viernes, 2 de agosto de 2019

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil - Instituto Nacional del Cáncer 8/8

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil - Instituto Nacional del Cáncer

Instituto Nacional Del Cáncer

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil en recaída

Factores pronósticos después de la primera recaída de la leucemia linfoblástica aguda infantil

El pronóstico para un niño con leucemia linfoblástica aguda (LLA) cuya enfermedad recidiva depende de varios factores.[1-14]; [15][Grado de comprobación: 3iiDi]
Los siguientes son los dos factores de riesgo pronósticos más importantes después de la primera recaída de LLA infantil:
Los siguientes son otros factores pronósticos:

Sitio de recaída

Los pacientes que presentan recaída extramedular aislada tienen un mejor pronóstico que aquellos con recaída que compromete la médula. En algunos estudios, los pacientes con recaída combinada medular y extramedular tuvieron mejor pronóstico que aquellos con recaída medular; no obstante, en otros estudios no se han corroborado estos resultados.[5,13,16]

Tiempo desde el diagnóstico hasta la recaída

Para los pacientes con LLA de células B precursoras recidivante, las recaídas tempranas indican un peor pronóstico que las tardías; las recaídas medulares indican un peor pronóstico que las recaídas extramedulares aisladas. Por ejemplo, las tasas de supervivencia oscilan entre menos de 20 % para los pacientes con recaídas medulares que se presentan en los 18 meses a partir del diagnóstico y 40 a 50 % para aquellos cuyas recaídas se presentan después de 36 meses a partir del diagnóstico.[5,13]
Para los pacientes con recaídas aisladas en el sistema nervioso central (SNC), las tasas de supervivencia general (SG) de recaída temprana (<18 meses a partir del diagnóstico) son de 40 a 50 % y de 75 a 80 % para aquellos con recaídas tardías (>18 meses a partir del diagnóstico).[13,17] No hay pruebas de que la detección temprana de la recaída mediante la vigilancia frecuente (recuentos sanguíneos completos o pruebas de médula ósea) de los pacientes a los que no se les administra tratamiento, mejore el resultado.[18]

Características de los pacientes

Se notificó que tener 10 años y más en el momento del diagnóstico y en el momento de la recaída son factores pronósticos independientes de un desenlace precario.[13,16] En un estudio del Children’s Oncology Group (COG) se observó además que aunque los pacientes que tenían entre 10 y 15 años en el momento del diagnóstico inicial tienen peor pronóstico que aquellos entre 1 y 9 años (35 vs. 48 % de supervivencia a 3 años después de la recaída), los mayores de 15 años tuvieron un pronóstico mucho peor (SG a 3 años, 15 %; P = 0,001).[19]
El grupo Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) también notificó que el recuento alto de blastocitos periféricos (>10 000/μl) en el momento de la recaída se relacionó con resultados inferiores en los pacientes con recaídas medulares tardías.[10]
Los niños con síndrome de Down y recaída de LLA tienen por lo general desenlaces inferiores debido al aumento de muertes por inducción, la mortalidad relacionada con el tratamiento y recaída.
  • El grupo BFM mostró que, desde el año 2000, las mejoras en los cuidados médicos de apoyo condujeron a disminuciones de la mortalidad relacionada con el tratamiento de niños con síndrome de Down; sin embargo, el riesgo de recaída permanece siendo alto.[20]
  • Un análisis de los datos del Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) de 27 pacientes de síndrome de Down con LLA sometidos a un trasplante de células madre hematopoyético (TCMH) entre 2000 y 2009 fundamentó este hallazgo. Los investigadores notaron que, con las prácticas de trasplante actuales, la recuperación hematopoyética, la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y la mortalidad relacionada con el trasplante se ubicaban en el intervalo esperado en comparación con los de los pacientes de LLA sin síndrome de Down. No obstante, la recaída fue más alta que la esperada (>50 %) y fue la causa principal de fracaso de tratamiento, lo que condujo a una supervivencia precaria (supervivencia sin enfermedad [SSE] a 3 años de 24 %).[21][Grado de comprobación: 3iiiA]

Clasificación por grupo de riesgo en el momento del diagnóstico inicial

El COG informó que la clasificación por grupo de riesgo en el momento del diagnóstico inicial fue importante desde el punto de vista pronóstico después de la recaída; los pacientes que cumplían con los criterios de riesgo estándar del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) en el momento del diagnóstico inicial tuvieron un mejor pronóstico después de la recaída que los pacientes de riesgo alto según el NCI.[13]

Respuesta a la terapia de reinducción

Los pacientes con recaídas medulares que presentan enfermedad morfológica persistente al final del primer mes de terapia de reinducción tienen un pronóstico extremadamente precario, incluso si luego logran una segunda remisión completa (RC).[22][Grado de comprobación: 2Di]; [23][Grado de comprobación: 3iiiA] En varios estudios se demostró que los índices de enfermedad residual mínima (ERM) después de la segunda RC tienen importancia pronóstica para la LLA recidivante.[22,24-26]; [27][Grado de comprobación: 3iiiDi] Los índices altos de ERM al final de la reinducción y en momentos posteriores se correlacionan con un riesgo extremadamente alto de recaída posterior.

Alteraciones citogenéticas y genómicas

Los cambios en los perfiles mutacionales desde el diagnóstico hasta la recaída se han identificado mediante secuenciación genética.[28,29] Mientras las fusiones génicas oncogénicas (por ejemplo, TCF3-PBX1, ETV6-RUNX1) se observan casi siempre entre el momento del diagnóstico y la recaída, es posible que las variantes de nucleótidos simples y las variantes en el número de copias se presenten durante el diagnóstico, pero no durante la recaída y viceversa.[28] Por ejemplo mientras las mutaciones en la familia RAS son comunes tanto durante el diagnóstico como en la recaída, las mutaciones específicas en la familia RAS podrían cambiar desde el diagnóstico a la recaída como subclones leucémicos específicos que aumentan y disminuyen durante el curso del tratamiento.[28] Por el contrario se han notado mutaciones relacionadas específicamente con la recaída que afectan el gen NT5C2 (gen que participa en el metabolismo nucleotídico) hasta en el 45 % de los casos de LLA con recaída temprana.[28,30,31]
Se observan alteraciones de TP53 (mutaciones o alteraciones de números de copias) en aproximadamente 11 % de los pacientes con LLA en la primera recaída y se relacionan con un aumento de probabilidad de leucemia persistente después de la reinducción inicial (38,5 % para la alteración de TP53 vs. 12,5 % para el TP53 de tipo natural) y supervivencia sin complicaciones (SSC) precaria (9 % para la alteración de TP53 vs. 49 % para el TP53 de tipo natural).[32] Aproximadamente la mitad de las alteraciones de TP53 estuvieron presentes en el diagnóstico inicial y la otra mitad se observó por primera vez en el momento de la recaída.[32] La deleción de IKZF1 es una segunda alteración genómica que se encontró como indicador de un pronóstico precario en pacientes con LLA de células B precursoras en la primera recaída de la médula ósea.[33] La frecuencia de la deleción de IKZF1 en los pacientes con LLA de células B precursoras en la primera recaída fue de 33 % en los participantes del estudio Leukemia Relapse (ALL-REZ) BFM 2002 (NCT00114348), dicha frecuencia fue casi dos veces más alta que la notificada en niños en el momento del diagnóstico inicial de LLA.[33]
Las mutaciones en la vía RAS (KRAS, NRAS, FLT3 y PTPN11) son comunes en la recaída de los pacientes de LLA de células B precursoras; en un estudio de 206 niños, ellas se encontraron en aproximadamente 40 % de los pacientes en la primera recaída.[28,34] Tal como se observó en el momento del diagnóstico, la frecuencia de las mutaciones en la vía RAS en el momento de la recaída difiere según el subtipo citogenético (por ejemplo, frecuencia alta de casos de hiperdiploidía y frecuencia baja en casos de ETV6-RUNX1). No obstante, la presencia de mutaciones en la vía RAS en el momento de la recaída no fue un factor pronóstico independiente del desenlace.
Los pacientes de LLA con ETV6-RUNX1 tienen un pronóstico relativamente favorable en la primera recaída, lo que coincide con el alto porcentaje de estos pacientes que recaen más de 36 meses después del diagnóstico.[33,35]
  • En el estudio ALL-REZ BFM 2002 (NCT00114348), se observó una SSC de 84 ± 7 % en pacientes de LLA con ETV6-RUNX1 y recaída en la médula ósea.[33] En este estudio, en 94 % de los pacientes con ETV6-RUNX1 la primera remisión duró por lo menos 6 meses después de finalizar el tratamiento primario; en un análisis multivariante, el tiempo hasta la recaída (pero no la presencia de ETV6-RUNX1) fue un factor pronóstico independiente del desenlace.
  • De modo similar, la SG a 5 años para los pacientes con ETV6-RUNX1 inscritos en el ensayo del French Acute Lymphoblastic Leukaemia Study Group (FRALLE) 93, que recayeron en cualquier sitio más de 36 meses después del diagnóstico, fue de 81 %; la presencia de ETV6-RUNX1 se relacionó con un desenlace favorable de supervivencia en comparación con otros pacientes que presentaron recaídas tardías.[35] Sin embargo, la SG a 3 años de pacientes con ETV6-RUNX1 que presentaron una recaída temprana (<36 meses) fue de solo 31 %.

Inmunofenotipo

El inmunofenotipo es un factor pronóstico importante en el momento de la recidiva. Los pacientes con LLA de células T que presentan una recaída medular (aislada o combinada) en cualquier momento durante el tratamiento o después del tratamiento tienen menos probabilidades de lograr una segunda remisión y una SSC a largo plazo que los pacientes con LLA de células B.[5,22]

Opciones de tratamiento estándar para la primera recaída en la médula ósea de la leucemia linfoblástica aguda infantil

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para la primera recaída en la médula ósea:
  1. Quimioterapia de reinducción.
  2. Terapia de posreinducción para pacientes que logran una segunda remisión completa.

Quimioterapia de reinducción

El tratamiento inicial de la recaída consiste en terapia de reinducción para lograr una segunda RC. Mediante un régimen de reinducción de cuatro fármacos (similar al que se administra a los pacientes de riesgo alto con diagnóstico reciente) o un régimen alternativo que incluye dosis altas de metotrexato y citarabina, cerca de 85 % de los pacientes con recidiva en la médula ósea logra una segunda RC al final del primer mes de tratamiento.[5]; [36][Grado de comprobación: 2A]; [22][Grado de comprobación: 2Di] Los pacientes con recidivas medulares tempranas tienen una tasa más baja de segunda RC morfológica (aproximadamente 70 %) que aquellos con recidivas medulares tardías (cerca de 95 %).[22,36]
Datos probatorios (quimioterapia de reinducción):
  1. En un estudio del COG se usaron tres bloques de terapia de reinducción intensiva con una combinación inicial de cuatro fármacos, que incluyó doxorrubicina seguida de dos bloques de consolidación intensiva antes de cualquier TCMH o continuación de la quimioterapia.[22]
    • Se logró la segunda remisión después del primer bloque en 68 % de los pacientes con recaída temprana (<36 meses desde el diagnóstico inicial) y en 96 % de aquellos con recaída posterior.
    • El segundo y tercer bloque redujeron la ERM en 40 de 56 pacientes con ERM después del primer bloque.
  2. En un ensayo aleatorizado del Reino Unido de pacientes con LLA en primera recaída, se comparó la reinducción con una combinación de cuatro fármacos con idarrubicina versus mitoxantrona.[37][Grado de comprobación: 1iiA]
    • No hubo diferencia en las tasas de segunda RC o en los índices de ERM al final de la reinducción en los dos grupos de estudio.
    • Se notificó una mejora considerable de la SG en el grupo de mitoxantrona (69 vs. 45 %, P = 0,007) debido a la disminución de recidivas después del trasplante.
    Es necesario realizar más investigación sobre el posible beneficio de la mitoxantrona en los regímenes para la LLA recidivante.
  3. Los investigadores del grupo ALL-REZ BFM usaron un abordaje de reinducción con seis fármacos, con dosis altas de metotrexato. En una comparación aleatorizada de 1 g/m2 de metotrexato versus 5 g/m2 de metotrexato con reinducción, no se observó ninguna ventaja con las dosis más alta.[38]
  4. Se informó que la combinación de clofarabina, ciclofosfamida y etopósido induce la remisión en 42 a 56 % de los pacientes con enfermedad resistente al tratamiento o con recaídas múltiples.[39,40]; [41][Grado de comprobación: 2A]
  5. Se informó que la combinación de bortezomib con vincristina, dexametasona, pegaspargasa y doxorrubicina induce una respuesta completa (con recuperación de plaquetas o sin esta) en 70 a 80 % de los pacientes de LLA de células B precursoras con recaídas múltiples.[42][Grado de comprobación: 3iiiA]; [43][Grado de comprobación: 3iiiDiv]
  6. En un estudio sobre terapia de inducción en el que se incluyó asparaginasa intensiva (pegaspargasa semanal o 12 dosis de asparaginasa E. coli) con prednisona, vincristina y doxorrubicina para pacientes en primera recaída, la tasa de segunda RC fue de 86 % para quienes recibieron PEG-L-asparaginasa y de 81 % para quienes recibieron asparaginasa E. coli.[44][Grado de comprobación: 2Di]
Los pacientes con LLA de células T recidivante tienen tasas mucho más bajas de segunda RC con regímenes estándar de reinducción que los pacientes con fenotipo de células B precursoras.[22] El tratamiento de los niños con primera recaída de LLA de células T en la médula ósea con terapia de medicamento único usando el fármaco selectivo de células T, nelarabina, dio como resultado tasas de respuesta de cerca de 50 %.[45] La combinación de nelarabina, ciclofosfamida y etopósido produjo remisiones en pacientes con LLA de células T recidivante o resistente al tratamiento.[46]
Si bien el fracaso de la reinducción es un factor pronóstico débil, los intentos subsiguientes para obtener la remisión pueden tener éxito y llevar a la supervivencia después de un TCMH alogénico. Los abordajes incluyeron tradicionalmente el uso de combinaciones de fármacos diferentes a las utilizadas en el primer intento de tratamiento; estos regímenes contienen a menudo fármacos más nuevos en proceso de investigación en ensayos clínicos. Aunque la probabilidad de supervivencia disminuye en forma progresiva después de cada intento, por lo general se realizan entre 2 y 4 intentos adicionales con mediciones de eficacia decrecientes después de cada intento.[47]

Terapia de posreinducción para pacientes que logran una segunda remisión completa

Leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras con recaída temprana
En la mayoría de los estudios se notificó que, para los pacientes con células B precursoras y recaída medular temprana, el trasplante alogénico de un hermano con antígenos leucocitarios humanos (HLA) idénticos o de un donante compatible no emparentado que se realiza durante la segunda remisión da lugar a una supervivencia sin leucemia más alta que la de un enfoque quimioterapéutico.[7,27,48-56] Sin embargo, incluso con el trasplante, la tasa de supervivencia para los pacientes con recaída medular temprana es menor de 50 %. (Para obtener más información, consultar la sección de este sumario sobre Trasplante de células madre hematopoyéticas para la primera y posteriores recaídas medulares).
Leucemia linfoblástica aguda de células B precursoras con recaída tardía
Para los pacientes de LLA de células B precursoras con recaída medular tardía, un abordaje quimioterapéutico primario después de lograr la segunda RC produjo tasas de supervivencia de aproximadamente 50 %; no está claro si el trasplante alogénico se relaciona con una tasa de curación superior.[5,9,37,57-59]; [60][Grado de comprobación: 3iiA] Los índices de ERM al final de la reinducción pueden ayudar a identificar a los pacientes con un riesgo alto de recaída posterior si se tratan con quimioterapia sola (sin TCMH) en la segunda RC. Los resultados de un estudio indican que los pacientes con recaída tardía de médula ósea que tienen ERM alta al final de la reinducción pueden tener mejores resultados si reciben un TCMH alogénico en la segunda RC.[61]
Datos probatorios (estratificación del riesgo con base en la ERM de la LLA de células B precursoras con recaída tardía):
  1. En un estudio del St. Jude Children's Research Hospital en el que se incluyeron 23 pacientes con recaídas tardías tratados con quimioterapia en la segunda RC, la incidencia acumulada de recaída a 2 años fue de 49 % en los 12 pacientes con ERM al final de la reinducción y de 0 % para los 11 pacientes sin ERM.[24]
  2. En los estudios del BFM, los pacientes se consideran de riesgo intermedio si presentan una recaída medular aislada tardía o una recaída combinada medular y extramedular temprana o tardía. En el estudio de este grupo, ALL-REZ BFM P95/96, la ERM de reinducción final (evaluada por ensayo de reacción en cadena de la polimerasa) logró predecir los resultados en niños con riesgo intermedio de recaída de LLA de células B tratados con quimioterapia sola en la segunda RC (sin TCMH).[26]
    • Los pacientes con ERM baja (<10-3) tuvieron una SSC a 10 años de 73 %, mientras que aquellos con ERM alta (>10-3) tuvieron una SSC a 10 años de 10 %. En un análisis multivariante, la ERM al final de la reinducción fue el factor pronóstico independiente más fuerte.
  3. En un estudio posterior del BFM (ALL-REZ BFM 2002 [NCT00114348]), los pacientes con riesgo intermedio de recaída se asignaron a TCMH alogénico si presentaban ERM alta al final del primer mes de tratamiento. Quienes tenían ERM baja al final de la reinducción se trataron con quimioterapia sola (sin TCMH).[61]
    • La SSC de los pacientes con ERM alta al final de la inducción tratados con TCMH alogénico en la segunda RC fue de 64 %, que fue significativamente mejor de lo observado en el ensayo P95/96 previo, durante el cual los pacientes recibieron quimioterapia sin TCMH. La mejora en la SSC se debió principalmente a un riesgo significativamente más bajo de recaída en el grupo sometido a TCMH en la segunda RC (incidencia acumulada de recaída, 27 % en el ensayo de 2002 comparada con 59 % en el ensayo P95/96).
    • Los pacientes con recaídas tardías con compromiso de la médula ósea y ERM baja al final de la reinducción, tratados con quimioterapia sola, tuvieron una SSC a 5 años de 76 %, lo que confirma los resultados observados en el ensayo P95/96 previo. Sin embargo, la estrategia de quimioterapia sola produjo un desenlace mucho más precario para los pacientes con recaídas tempranas combinadas (médula más sitio extramedular) y ERM baja al final de la reinducción; la SSC a 5 años para estos pacientes fue de solo 37 %. En consecuencia, los pacientes con recaídas tempranas combinadas ya no se consideran de riesgo intermedio en los ensayos de BFM y su tratamiento no se estratifica en función del riesgo con base en la ERM al final de la reinducción.
Leucemia linfoblástica aguda de células T
Para los pacientes con LLA de células T que alcanzaron la remisión después de la recaída en la médula ósea, los resultados con quimioterapia posreinducción sola han sido, en general, precarios;[5] con frecuencia, estos pacientes se tratan con TCMH alogénico en la segunda RC, independientemente del momento de la recaída. Después de un trasplante alogénico para una LLA de células T en segunda remisión, se notificó que la SG a 3 años fue de 48 % y la SSE fue de 46 %.[62][Grado de comprobación: 3iiiA]

Opciones de tratamiento para la segunda y posteriores recaídas en la médula ósea

Por lo general, el trasplante se considera un abordaje razonable para aquellos que alcanzan la remisión porque la curación con quimioterapia sola es muy poco frecuente, aunque no hay estudios que comparen directamente la quimioterapia con el TCMH para los pacientes en tercera o posteriores RC. La supervivencia a largo plazo para todos los pacientes después de la segunda recaída es particularmente precaria, en el intervalo de menos de 10 a 20 %.[54] Una de las principales razones de este fracaso es la incapacidad de lograr una tercera remisión. Numerosos intentos de abordajes con combinaciones nuevas se han traducido en que solo cerca de 40 % de los niños logra una remisión durante la segunda recaída.[63] Sin embargo, en dos estudios en los que se agregó bortezomib a los fármacos de reinducción estándar para pacientes resistentes al tratamiento con recaídas múltiples se encontró que entre 70 y 80 % lograron tasas de remisión completa.[42][Grado de comprobación: 3iiiA]; [43][Grado de comprobación: 3iiiDiv] Si estos pacientes logran la RC, se observó que el TCMH cura de 20 a 35 %, con fracasos que obedecen a las tasas altas de recaída y de mortalidad relacionada con el trasplante.[64-68][Grado de comprobación: 3iiA]

Trasplante de células madre hematopoyéticas para la primera y posteriores recaídas en la médula ósea

Componentes del proceso de trasplante

En 2012, se publicó una revisión de indicaciones para TCMH por un panel de expertos.[69] Los siguientes son los componentes del proceso de trasplante que han mostrado ser importantes para mejorar o pronosticar el resultado del TCMH en los niños con LLA:
  1. Regímenes preparatorios para el trasplante con irradiación corporal total (ICT).
  2. Detección de la enfermedad residual mínima inmediatamente antes del trasplante.
  3. Detección de la enfermedad residual mínima después del trasplante.
  4. Tipo de donante y compatibilidad de antígenos leucocitarios humanos.
  5. Función de la enfermedad de injerto contra huésped o injerto contra leucemia en la LLA y la modulación inmunitaria después del trasplante para evitar una recaída.
Regímenes preparatorios para el trasplante con irradiación corporal total
Para los pacientes que se someten a un TCMH alogénico, la irradiación corporal total (ICT) es un componente importante del régimen de acondicionamiento. En dos estudios retrospectivos y en un ensayo aleatorizado, se indica que los regímenes de acondicionamiento para los trasplantes que incluyen la ICT producen tasas de curación más altas que los regímenes quimioterapéuticos preparatorios solos.[48,70,71] La ICT fraccionada (dosis total, 12–14 Gy) se combina, a menudo, con ciclofosfamida, etopósido, tiotepa o una combinación de estos fármacos. Los hallazgos de estudios de estas combinaciones produjeron, en general, tasas similares de supervivencia,[72-74] aunque en un estudio se indicó que si se usa la ciclofosfamida sin otros fármacos quimioterapéuticos, tal vez se necesite una dosis de ICT en el intervalo más alto.[75] Muchos regímenes estándar incluyen ciclofosfamida con dosis de ICT entre 13,2 y 14 Gy. Por otro lado, cuando se usaron ciclofosfamida y etopósido con ICT, las dosis superiores a 12 Gy dieron lugar a una supervivencia más precaria debido a la toxicidad excesiva.[73]
Aunque en algunos estudios de abordajes sin ICT se observaron desenlaces razonables [76,77] y estimularon la realización de un estudio numeroso de comparación de regímenes con ICT y sin estos, la ICT para todos los niños, con excepción de los más pequeños (<3 o <4 años) continúa siendo el tratamiento más utilizado en la mayoría de los centros de América del Norte.[62,67]
Detección de la enfermedad residual mínima inmediatamente antes del trasplante
Desde hace mucho tiempo se sabe que, el estado de la remisión en el momento del trasplante es un factor pronóstico importante del desenlace; los pacientes que no están en RC en el momento del TCMH tienen tasas de supervivencia muy precarias.[78] También se ha demostrado en varios estudios que el índice de ERM en el momento del trasplante es un factor de riesgo clave en niños con LLA en RC que se someten a TCMH alogénico.[25,79-85][Grado de comprobación: 3iiA]; [86][Grado de comprobación: 3iiB] Se ha informado que las tasas de supervivencia de los pacientes con ERM antes del trasplante oscilan entre 20 y 47 %, en comparación con 60 a 88 % para los pacientes sin ERM.
Cuando los pacientes han recibido dos a tres ciclos de quimioterapia en un intento por lograr una remisión sin ERM, el beneficio de la terapia más intensiva para lograr que desaparezca la ERM se debe sopesar con la posibilidad de toxicidad significativa. Asimismo, no hay datos claros que muestren que la ERM en un paciente que ha recibido múltiples ciclos de tratamiento sea un marcador biológico de la enfermedad de un desenlace precario que no se puede modificar, o si una intervención adicional lograría que estos pacientes en remisión sin ERM superen este factor de riesgo y se mejore su supervivencia.
  • En un informe sobre 13 pacientes de LLA y ERM alta en el momento del trasplante programado recibieron un ciclo adicional de quimioterapia como una forma de disminuir la ERM antes de proceder al TCMH. Diez de 13 pacientes (77 %) permanecieron en RC luego del TCMH sin recaídas, no se observaron recaídas en los 8 pacientes que presentaron una ERM baja luego de un ciclo adicional de quimioterapia. En comparación, solo 6 de 21 pacientes con ERM alta (29 %) que se sometieron directamente al TCMH sin recibir quimioterapia adicional antes del TCMH, permanecieron en RC.[79]
Detección de la enfermedad residual mínima después del trasplante
La presencia de ERM luego de un TCMH se ha relacionado con un aumento en el riesgo de una recaída posterior.[85,87-90] La precisión de la ERM en predecir la recaída aumenta a medida que pasa tiempo desde el TCMH y el riesgo de recaída también es más alto para aquellos pacientes que presentan índices más altos de ERM. En un estudio se observaron grados altos de sensibilidad al pronosticar la recaída mediante el uso de análisis de secuenciación de última generación en oposición a la citometría de flujo, sobre todo poco después del TCMH.[89]
Tipo de donante y compatibilidad de antígenos leucocitarios humanos
Las tasas de supervivencia después de trasplantes de un donante compatible no emparentado y de sangre del cordón umbilical han mejorado significativamente en la última década y ofrecen un resultado similar al obtenido con trasplantes de un donante fraterno compatible.[52,91-94]; [95,96][Grado de comprobación: 2A]; [97][Grado de comprobación: 3iiiA]; [98][Grado de comprobación: 3iiiDii] Las tasas de EICH clínicamente extensa y la mortalidad relacionada con el tratamiento permanecen más altas después de un trasplante de un donante no emparentado en comparación con trasplantes de un donante fraterno compatible.[53,64,91] Sin embargo, hay pruebas de que el trasplante de un donante compatible no emparentado produce una tasa más baja de recaída; en los análisis del National Marrow Donor Program y CIBMTR se demostró que las tasas de mortalidad relacionada con el tratamiento de la EICH y la SG han mejorado con el tiempo[99-101]; [102,103][Grado de comprobación: 3iiA]
En otro estudio del CIBMTR, se indica que el resultado después de uno o dos trasplantes de sangre del cordón umbilical con incompatibilidad antigénica es equivalente al de trasplantes de un donante compatible emparentado o un donante compatible no emparentado.[104] En ciertos casos en los que no hay un donante adecuado o en los que se considera crucial un trasplante inmediato, se puede considerar un trasplante haploidéntico con dosis altas de células madre.[105]
Función de la enfermedad de injerto contra huésped o injerto contra leucemia en la leucemia linfoblástica aguda y la modulación inmunitaria después del trasplante para evitar una recaída
La mayoría de los estudios en pacientes pediátricos y adultos jóvenes que abordan este tema indican un efecto de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda y crónica en la disminución de la recaída.[91,106-108]
  • En un ensayo del COG de trasplante en niños con LLA, los grados l a lll de EICH aguda se relacionaron con un riesgo más bajo de recaída (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,4; P = 0,04) y mejor SSC (análisis multivariante, CRI, 0,5; P = 0,02). Cualquier efecto de EICH aguda de grado lV en la disminución del riesgo de recaída fue opacado por un aumento marcado en la mortalidad relacionada con el trasplante (CRI, 6,4; P = 0,003), mientras que la EICH aguda de grados l a lll no tuvo un efecto estadísticamente significativo en la mortalidad relacionada con el trasplante (CRI, 0,6; P = 0,42).[108]
  • En un modelo multivariante, tanto la ERM antes del trasplante, como la EICH aguda fueron factores pronósticos independientes de la recaída; el riesgo más bajo de recaída se observó en pacientes con una ERM pretrasplante baja y EICH aguda de grados l a lll.[88] Para los pacientes que no presentaron EICH aguda el día 55 después del TCMH, casi todas las recaídas se presentaron entre los días 100 y 400 posteriores al TCMH.
Para aprovechar este efecto de injerto contra leucemia (ICL), se han estudiado varios abordajes para prevenir la recaída después del trasplante, como interrumpir de la depresión inmunitaria, o administrar una infusión de linfocitos de donantes e inmunoterapias dirigidas, como la de anticuerpos monoclonales y la terapia con células citolíticas naturales.[109,110] En algunos ensayos realizados en Europa y los Estados Unidos, se observó que en los pacientes considerados de riesgo alto de recaída a partir del aumento de quimerismo del receptor (es decir, el aumento de porcentaje de marcadores de ADN del receptor), es posible interrumpir la depresión inmunitaria sin toxicidad excesiva.[111,112]
  • En un estudio se observó que, de 46 pacientes con aumento de quimerismo del receptor, 31 pacientes que interrumpieron la depresión inmunitaria y recibieron una infusión de linfocitos de un donante o ambos tratamientos tuvieron una SSC a 3 años de 37 versus 0 % en el grupo sin intervención (P < 0,001).[113]
  • En otros estudios, se observaron mejores tasas de supervivencia de las esperadas en aquellos pacientes con ERM antes del TCMH cuando disminuyó la ERM detectada luego del TCMH.[114]

Fármacos intratecales después de un trasplante de células madre hematopoyéticas para prevenir la recidiva

El uso de la quimioprofilaxis con quimioterapia intratecal después del TCMH es polémico.[115-118]

Recaída después de un trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico para la leucemia linfoblástica aguda en recaída

Para los pacientes de LLA de células B que recaen después de un TCMH alogénico y a quienes se les puede disminuir de forma progresiva la inmunodepresión, y además no tienen la EICH, el tisagenlecleucel y otros abordajes de terapia de células T con receptores de antígeno quimérico (CAR) 4-1BB produjeron tasas de SSC superiores a 50 % a los 12 meses.[119] Para los pacientes con LLA de células T que recaen o para los pacientes con LLA de células B que no pueden recibir la terapia de células T con CAR, quizás sea viable un segundo TCMH alogénico supresivo. Sin embargo, muchos pacientes no se podrán someter a un segundo procedimiento de TCMH debido a la incapacidad de alcanzar la remisión, muerte prematura por toxicidad o toxicidad orgánica grave relacionada con la quimioterapia de último recurso.[120] Entre el grupo de pacientes minuciosamente seleccionados que se pueden someter a un segundo TCMH alogénico supresivo, aproximadamente 10 a 30 % alcanzará una la SSC a largo plazo.[120-124]; [68,125][Grado de comprobación: 3iiA] El pronóstico es más favorable para los pacientes con una remisión más larga después del primer TCMH y para aquellos con RC en el momento de un segundo TCMH.[122,123,126] Además, en un estudio se observó un aumento de la supervivencia después del segundo TCMH si se presentaba EICH aguda, en especial, si esta no se había presentado después del primer trasplante.[127]
Los abordajes de intensidad reducida también pueden curar un porcentaje de pacientes cuando se usan como estrategia de segundo trasplante alogénico, pero solo si los pacientes logran una RC confirmada por citometría de flujo.[128][Grado de comprobación: 2A] La infusión leucocitaria de un donante tiene beneficios limitados para los pacientes con LLA que recaen después de un TCMH alogénico.[129]; [130][Grado de comprobación: 3iiiA]
Se desconoce si es necesario un segundo trasplante alogénico para tratar la recaída aislada en el SNC o en los testículos después de un TCMH. En una serie pequeña se observó supervivencia en ciertos pacientes cuando se administró quimioterapia sola o quimioterapia seguida de un segundo trasplante.[131][Grado de comprobación: 3iA]

Abordajes inmunoterapéuticos para la leucemia linfoblástica aguda resistente al tratamiento

Los abordajes inmunoterapéuticos para la leucemia linfoblástica aguda resistente al tratamiento incluyen la terapia con anticuerpos monoclonales y la terapia de células T con un receptor de antígeno quimérico (CAR).

Terapia con anticuerpos monoclonales

Para el tratamiento de la LLA de células B resistente al tratamiento, se han estudiado los siguientes dos inmunoterapéuticos:
  • Blinatumomab. El blinatumomab es un anticuerpo monoclonal biespecífico con un sitio para CD3 (células T) y otro sitio para CD19 (presente en la mayoría de las células B). En consecuencia, el blinatumomab promueve la unión de las células T citotóxicas del paciente a los linfoblastos; ello produce la destrucción del tumor. En un ensayo de fase I/II con niños menores de 18 años con LLA de células B con recaída o resistente al tratamiento, 27 de 70 pacientes (39 %) tratados con la dosis recomendada para la fase II lograron una RC con blinatumomab como fármaco único; 52 % de quienes lograron una RC no presentaron ERM.[132]
  • Inotuzumab. El inotuzumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD22 que se conjuga con la caliqueamicina. En un ensayo con pacientes adultos con LLA de células B en recaída o resistente al tratamiento, se logró una RC en casi 80 % de los pacientes.[133,134] El inotuzumab no se ha estudiado en forma extensa en pacientes de LLA de células B infantil y todavía no se etiquetó para su uso en niños.

Terapia de células T con receptor de antígeno quimérico

La terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) es una estrategia terapéutica para el tratamiento de pacientes con LLA de células B y enfermedad resistente al tratamiento en la segunda y posteriores recaídas. Esta terapia incluye la genomanipulación de las células T con un CAR que redirige la especificidad y el funcionamiento de las células T.[135] El antígeno CD19 es uno de los blancos que más se utiliza para las células T modificadas con un CAR; este antígeno se expresa en casi todas las células B normales y en la mayoría de las células B malignas.
El uso del tratamiento con células T con CAR se relacionó con un síndrome de liberación de citocinas potencialmente mortal.[136,137] El síndrome de liberación de citocinas se presenta con fiebre, cefalea, mialgias, hipotensión, aumento de la permeabilidad capilar, hipoxia y disfunción renal. La neurotoxicidad, incluso la afasia, el estado mental alterado y las convulsiones, también se han observado con la terapia con células T con CAR; por lo general, los síntomas se resuelven de modo espontáneo. Los síntomas en el SNC no han respondido a los fármacos dirigidos al receptor de interleucina-6 (IL-6R) o a otros abordajes. Otros efectos secundarios de la terapia con células T con CAR incluyen coagulopatía, cambios de laboratorio similares a la linfohistiocitosis hemofagocítica y disfunción cardíaca. Entre 20 y 40 % de los pacientes necesitan tratamiento en la unidad de cuidados intensivos, en su mayoría con apoyo con hipertensores; 10 a 20 % de los pacientes necesitan intubación o diálisis.[135,136,138] El síndrome de liberación de citocinas grave se ha tratado de manera eficaz con tocilizumab, un anticuerpo anti–IL-6R.[136] La persistencia a largo plazo de las células T con CAR puede conducir a aplasia de células B, lo que indica la necesidad de reemplazar las inmunoglobulinas.[136]
Se han llevado a cabo varios ensayos clínicos de células T con CAR dirigidas al CD19 para la LLA en recaída o resistente al tratamiento; los resultados son prometedores.
Datos probatorios (terapia de células T con CAR):
  1. En ensayos clínicos pilotos realizados en el Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) y el Hospital of the University of Pennsylvania, 30 niños y adultos (25 de los cuales tenían 22 años o menos) con múltiples recaídas o resistencia al tratamiento de una LLA con expresión de CD19, recibieron células T sometidas a transducción de un CAR dirigido a CD19 usando un vector lentivírico.[136][Grado de comprobación: 3iiiDi]
    • Se obtuvo una RC en 90 % de los pacientes, incluso 15 de 18 pacientes (83 %) que habían recibido previamente un TCMH alogénico.
    • La tasa de SSC a 6 meses fue de 67 % y la mayoría de los pacientes tuvo persistencia de las células T con CAR y aplasia de células B durante 6 meses.
    • Los 30 pacientes presentaron algún grado de síndrome de liberación de citocinas; 8 pacientes (27 %) padecieron síntomas graves y necesitaron vasopresores o respiración asistida. El síndrome de liberación de citocinas se trató de manera eficaz con tocilizumab.
  2. En un segundo informe de la Pediatric Oncology Branch del Instituto Nacional del Cáncer, se describió un producto diferente de células T con CAR dirigido a CD-19 que se preparó con un vector retrovírico.[139]
    • Este producto de células T con CAR dirigido a CD19 indujo respuestas completas en 70 % (14 de 20) de los pacientes (de 1 a 30 años de edad) con LLA de células B recidivante o resistente al tratamiento.
    • La persistencia de las células T con CAR en este estudio fue de 1 a 2 meses; los pacientes que lograron una RC recuperaron la linfocitopoyesis normal de células B.
  3. En un tercer informe de un ensayo de fase I con 45 niños y adultos jóvenes con recaída o resistencia al tratamiento de la LLA de células B con expresión de CD19 que recibieron células T con CAR ampliadas con un vector lentivírico 4-1BB, se notificó que se observó lo siguiente:[138]
    • Una tasa de remisión general de 89 % en todos los pacientes inscritos mediante un análisis por intención de tratar.
    • Mejor persistencia a largo plazo de las células T con CAR y aplasia de células B en pacientes que: 1) se sometieron a estrategias de disminución de linfocitos utilizando fludarabina y ciclofosfamida, y 2) comenzaron el tratamiento con un porcentaje más alto de células con expresión de CD19 en los blastocitos o en las células B normales.
  4. Los resultados de un ensayo mundial de fase II del vector anti-CD19 4-1BB formulado por CHOP y la University of Pennsylvania llevaron a que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobara el tisagenlecleucel para niños de LLA de células B con recaídas múltiples o resistencia al tratamiento.[119]
    • De los 92 pacientes inscritos, 75 recibieron una infusión de células T con CAR producidas con éxito. De los pacientes que recibieron la infusión, 81 % presentaron evaluaciones de RC en el transcurso de los primeros 3 meses de la infusión y 100 % de las remisiones se presentaron sin ERM.
    • La SSC de los pacientes que recibieron la infusión fue de 73 % a los 6 meses y de 50 % a los 12 meses. La SG de los pacientes que recibieron la infusión fue de 90 % a los 6 meses y de 70 % a los 12 meses.

Tratamiento para la recaída extramedular aislada

La incidencia de recaída extramedular aislada ha disminuido gracias a la mejora de los logros del tratamiento de niños con LLA. La incidencia de recaída aislada en el SNC es menor de 5 % y la recaída testicular es menor de 1 a 2 %.[140-142] Al igual que para las recaídas en la médula ósea y las recaídas mixtas, el tiempo desde el diagnóstico inicial hasta la recaída es un factor pronóstico fundamental en las recaídas extramedulares aisladas.[143] Además, en un estudio se observó que ser mayor de 6 años en el momento de la recaída es un factor pronóstico adverso para los pacientes con recaída extramedular aislada, mientras que en otro estudio se indicó que la edad de 10 años es un límite más apropiado.[16,144] Es importante destacar que, en la mayoría de los niños con recaídas extramedulares aisladas, la enfermedad medular submicroscópica se puede observar mediante técnicas moleculares sensibles [145] y que las estrategias exitosas de tratamiento deben controlar eficazmente tanto la enfermedad local como la sistémica. Los pacientes con una recaída aislada en el SNC que presentan una ERM mayor de 0,01 % en una médula morfológicamente normal tienen un pronóstico más precario (SSC a 5 años, 30 %) que los pacientes sin ERM o ERM menor de 0,01 % (SSC a 5 años, 60 %).[145]

Recaída aislada en el sistema nervioso central

Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar para la leucemia linfoblástica aguda infantil con recaída en el sistema nervioso central (SNC):
  1. Quimioterapia sistémica e intratecal.
  2. Radiación craneal o craneoespinal.
  3. TCMH.
Si bien el pronóstico para los niños con recaída aislada en el SNC ha sido bastante precario en el pasado, el tratamiento sistémico o intratecal intensivo, seguido de radiación craneal o craneoespinal mejoró el pronóstico, sobre todo, para los pacientes que no recibieron radiación craneal durante su primera remisión.[17,143,146,147]
Datos probatorios (quimioterapia y radioterapia):
  1. En un estudio del Pediatric Oncology Group (POG), en el que se utilizó esta estrategia, los niños que no habían recibido radioterapia y cuya remisión inicial fue de 18 meses o más, tuvieron una tasa de SSC a 4 años de aproximadamente 80 %, en comparación con las tasas de SSC de aproximadamente 45 % de los niños con recaída en el SNC a los 18 meses del diagnóstico.[143]
  2. En un estudio de seguimiento del POG, los niños que no habían recibido radioterapia previa y con una remisión inicial de 18 meses o más se trataron con quimioterapia sistémica e intratecal intensiva durante 1 año seguido de 18 Gy de radiación craneal sola.[17] La SSC a 4 años fue de 78 %. Los niños con una remisión inicial menor de 18 meses también recibieron la misma quimioterapia, pero se sometieron a radiación craneoespinal (24 Gy craneal o 15 Gy espinal) como en el primer estudio del POG y lograron una SSC a 4 años de 52 %.
Se publicaron varias series de casos que describen el TCMH para tratar la recaída aislada en el SNC.[148,149] Aunque en algunos informes se indicó una posible función del TCMH para los pacientes con enfermedad aislada en el SNC con recaída muy temprana y enfermedad de células T, hay menos pruebas sobre la necesidad de un TCMH en el momento de una recaída temprana y no hay pruebas para la recaída tardía. Son necesarios más estudios sobre el uso de trasplantes para tratar la recaída aislada en el SNC que se presenta menos de 18 meses después del diagnóstico, en especial, la recaída de células T en el SNC.
Datos probatorios (TCMH):
  1. En otro estudio, se comparó el desenlace de los pacientes tratados con trasplantes de hermanos con compatibilidad de HLA o quimiorradioterapia, como en los estudios del POG mencionados antes.[150][Grado de comprobación: 3iiiDii] En este estudio retrospectivo basado en registros, se incluyeron trasplantes en el momento de recaídas tempranas (<18 meses a partir del diagnóstico) y tardías.
    • La probabilidad a los 8 años de supervivencia sin leucemia ajustada por edad (58 %) y la duración de la primera remisión (66 %) fueron similares.
    • Debido al pronóstico relativamente bueno de los pacientes con recaída aislada en el SNC más de 18 meses después del diagnóstico tratados con quimiorradioterapia sola (>75 %), por lo general, el COG no recomienda el trasplante para este grupo.
  2. En el ensayo MRC ALLR3 se probó la inducción intensiva con mitoxantrona versus idarrubicina en pacientes con LLA recidivante; se estableció un desenlace superior cuando se usó mitoxantrona. En el subanálisis de 80 pacientes que entraron al ensayo con recaída aislada del SNC, se incluyeron 13 pacientes con recaída muy temprana (definida como <18 meses desde el primer diagnóstico), 55 pacientes con recaída temprana (definida como >18 meses desde el diagnóstico inicial pero en el transcurso de 6 meses de terminar el tratamiento) y 12 pacientes con recaída tardía.[16][Grado de comprobación: 2A]
    • Aquellos con recaída tardía evolucionaron mejor con quimioterapia y radioterapia craneal: 11 de 12 pacientes sobrevivieron.
    • El TCMH alogénico se recomendó para la recaída muy temprana y temprana. Después de tres ciclos de inducción planificados, estaban vivos 66 pacientes sin recaída. Fueron aptos para el TCMH recomendado por el protocolo 54 pacientes con recaída aislada del SNC temprana y muy temprana; 39 (72 %) pacientes recibieron un TCMH. De estos pacientes, 21 % recayó en comparación con una tasa de recaída de 71 % en el grupo que no recibió TCMH.
    • De aquellos aptos para trasplante, la terapia con mitoxantrona durante la reinducción, más que la terapia con idarrubicina, se relacionó con una ventaja de supervivencia (supervivencia sin progresión a 3 años, 61 vs. 21 %; P = 0,027). Al igual que en el ensayo más numeroso, la principal ventaja del grupo de mitoxantrona se presentó entre aquellos sometidos a TCMH.[16] El número bajo de pacientes del grupo de recaída muy temprana impidió el análisis de esta cohorte; las tasas de fracaso en el grupo de recaída temprana tratado con quimioterapia y radioterapia craneal fueron menores que las de otros experimentos publicados; ello pone en tela de juicio este abordaje de quimioterapia para los pacientes con recaída temprana aislada del SNC.

Recaída testicular aislada

Los resultados del tratamiento de la recaída testicular aislada dependen del momento de la recaída. La SSC a 3 años de niños con recaída testicular manifiesta durante la terapia es de aproximadamente 40 %; para los niños con recaída testicular tardía es de aproximadamente 85 %.[151]
Las siguientes son las opciones de tratamiento estándar en América del Norte a para la LLA infantil con recaída en los testículos:
  1. Quimioterapia.
  2. Radioterapia.
Los abordajes estándar para tratar la recaída testicular aislada en América del Norte incluyen radioterapia local con quimioterapia intensiva. En algunos grupos de ensayos clínicos europeos, se realiza una orquiectomía del testículo comprometido en lugar de administrar radiación. Se realiza una biopsia del otro testículo en el momento de la recaída para determinar si se debe realizar control local adicional (extirpación quirúrgica o radiación). En un estudio en el que se evaluaron biopsias testiculares al final del tratamiento de primera línea, no se logró demostrar un beneficio de la supervivencia para los pacientes con detección temprana de la enfermedad oculta.[152]
Hay pocos datos clínicos de desenlaces que no incluyan el uso de radioterapia u orquiectomía. Los protocolos de tratamiento en los que se probó este abordaje incorporaron dosis intensificadas de quimioterapéuticos (por ejemplo, dosis altas de metotrexato) que tal vez produzcan concentraciones antileucémicas en los testículos.
Datos probatorios (tratamiento de la recaída testicular):
  1. En el ensayo COG AALL02P2 (NCT00096135) se probó si la radioterapia se podría eliminar para los pacientes con recaída testicular aislada (más de 18 meses después del diagnóstico).[153] En este ensayo, el tamaño testicular se reevaluó después del mes inicial de quimioterapia de reinducción, que incluyó dosis altas de metotrexato. Si el testículo continuaba agrandado, se procedía con una biopsia y si el resultado era de compromiso canceroso entonces los pacientes recibían radioterapia local. Los pacientes con testículos que recuperaban su tamaño normal o que no tenían compromiso canceroso en la biopsia se trataron sin radioterapia. La quimioterapia posinducción para todos los pacientes (con o sin irradiación previa) incluyó múltiples ciclos de dosis altas de metotrexato.[154]
    • De 40 pacientes inscritos, 26 tenían agrandamiento testicular persistente después de la reinducción. La biopsia testicular dio positiva para cáncer en 12 de 26 pacientes, 11 de los cuales recibieron radioterapia testicular; el resto de los pacientes del ensayo se trataron sin radiación.
    • Los participantes que recibieron radioterapia testicular alcanzaron una SSC a 5 años de 73 versus 61 % para los que no recibieron radiación (P = 0,6); la SG a 5 años fue de 73 % para los que recibieron radioterapia testicular versus 71 % (P= 0,9) para los que no recibieron radiación testicular.
    • Por lo tanto, para los pacientes con recaída testicular aislada que lograron respuesta favorable después de la inducción inicial (documentada por reducción del tamaño o biopsia), parece que la omisión de la radioterapia testicular fue una opción viable.
  1. Investigadores de los Países Bajos trataron a cinco niños con recaída testicular tardía con dosis altas de metotrexato durante la inducción (12 g/m2) y en intervalos regulares durante el resto del tratamiento (6 g/m2) sin radiación testicular. Los 5 niños sobrevivieron a largo plazo.[153]
  2. En una serie pequeña de niños que habían presentado recaída testicular aislada después de un TCMH por una recaída sistémica previa de LLA, 5 de 7 niños presentaron SSC extendida sin un segundo TCMH.[131][Grado de comprobación: 3iA]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica para la leucemia linfoblástica aguda infantil en recaída

Ensayos para la leucemia linfoblástica aguda en primera recaída

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el NCI se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.
A continuación, se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:
  1. COG-AALL1331; NCI-2014-00631 (NCT02101853) (Risk-Stratified Randomized Phase III Testing of Blinatumomab in First Relapse of Childhood B-Lymphoblastic Leukemia [B-ALL]): en este ensayo se evalúa si la incorporación de blinatumomab mejora la SSE en pacientes de LLA de células B en la primera recaída. El blinatumomab es un anticuerpo biespecífico que se une al antígeno CD19, que se expresa en casi todas las células de LLA de células B, y el antígeno CD3, que se expresa en las células T; de esta manera, el blinatumomab yuxtapone los linfoblastos B con las propias células T del paciente, lo que promueve la lisis de la célula leucémica. Los pacientes se estratifican según el riesgo con base en el sitio de recaída (compromiso medular vs. recaída extramedular aislada), tiempo hasta la recaída y estado de la ERM después del primer mes de tratamiento. La quimioterapia básica para el ensayo se basa en el régimen ALLR3 del Reino Unido.[37] Después del primer mes de tratamiento, los pacientes de riesgo alto y riesgo intermedio se asignan al azar para recibir dos bloques de quimioterapia de consolidación o dos ciclos de blinatumomab. Estos pacientes luego proceden a someterse a un TCMH. Los pacientes de riesgo bajo se tratan sin trasplante; ellos se asignan al azar a un grupo de control con base en el protocolo LR3 o a un grupo de investigación con la misma quimioterapia básica a la que también se agregan tres ciclos de blinatumomab.
  2. TACL 2012-002 (NCT02879643) (Vincristine Sulfate Liposome Injection in Combination with UK ALL R3 Induction Chemotherapy for Children, Adolescents, and Young Adults with Relapsed ALL): en este ensayo se evalúa la inocuidad y viabilidad de la inyección de liposoma de sulfato de vincristina como reemplazo de la vincristina estándar en el régimen de inducción de UK ALL R3 para pacientes de LLA (LLA de células B o LLA de células T) durante la primera, segunda o tercera recaídas. Son aptos para participar los pacientes con compromiso de médula M2 (5–24 % blastocitos) o M3 (>25 % blastocitos).

Ensayos para la leucemia linfoblástica aguda en segunda y posteriores recaídas, o resistente al tratamiento

Se dispone de varios ensayos clínicos en los que se investigan nuevos fármacos y combinaciones de estos para niños con LLA en segunda o posteriores recaídas, o resistente al tratamiento y se deben tener en cuenta. En estos ensayos se examinan las terapias dirigidas específicas para la LLA, como las terapias a base de anticuerpos monoclonales y fármacos que inhiben las vías de transducción de señales necesarias para la proliferación y la supervivencia de las células leucémicas.

Ensayos clínicos en curso

Realizar una búsqueda avanzada en inglés de los ensayos clínicos sobre cáncer auspiciados por el NCI que ahora aceptan pacientes. La búsqueda se puede simplificar por ubicación del ensayo, tipo de tratamiento, nombre del fármaco y otros criterios. También se dispone de información general sobre los ensayos clínicos.
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  131. Bhadri VA, McGregor MR, Venn NC, et al.: Isolated testicular relapse after allo-SCT in boys with ALL: outcome without second transplant. Bone Marrow Transplant 45 (2): 397-9, 2010. [PUBMED Abstract]
  132. von Stackelberg A, Locatelli F, Zugmaier G, et al.: Phase I/Phase II Study of Blinatumomab in Pediatric Patients With Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 34 (36): 4381-4389, 2016. [PUBMED Abstract]
  133. Kantarjian H, Thomas D, Jorgensen J, et al.: Results of inotuzumab ozogamicin, a CD22 monoclonal antibody, in refractory and relapsed acute lymphocytic leukemia. Cancer 119 (15): 2728-36, 2013. [PUBMED Abstract]
  134. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al.: Inotuzumab Ozogamicin versus Standard Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 375 (8): 740-53, 2016. [PUBMED Abstract]
  135. Grupp SA, Kalos M, Barrett D, et al.: Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med 368 (16): 1509-18, 2013. [PUBMED Abstract]
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  137. Fitzgerald JC, Weiss SL, Maude SL, et al.: Cytokine Release Syndrome After Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia. Crit Care Med 45 (2): e124-e131, 2017. [PUBMED Abstract]
  138. Gardner RA, Finney O, Annesley C, et al.: Intent-to-treat leukemia remission by CD19 CAR T cells of defined formulation and dose in children and young adults. Blood 129 (25): 3322-3331, 2017. [PUBMED Abstract]
  139. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al.: T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 385 (9967): 517-28, 2015. [PUBMED Abstract]
  140. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, et al.: Long-term results of five consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leukemia performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 2000. Leukemia 24 (2): 265-84, 2010. [PUBMED Abstract]
  141. Silverman LB, Stevenson KE, O'Brien JE, et al.: Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985-2000). Leukemia 24 (2): 320-34, 2010. [PUBMED Abstract]
  142. Pui CH, Pei D, Sandlund JT, et al.: Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 24 (2): 371-82, 2010. [PUBMED Abstract]
  143. Ritchey AK, Pollock BH, Lauer SJ, et al.: Improved survival of children with isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia: a pediatric oncology group study . J Clin Oncol 17 (12): 3745-52, 1999. [PUBMED Abstract]
  144. Domenech C, Mercier M, Plouvier E, et al.: First isolated extramedullary relapse in children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia: results of the Cooprall-97 study. Eur J Cancer 44 (16): 2461-9, 2008. [PUBMED Abstract]
  145. Hagedorn N, Acquaviva C, Fronkova E, et al.: Submicroscopic bone marrow involvement in isolated extramedullary relapses in childhood acute lymphoblastic leukemia: a more precise definition of "isolated" and its possible clinical implications, a collaborative study of the Resistant Disease Committee of the International BFM study group. Blood 110 (12): 4022-9, 2007. [PUBMED Abstract]
  146. Ribeiro RC, Rivera GK, Hudson M, et al.: An intensive re-treatment protocol for children with an isolated CNS relapse of acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 13 (2): 333-8, 1995. [PUBMED Abstract]
  147. Kumar P, Kun LE, Hustu HO, et al.: Survival outcome following isolated central nervous system relapse treated with additional chemotherapy and craniospinal irradiation in childhood acute lymphoblastic leukemia. Int J Radiat Oncol Biol Phys 31 (3): 477-83, 1995. [PUBMED Abstract]
  148. Yoshihara T, Morimoto A, Kuroda H, et al.: Allogeneic stem cell transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia after isolated central nervous system relapse: our experiences and review of the literature. Bone Marrow Transplant 37 (1): 25-31, 2006. [PUBMED Abstract]
  149. Harker-Murray PD, Thomas AJ, Wagner JE, et al.: Allogeneic hematopoietic cell transplantation in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia isolated to the central nervous system. Biol Blood Marrow Transplant 14 (6): 685-92, 2008. [PUBMED Abstract]
  150. Eapen M, Zhang MJ, Devidas M, et al.: Outcomes after HLA-matched sibling transplantation or chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission after an isolated central nervous system relapse: a collaborative study of the Children's Oncology Group and the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Leukemia 22 (2): 281-6, 2008. [PUBMED Abstract]
  151. Wofford MM, Smith SD, Shuster JJ, et al.: Treatment of occult or late overt testicular relapse in children with acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 10 (4): 624-30, 1992. [PUBMED Abstract]
  152. Trigg ME, Steinherz PG, Chappell R, et al.: Early testicular biopsy in males with acute lymphoblastic leukemia: lack of impact on subsequent event-free survival. J Pediatr Hematol Oncol 22 (1): 27-33, 2000 Jan-Feb. [PUBMED Abstract]
  153. van den Berg H, Langeveld NE, Veenhof CH, et al.: Treatment of isolated testicular recurrence of acute lymphoblastic leukemia without radiotherapy. Report from the Dutch Late Effects Study Group. Cancer 79 (11): 2257-62, 1997. [PUBMED Abstract]
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Modificaciones a este sumario (07/22/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.
Información general sobre la leucemia linfoblástica aguda infantil
Se añadió a Cheng et al. como referencia 63.
Características citogenéticas y genómicas de la leucemia linfoblástica aguda infantil
Se añadió texto para indicar que, en varios estudios se observó que los pacientes con enfermedad residual mínima (ERM) alta después de la inducción tienen un pronóstico muy precario, con tasas de supervivencia sin complicaciones a 5 años que oscilan entre 25 y 47 %. Aunque a los pacientes con hipodiploidía que presentan una ERM baja después de la inducción les va mejor, sus desenlaces todavía son inferiores a los de la mayoría de niños con otro tipo de LLA (se citó a Pui et al. y a McNeer et al. como referencias 37 y 38, respectivamente).
Tratamiento de posinducción para la leucemia linfoblástica aguda infantil
Se añadió texto para indicar que, en dos análisis retrospectivos, se investigó la función del trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) en la primera remisión completa de pacientes de LLA con hipodiploidía. En los estudios no se observaron pruebas claras de que el TCMH mejorara los desenlaces mediante una de las siguientes estrategias: 1) someter a trasplante a todos los pacientes de LLA con hipodiploidía, o 2) someter a trasplante a los pacientes que se consideran de riesgo alto según hayan presentado ERM alta después de la inducción. En estos estudios no se examinó la estrategia de realizar un TCMH cuando persistió la ERM después de la consolidación ni se analizó el estado de la ERM en el momento del TCMH.
Se añadió texto sobre los resultados de un estudio de 306 pacientes con hipodiploidía de 16 grupos cooperativos de LLA tratados entre 1997 y 2013; se analizó a un subgrupo de 228 pacientes con 44 o menos cromosomas que lograron una remisión (se citó a Pui et al. como referencia 43 y grado de comprobación científica 3iDiii). También se agregó texto sobre un análisis del COG de 113 pacientes evaluables de LLA con hipodiploidía tratados entre 2003 y 2011 (se citó a McNeer et al. como referencia 44 y grado de comprobación científica 3iA).
Tratamiento de posinducción para subgrupos específicos de leucemia linfoblástica aguda
Se añadió texto sobre los resultados del ensayo CALGB-10403 en el que se estudió de forma prospectiva la viabilidad y eficacia del uso del régimen pediátrico para pacientes adolescentes y adultos jóvenes con LLA de diagnóstico reciente (se citó a Stock et al. como referencia 44).
Se añadió texto sobre los pacientes que reciben terapia de inducción en AALL1131 y que se identifican por tener una expresión génica similar al cromosoma Filadelfia con un reordenamiento de CRLF2 o una mutación en la vía de la cinasa JAK/STAT que tienen la opción de inscribirse en el estudio AALL1521 de terapia con ruxolitinib. Los pacientes identificados con LLA de tipo cromosoma Filadelfia con una mutación que se presume es sensible a un inhibidor de la tirosina cinasa serán aptos para continuar con el tratamiento de posinducción de asignación no aleatorizada con dasatinib dentro del régimen BFM básico modificado de mantenimiento provisional con dosis altas de metotrexato.
Se añadió texto sobre los resultados del ensayo EsPhALL2010, que incluyó el inicio más temprano de la terapia con imatinib en el día 15 de la inducción y la administración continua de imatinib hasta el final de la terapia o 1 año después del trasplante (se citó a Biondi et al. como referencia 75).
Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).
Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:
  • tratar en una reunión,
  • citar textualmente, o
  • sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.
Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.
Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil son:
  • Alan Scott Gamis, MD, MPH (Children's Mercy Hospital)
  • Karen J. Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Michael A. Pulsipher, MD (Children's Hospital Los Angeles)
  • Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
  • Lewis B. Silverman, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
  • Malcolm A. Smith, MD, PhD (National Cancer Institute)
Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.
Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:
PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda infantil. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/pro/tratamiento-lla-infantil-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.
Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.
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