  5. Schrauder A, von Stackelberg A, Schrappe M, et al.: Allogeneic hematopoietic SCT in children with ALL: current concepts of ongoing prospective SCT trials. Bone Marrow Transplant 41 (Suppl 2): S71-4, 2008. [PUBMED Abstract]
  6. Bertaina A, Merli P, Rutella S, et al.: HLA-haploidentical stem cell transplantation after removal of αβ+ T and B cells in children with nonmalignant disorders. Blood 124 (5): 822-6, 2014. [PUBMED Abstract]
  7. Handgretinger R, Chen X, Pfeiffer M, et al.: Feasibility and outcome of reduced-intensity conditioning in haploidentical transplantation. Ann N Y Acad Sci 1106: 279-89, 2007. [PUBMED Abstract]
  8. Huang XJ, Liu DH, Liu KY, et al.: Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T-cell depletion for the treatment of hematological malignancies. Bone Marrow Transplant 38 (4): 291-7, 2006. [PUBMED Abstract]
  9. Luznik L, Fuchs EJ: High-dose, post-transplantation cyclophosphamide to promote graft-host tolerance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Immunol Res 47 (1-3): 65-77, 2010. [PUBMED Abstract]
  10. Pulsipher MA, Peters C, Pui CH: High-risk pediatric acute lymphoblastic leukemia: to transplant or not to transplant? Biol Blood Marrow Transplant 17 (1 Suppl): S137-48, 2011. [PUBMED Abstract]

Trasplante de células hematopoyéticas autógeno



Extracción y almacenamiento de las células madre hematopoyéticas autógenas

Los procedimientos autógenos exigen que los pacientes se sometan a la extracción de células madre de sangre periférica (CMSP) movilizadas por un factor de crecimiento mediante un proceso de leucocitaféresis. Se puede usar la médula ósea para el trasplante, pero las CMSP conducen a una recuperación más rápida del recuento sanguíneo y producen menos efectos tóxicos.
Por lo general, se administra quimioterapia a los pacientes que se consideran para el trasplante de células hematopoyéticas (TCH) autógeno con el fin de determinar la respuesta tumoral y reducir al mínimo el riesgo de contaminación tumoral en su médula ósea. Después de varios ciclos de quimioterapia, los pacientes se someten al proceso de leucocitaféresis, mientras se recupera su recuento sanguíneo luego de la quimioterapia o durante un descanso entre los tratamientos quimioterapéuticos. Los factores de crecimiento, como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) se usan para aumentar el número de células madre y progenitoras en circulación (células que expresan CD34 [CD34+]). En los centros en los que se extraen células, se controla el número de células CD34+ en el paciente y su producción a diario con el fin de determinar el mejor momento para empezar y terminar la recolección. En los pacientes con movilización precaria de células CD34+, a menudo se logran extraer células mediante abordajes de movilización alternativos (por ejemplo, con plerixafor).[1] Las CMSP recolectadas se criopreservan para su uso posterior. Al finalizar un régimen preparatorio intensivo con dosis altas de quimioterapia, que varía de acuerdo con el tipo de tumor, las CMSP se vuelven a administrar al paciente en el momento del trasplante.

Indicaciones generales para los procedimientos autógenos, regímenes preparatorios o purga tumoral

En pediatría, las indicaciones más comunes para el trasplante autógeno son las siguientes:
Los regímenes específicos para el tratamiento de tumores se describen en los sumarios del PDQ para cada enfermedad determinada.
Se ha observado que la actividad específica en el tumor y la intensidad de los fármacos que se usan en los regímenes autógenos son importante para mejorar la supervivencia. Este no es el caso para los procedimientos alogénicos.
Una preocupación acerca de los abordajes autógenos para estos y otros tipos de tumores ha sido la contaminación del producto de la extracción de células madre con células tumorales persistentes. Aunque se han diseñado muchas técnicas para eliminar o purgarlas células tumorales de los productos, en la mayoría de estudios no se observó ningún beneficio de la purga tumoral.[2]

Bibliografía
  1. Patel B, Pearson H, Zacharoulis S: Mobilisation of haematopoietic stem cells in paediatric patients, prior to autologous transplantation following administration of plerixafor and G-CSF. Pediatr Blood Cancer 62 (8): 1477-80, 2015. [PUBMED Abstract]
  2. Kreissman SG, Seeger RC, Matthay KK, et al.: Purged versus non-purged peripheral blood stem-cell transplantation for high-risk neuroblastoma (COG A3973): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 14 (10): 999-1008, 2013. [PUBMED Abstract]
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