Tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer

Tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud

Otros cánceres poco frecuentes en la niñez

Otros cánceres poco frecuentes en la niñez son los siguientes:

A continuación, se examinan el pronóstico, el diagnóstico, la clasificación y el tratamiento de los otros cánceres poco frecuentes en la niñez. Se debe enfatizar que estos cánceres se presentan con muy poca frecuencia en pacientes menores de 15 años y que la mayor parte de los datos probatorios se derivan de series de casos.

Síndromes de neoplasia endocrina múltiple y complejo de Carney

Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM) son trastornos familiares que se caracterizan por cambios neoplásicos que afectan múltiples órganos endocrinos.[1] Los cambios incluyen hiperplasia, adenomas benignos y carcinomas.

Hay dos tipos principales de síndrome de NEM:

Tipo 1.
Tipo 2.
- Tipo 2A.
- Tipo 2B.
- Carcinoma de tiroides medular familiar.

(Para obtener más información en inglés sobre los síndromes de NEM, consultar el sumario del PDQ Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias).

Cuadro clínico inicial y evaluación diagnóstica

Las alteraciones clínicas y genéticas más destacadas de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (NEM) se presentan en el Cuadro 4.

Cuadro 4. Síndromes de neoplasia endocrina múltiple relacionados con alteraciones clínicas y genéticas

Síndrome	Características clínicas y tipo de tumores		Alteraciones genéticas
NEM de tipo 1 (síndrome de Wermer) [2]	Paratiroides		11q13 (gen MEN1)
	Islotes de Langerhans:	Gastrinoma	11q13 (gen MEN1)
		Insulinoma
		Glucagonoma
		VIPoma
	Hipófisis:	Prolactinoma	11q13 (gen MEN1)
		Somatotrofinoma
		Corticotropinoma
	Otros tumores relacionados (menos frecuentes):	Carcinoide: bronquial y tímico	11q13 (gen MEN1)
		Corticosuprarrenal
		Lipoma
		Angiofibroma
		Colagenoma
NEM de tipo 2A (síndrome de Sipple)	Carcinoma de tiroides medular		10q11.2 (gen RET)
	Feocromocitoma
	Paratiroides
NEM de tipo 2B	Carcinoma de tiroides medular		10q11.2 (gen RET)
	Feocromocitoma
	Neuromas mucosos
	Ganglioneuromatosis intestinal
	Constitución marfanoide

Síndrome de neoplasia endocrina múltiple de tipo 1 (NEM1) (síndrome de Wermer): el síndrome de NEM1 es un trastorno autosómico dominante que se caracteriza por la presencia de tumores en las paratiroides, los islotes de Langerhans y la hipófisis anterior. Se debe considerar el diagnóstico de este síndrome cuando están presentes dos tumores endocrinos del Cuadro 4.
En un estudio se documentaron las manifestaciones iniciales del síndrome de NEM1 que se presentaron antes de los 21 años en 160 pacientes.[3] Cabe señalar, que se hizo el seguimiento de la mayoría de los pacientes que tenían síndrome NEM1 familiar con un protocolo de exámenes de detección internacional.
1. Hiperparatiroidismo primario. El hiperparatiroidismo primario, la manifestación más común, se encontró en 75 % de los pacientes, por lo general, solo en aquellos con alteraciones biológicas. El hiperparatiroidismo primario diagnosticado fuera del programa de exámenes de detección es extremadamente infrecuente, la mayoría de las veces se presenta con nefrolitiasis y debe orientar al médico a sospechar el síndrome de NEM1.[3,4]
2. Adenomas hipofisarios. Se encontraron adenomas hipofisarios en 34 % de los pacientes, estos se presentaron sobre todo en niñas mayores de 10 años, y con frecuencia, fueron sintomáticas.[3]
3. Tumores neuroendocrinos del páncreas. Se encontraron tumores neuroendocrinos del páncreas en 23 % de los pacientes. Los diagnósticos específicos fueron insulinoma, tumores pancreáticos que no son secretores y el síndrome de Zollinger-Ellison. El primer caso de insulinoma se manifestó antes de los 5 años.[3]
4. Tumores malignos. Cuatro pacientes presentaron tumores malignos (dos carcinomas suprarrenales, un gastrinoma y un carcinoma tímico). El paciente con carcinoma tímico murió antes de los 21 años por una progresión tumoral rápida.
Se encuentran mutaciones de la línea germinal en el gen MEN1 localizado en el cromosoma 11q13 en 70 a 90 % de los pacientes; sin embargo, también se observó que, con frecuencia, este gen está inactivado en tumores esporádicos.[5] Las pruebas de mutación se combinan con los exámenes de detección para los pacientes y sus familiares con riesgo comprobado de síndrome de NEM1.[6]
Se recomienda que los exámenes de detección de pacientes con síndrome de NEM1 comiencen a los 5 años y continúen de por vida. El número de pruebas o la detección bioquímica son específicos para la edad e incluyen exámenes séricos anuales de calcio, hormona paratiroidea, gastrina, glucagón, secretina, proinsulina, cromogranina A, prolactina y FCI-1. La detección radiológica debe incluir imágenes por resonancia magnética del encéfalo y tomografía computarizada del abdomen cada 1 a 3 años.[7-9]
Síndromes de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2A (NEM2A) y neoplasia endocrina múltiple de tipo 2B (NEM2B):
Una mutación activadora de la línea germinal en el oncogén RET (un receptor tirosina cinasa) en el cromosoma 10q11.2 es responsable de la multiplicación descontrolada de las células en el carcinoma de tiroides medular relacionado con los síndromes NEM2A y NEM2B.[10-12] En el Cuadro 5 se describen las características clínicas de los síndromes de NEM2A y NEM2B.
- NEM2A: el NEM2A se caracteriza por la presencia de dos o más tumores endocrinos (consultar el Cuadro 4) en una persona o en parientes cercanos.[13] Las mutaciones en RET en estos pacientes se suelen limitar a los exones 10 y 11.
- NEM2B: el NEM2B se relaciona con el carcinoma de tiroides medular, las hiperplasias paratiroideas, los adenomas, los feocromocitomas, los neuromas mucosos y los ganglioneuromas.[13-15] Los carcinomas de tiroides medular que se presentan en estos pacientes son extremadamente malignos. Más de 95 % de las mutaciones en estos pacientes se limitan al codón 918 en el exón 16, y causan la autofosforilación y la activación de los receptores.[16] Los pacientes también presentan fibras nerviosas mielínicas en la córnea, caras características con labios sobresalientes y una constitución física marfanoide asténica.
  Para detectar la presencia de un carcinoma de tiroides medular en estos pacientes, se puede utilizar una prueba de estimulación con pentagastrina, aunque el manejo de los pacientes se conduce principalmente por los resultados del análisis genético de mutaciones en RET.[16,17]
Se publicaron directrices para realizar pruebas genéticas de los pacientes en quienes se sospecha el síndrome NEM2 y las correlaciones entre el tipo de mutación y los grados de riesgo de malignidad del cáncer de tiroides medular.[17,18]
Carcinoma de tiroides medular familiar: el carcinoma de tiroides medular familiar se diagnostica en familias con este carcinoma en ausencia de feocromocitoma, o adenoma o hiperplasia de paratiroides. Las mutaciones en RET en los exones 10, 11, 13 y 14 representan la mayoría de los casos.
En la bibliografía más reciente se indica que esta entidad no se debe identificar como una forma de carcinoma de tiroides medular hereditario separada de NEM2A y NEM2B. El carcinoma de tiroides medular familiar se debe reconocer como una variante de NEM2A, para incluir a familias que presentan cáncer de tiroides medular que cumplan con los criterios originales de enfermedad familiar. Los criterios originales incluyen familias de por lo menos dos generaciones con un mínimo de 2 y menos de 10 pacientes con mutaciones de la línea germinal en RET; familias pequeñas con 2 o menos miembros de una sola generación con mutaciones de la línea germinal en RET y personas solas con una mutación de la línea germinal en RET.[17,19]

Cuadro 5. Características clínicas de los síndromes de neoplasia endocrina múltiple de tipo 2

Subtipo de NEM2	Carcinoma de tiroides medular	Feocromocitoma	Enfermedad paratiroidea
NEM2A	95 %	50 %	20 a 30 %
NEM2B	100 %	50 %	Poco frecuente

Tratamiento

Las opciones de tratamiento del síndrome de NEM, según el tipo, son las siguientes:

Síndrome de NEM1: el tratamiento de los pacientes con NEM 1 se basa en el tipo de tumor. El desenlace para los pacientes con síndrome de NEM1 por lo general es bueno si se logra administrar un tratamiento adecuado para los tumores de paratiroides, páncreas e hipófisis.
Para los pacientes que presentan hiperparatiroidismo y síndrome de NEM1, el abordaje estándar son las pruebas genéticas y el tratamiento con resección cervical de por lo menos tres glándulas paratiroideas y timectomía transcervical.[4]
Síndromes de NEM2: el tratamiento del cáncer de tiroides medular de niños de familias que tienen síndromes de NEM2 se basa en la detección presintomática de la mutación en el protooncogén RET responsable de la enfermedad.
- Síndrome de NEM2A: para los niños con NEM2A, por lo general se realiza una tiroidectomía alrededor de los 5 años o después, cuando se identifica la mutación.[12,20-24] El desenlace para los pacientes de NEM2A por lo general también es bueno, aunque existe la posibilidad de recidiva del carcinoma de tiroides medular y del feocromocitoma.[25-27] En un análisis retrospectivo se identificó a 262 pacientes con síndrome de NEM2A.[28] La mediana de edad de la cohorte fue de 42 años y osciló entre 6 y 86 años. No hubo correlación entre la mutación específica en RET identificada y el riesgo de metástasis a distancia. La edad temprana en el momento del diagnóstico aumentó el riesgo de metástasis a distancia.
  Los familiares de los pacientes de NEM2A se someten a pruebas genéticas en la niñez temprana, antes de los 5 años. Los portadores se someten a tiroidectomía total, como se describió antes, con autotrasplante de una glándula paratiroidea a cierta edad.[24,29-31]
- Síndrome de NEM2B: debido al aumento de la gravedad del carcinoma de tiroides medular en los niños con NEM2B y en aquellos con mutaciones en los codones 883, 918 y 922, se recomienda que esos niños se sometan a una tiroidectomía profiláctica durante la lactancia.[16,21,32]; [33][Grado de comprobación: 3iiiDii] Los pacientes de síndrome NEM2B tienen un desenlace más precario sobre todo debido a un carcinoma de tiroides medular más maligno. La tiroidectomía profiláctica ofrece la posibilidad de mejorar el desenlace para los pacientes con NEM2B.[34]
La cirugía para extirpar toda la tiroides es el procedimiento recomendado para el tratamiento quirúrgico del cáncer de tiroides medular en los niños porque hay una incidencia alta de enfermedad bilateral.
En un pequeño porcentaje de casos, la enfermedad de Hirschsprung se relacionó con la aparición de tumores neuroendocrinos como el carcinoma de tiroides medular. Se han detectado mutaciones inactivadoras de la línea germinal en RET hasta en 50 % de los pacientes con enfermedad de Hirschsprung familiar y, con menos frecuencia, en los pacientes con la forma esporádica.[35-37] Se notifica con poca frecuencia la combinación del fenotipo de la enfermedad de Hirschsprung y el carcinoma de tiroides medular, pero estas personas suelen tener una mutación en el exón 10 de RET. Se somete a examen de detección a los pacientes con enfermedad de Hirschsprung para identificar mutaciones en el exón 10 de RET; si se descubre esta mutación, se debe contemplar una tiroidectomía profiláctica.[37-39]
(Para obtener más información en inglés sobre NEM2A y NEM2B, consultar el sumario del PDQ Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias).

En un ensayo aleatorizado de fase III con pacientes adultos de carcinoma de tiroides medular irresecable localmente avanzado, hereditario, metastásico o esporádico tratados con vandetanib (un inhibidor selectivo de RET, del receptor del factor de crecimiento vascular endotelial y el receptor del factor de crecimiento epidérmico) o un placebo, la administración de vandetanib se relacionó con mejoras significativas en la supervivencia sin progresión, la tasa de respuesta, las tasas de control de la enfermedad y la respuesta bioquímica.[40] En un ensayo en fase I/II, se trató con vandetanib a niños con carcinoma de tiroides medular metastásico localmente avanzado o carcinoma de tiroides medular metastásico. De los 16 pacientes, solo 1 no presentó respuesta y 7 presentaron una respuesta parcial. La enfermedad recidivó en 3 de esos pacientes, pero 11 de 16 pacientes tratados con vandetanib seguían recibiendo la terapia en el momento del informe.[41]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

La información en inglés sobre los ensayos clínicos patrocinados por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) se encuentra en el portal de Internet del NCI. Para obtener información en inglés sobre ensayos clínicos patrocinados por otras organizaciones, consultar el portal de Internet ClinicalTrials.gov.

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Complejo de Carney

El complejo de Carney es un síndrome autosómico dominante ocasionado por mutaciones en el gen PPKAR1A, localizado en el cromosoma 17.[42] El síndrome se caracteriza por mixomas cardíacos y cutáneos, lentigos que van de marrón pálido a marrón oscuro, nevos azules, enfermedad corticosuprarrenal nodular pigmentada que ocasiona síndrome de Cushing, y una variedad de tumores endocrinos y no endocrinos que incluyen adenomas hipofisarios, tumores de tiroides y tumor de células de Sertoli calcificante con células grandes en los testículos.[42-44] Se publicaron directrices de vigilancia para pacientes con complejo de Carney que incluyen ecografías cardíacas, testiculares y tiroideas.

Para los pacientes con complejo de Carney, el diagnóstico depende de la frecuencia de las recidivas de mixomas cardíacos y cutáneos, y otros tumores.

Feocromocitoma y paraganglioma

Incidencia

El feocromocitoma y el paraganglioma son tumores poco frecuentes que producen catecolaminas; tienen una incidencia anual combinada de 3 casos por millón de personas. El feocromocitoma y el paraganglioma son muy infrecuentes en la población de niños y adolescentes, representan cerca de 20 % de todos los casos.[45,46]

Características anatómicas

Los tumores que surgen dentro de la glándula suprarrenal se conocen como feocromocitomas, mientras que los tumores morfológicamente idénticos que surgen en otros sitios se conocen como paragangliomas. Los paragangliomas se subdividen en los subtipos siguientes:[47,48]

Paragangliomas simpáticos, que surgen de modo predominante en el tronco abdominal simpático y suelen producir catecolaminas.
Paragangliomas parasimpáticos, que se distribuyen a lo largo de los nervios parasimpáticos de la cabeza, el cuello, el mediastino y, en pocas ocasiones, son funcionales.

Factores genéticos y síndromes vinculados con feocromocitoma y paraganglioma

En la actualidad, se calcula que más de 30 % de todos los feocromocitomas y paragangliomas son familiares; se describieron muchos genes que causan susceptibilidad (consultar el Cuadro 6). La mediana de edad en el momento de la presentación inicial en la mayoría de los síndromes familiares es de 30 a 35 años; hasta 50 % de los pacientes ya tienen la enfermedad a los 26 años.[49-52]

Cuadro 6. Características del paraganglioma y el feocromocitoma relacionadas con los genes de susceptibilidada

Mutación de la línea germinal	Síndrome	Proporción de PGL/FCC (%)	Mediana de edad en el momento de la presentación inicial (años)	Penetrancia de PGL/FCC (%)
FCC = feocromocitoma; NEM1 = neoplasia endocrina múltiple de tipo 1; NEM2 = neoplasia endocrina múltiple de tipo 2; NF1 = neurofibromatosis de tipo 1; PGL = paraganglioma; VHL = Von Hippel-Lindau.
aAdaptado de Welander et al.[49]
RET	NEM2	5,3	35,6	50
VHL	VHL	9,0	28,6	10–26
NF1	NF1	2,9	41,6	0,1–5,7
SDHD	PGL1	7,1	35,0	86
SDHFA2	PGL2	<1	32,2	100
SDHC	PGL3	<1	42,7	Desconocida
SDHB	PGL4	5,5	32,7	77
SDHA	-	<3	40,0	Desconocida
KIF1B-beta	-	<1	46,0	Desconocida
EGLN1	-	<1	43,0	Desconocida
TMEM127	-	<2	42,8	Desconocida
MAX [52]	-	<2	34	Desconocida
Desconocida	Tríada de Carney	<1	27,5	-
SDHB, C, D	Carney-Stratakis	<1	33	Desconocida
NEM1	NEM1	<1	30,5	Desconocida
Sin mutación	Enfermedad esporádica	70	48,3	-

Los factores genéticos y los síndromes vinculados con un aumento de riesgo de paraganglioma y feocromocitoma son los siguientes:

Síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL): el feocromocitoma y el paraganglioma se presentan en 10 a 20 % de los pacientes con síndrome de VHL.
Síndrome de neoplasia endocrina múltiple (NEM) de tipo 2: las mutaciones en un codón específico del gen RET se relacionan con 50 % de riesgo de formación de feocromocitoma en el síndrome NEM2A y NEM2B. Las mutaciones somáticas de RETtambién se encuentran en los feocromocitomas y paragangliomas esporádicos.
Neurofibromatosis de tipo 1 (NF1): el feocromocitoma y paraganglioma se presentan de forma poco frecuente en pacientes con NF1 y, por lo general, se manifiestan con características similares a los tumores esporádicos, con una mediana de edad de inicio relativamente avanzada y una frecuencia muy baja en la infancia.
Los síndromes de feocromocitoma o paraganglioma familiares se relacionan con mutaciones de la línea germinal en los genes del complejo mitocondrial succinato-deshidrogenasa (SDH). (Consultar el Cuadro 6 ). Todos estos se heredan de forma autosómica dominante, pero con penetrancia variada.
- PGL1: se relaciona con mutaciones en SDHD; se suele manifestar como paraganglioma de cabeza y cuello con una penetrancia muy alta; más de 80 % de los portadores presentan la enfermedad a los 50 años.
- PGL2: se relaciona con mutaciones en SDHAF2, es muy infrecuente y se suele manifestar como paraganglioma parasimpático.
- PGL3: se relaciona con mutaciones en SDHC, es muy infrecuente y se suele presentar con un paraganglioma parasimpático que, con frecuencia, es unifocal, benigno y se encuentra en la cabeza y el cuello.
- PGL4: se relaciona con mutaciones en SDHB y, por lo general, se manifiesta como paraganglioma simpático intraabdominal. Las neoplasias relacionadas con estas mutaciones tienen un riesgo mucho más alto de comportamiento maligno y más de 50 % los pacientes presentan enfermedad metastásica. También aumenta el riesgo de carcinoma de células renales y tumor de estroma gastrointestinal (TEGI).
(Para obtener más información en inglés, consultar la sección sobre Familial Pheochromocytoma and Paraganglioma Syndrome en el sumario del PDQ Genetics of Endocrine and Neuroendocrine Neoplasias).
Otros síndromes:
- Síndrome de la tríada de Carney. El síndrome de la tríada de Carney es una afección que incluye tres tumores: paraganglioma, TEGI y condromas pulmonares. También se describieron feocromocitomas y otras lesiones, como los leiomiomas de esófago y los adenomas de corteza suprarrenal. El síndrome afecta sobre todo a mujeres jóvenes, con una mediana de edad de 21 años en el momento de la presentación inicial. Casi la mitad de los pacientes presentan un paraganglioma o feocromocitoma, aunque se encuentran lesiones múltiples en cerca de 20 % de los casos. Alrededor de 20 % de los pacientes presentan los 3 tipos de tumor, el resto presentan 2 de 3; los más comunes son los TEGI y los condromas pulmonares. Esta tríada no parece ser familiar; no obstante, casi 10 % de los pacientes tienen variantes de la línea germinal en los genes SDHA, SDHB o SDHC.[53,54]
- Síndrome de Carney-Stratakis. El síndrome de Carney-Stratakis (síndrome de la díada de Carney) es una afección que incluye el paraganglioma y el TEGI, pero no los condromas pulmonares. Se hereda de manera autosómica dominante con penetrancia incompleta. Es igual de frecuente en mujeres y hombres, con una edad promedio de 23 años en el momento de la presentación inicial. Se encontró que la mayoría de pacientes con este síndrome portaban mutaciones de la línea germinal en los genes SDHB, SDHC o SDHD.[54]
Otros genes de susceptibilidad descubiertos recientemente son KIF1B-beta, EGLN1/PHD2, TMEM127, SDHA y MAX.[52]

Según sus perfiles transcriptómicos, es posible separar estos genes de susceptibilidad en los conglomerados siguientes:[55,56]

Conglomerado 1: resultado de mutaciones en genes que codifican el supresor VHL, las cuatro unidades del complejo SDH (SDHA, SDHB, SDHC y SDHD), SDHAF2 y otras enzimas menos comunes.
Conglomerado 2: resultado de mutaciones en NF1, RET, TMEM127 y MAX.

Características moleculares

En los estudios de mutaciones de la línea germinal con pacientes de feocromocitoma o paraganglioma se demuestra que estos pacientes tienen una prevalencia más alta (70 a 80 %) de mutaciones de la línea germinal y se describen las siguientes características de este grupo de neoplasias:

En un estudio de 49 pacientes menores de 20 años con paraganglioma o feocromocitoma, 39 (79 %) presentaron una mutación subyacente de la línea germinal que comprometía los genes SDHB (n = 27; 55 %), SDHD (n = 4; 8 %), VHL (n = 6; 12 %) o NF1 (n = 2; 4 %).[46] La incidencia y el tipo de mutación se correlacionaron con el sitio y el grado de la enfermedad.
- Las tasas de mutación de la línea germinal en pacientes con enfermedad no metastásica fueron más bajas que las observadas en pacientes con indicios de metástasis (64 vs. 87,5 %).
- Entre los pacientes con enfermedad metastásica, la incidencia de mutaciones en SDHB fue muy alta (72 %) y la mayoría presentaron enfermedad en el retroperitoneo al inicio; 5 murieron a causa de la enfermedad.
- Todos los pacientes con mutaciones en SDHD tenían tumores primarios de cabeza y cuello.
En otro estudio, la incidencia de mutaciones de la línea germinal que comprometían los genes RET, VHL, SDHD y SDHB en pacientes con paraganglioma no sindrómico fue de 70 % en los pacientes menores de 10 años y de 51 % en aquellos de 10 a 20 años.[57] En contraste, solo 16 % de los pacientes mayores de 20 años tenían una mutación identificable.[57]
Es importante recordar que estos dos estudios no incluyeron exámenes de detección sistemática de otros genes que se describieron de manera reciente en los síndromes de paraganglioma y feocromocitoma, tales como KIF1B-beta, EGLN1/PHD2, TMEM127, SDHA y MAX (consultar el Cuadro 6).
En un estudio retrospectivo de 55 pacientes menores de 21 años que se remitieron al Instituto Nacional del Cáncer, 80 % de los pacientes tenía una mutación de la línea germinal.[58]
- Se encontró que la mayoría de los pacientes tenía la mutación en VHL (38 %) o la mutación en SDHB (25 %). Se presentó feocromocitoma en 67 % de los pacientes (37 de 55) y fue bilateral en 51 % de los pacientes (19 de 37).
- La mayoría de los pacientes con feocromocitomas bilaterales exhibieron mutaciones en VHL (79 %).
En un análisis retrospectivo del European-American-Pheochromocytoma-Paraganglioma-Registry, se identificó a 177 pacientes con tumores paraganglionares diagnosticados antes de los 18 años.[59][Grado de comprobación: 3iiA]
- De los inscritos, 80 % presentaron mutaciones de la línea germinal (49 % en VHL, 15 % en SDHB, 10 % en SDHD, 4 % en NF1 y 1 paciente con mutación en cada uno de los siguientes genes, RET, SDHA y SDHC).
- Se presentó un segundo tumor primario paraganglionar en 38 % de los pacientes; la frecuencia de estos tumores aumentó con el tiempo hasta llegar a 50 % a los 30 años de la presentación inicial.
- La prevalencia de segundos tumores fue más alta en pacientes con enfermedad hereditaria. Se presentaron tumores malignos en 16 pacientes (9 %) con enfermedad hereditaria, 10 en el momento de la presentación inicial y otros 6 durante el seguimiento. Las neoplasias malignas se relacionaron con mutaciones en SDHB. Murieron 8 pacientes (5 %); todos tenían una mutación de la línea germinal. La media de esperanza de vida fue de 62 años para los pacientes con enfermedad hereditaria.
En una revisión retrospectiva numerosa de centros médicos terciarios, se identificaron 95 de 748 pacientes cuyos tumores se manifestaron inicialmente en la niñez.[60]
- Se encontró que los niños, en comparación con los adultos, tenían una prevalencia más alta de feocromocitoma o paraganglioma hereditario (80,4 % vs. 52,6 %), extrasuprarrenal (66,3 % vs. 35,1 %), multifocal (32,6 % vs. 13,5 %), metastásico (49,5 % vs. 29,1 %) y recidivante (29,5 % vs. 14,2 %).
- Los tumores debido a mutaciones del conglomerado 1, que se asocian con la ausencia de producción de epinefrina, fueron más prevalentes en los niños que los adultos (76 % vs. 39 %; P < 0,0001); al mismo tiempo, la prevalencia de tumores no adrenérgicos, que se caracterizan por la falta relativa de aumento de la metanefrina plasmática, fue más alta en los niños que en los adultos (93,2 % vs. 57,3 %).

La tinción inmunohistoquímica de SDHB puede ayudar a clasificar por orden de prioridad las pruebas genéticas; los tumores de pacientes con mutaciones en SDHB, SDHC y SDHDexhiben tinciones ausentes o muy débiles, mientras que aquellos con tumores esporádicos y los que se relacionan con otros síndromes constitucionales presentan tinción positiva.[61,62] Por lo tanto, la tinción inmunohistoquímica de SDHB quizás ayude a identificar a los posibles portadores de una mutación en SDH, eliminando de este modo la necesidad de pruebas exhaustivas y costosas de otros genes. La identificación temprana de pacientes jóvenes con mutaciones en SDHB mediante marcadores radiográficos, serológicos e inmunohistoquímicos podría reducir la mortalidad e identificar a otros familiares portadores de una mutación de la línea germinal en SDHB.

Debido a la prevalencia más alta de alteraciones de la línea germinal en los niños y adolescentes con feocromocitoma y paraganglioma, se debe contemplar la orientación y las pruebas genéticas para esta población más joven.

Cuadro clínico inicial

Los pacientes con feocromocitoma y paraganglioma extrasuprarrenal simpático suelen presentar los siguientes síntomas de exceso de producción de catecolaminas:

Hipertensión.
Cefalea.
Transpiración.
Palpitaciones.
Temblor.
Palidez facial.

Con frecuencia estos síntomas son paroxísticos, aunque hay hipertensión sostenida entre los episodios paroxísticos en más de la mitad de los pacientes. Estos síntomas también ocurren por esfuerzo, trauma, parto, inducción de anestesia, resección del tumor, consumo de alimentos ricos en tiramina (por ejemplo, vino tinto, chocolate, queso) o micción (en caso de tumores primarios de vejiga).[47]

Los paragangliomas extrasuprarrenales parasimpáticos no segregan catecolaminas y se suelen manifestar como una masa en el cuello y síntomas relacionados de compresión, pero también pueden ser asintomáticos y se diagnostican por casualidad.[47] La producción de epinefrina también se relaciona con el tipo de conglomerado de genotipos. Los tumores del conglomerado 1 se caracterizan por la ausencia de producción de epinefrina (fenotipo no adrenérgico), mientras que los tumores del conglomerado 2 producen epinefrina (fenotipo adrenérgico).[60]

Los pacientes pediátricos y adolescentes presentan síntomas similares a los adultos, aunque es más frecuente la hipertensión sostenida.[63] El comportamiento clínico del paraganglioma y el feocromocitoma es más maligno en los niños y adolescentes; se notificaron tasas de metástasis de hasta 50 %.[46,48,63] Según se describió antes, los niños y adolescentes con feocromocitoma y paraganglioma tienen una prevalencia mayor de feocromocitomas y paragangliomas hereditarios, extrasuprarrenales, multifocales, metastásicos y recidivantes; además, tienen una prevalencia más alta de mutaciones de conglomerado 1, que es acompañada por una prevalencia más alta de tumores no adrenérgicos que en los adultos.[60]

Evaluación diagnóstica

El diagnóstico del paraganglioma y el feocromocitoma se fundamenta en la documentación bioquímica del exceso de secreción de catecolaminas y en el estudio de imágenes para su localización y estadificación, de la siguiente forma:

Pruebas bioquímicas: las mediciones de metanefrinas fraccionadas libres en plasma (metanefrina y normetanefrina) suele ser la herramienta diagnóstica preferida cuando se sospecha la presencia de un paraganglioma o un feocromocitoma segregante. También se puede recoger orina durante 24 horas para confirmar la presencia de catecolaminas (epinefrina, norepinefrina y dopamina) y metanefrinas fraccionadas.[64,65]
Los antecedentes hereditarios inciden en los perfiles de secreción y metabolismo de las catecolaminas; tanto el paraganglioma como el feocromocitoma hereditarios y esporádicos difieren de forma notable en el contenido de catecolaminas del tumor, así como en los perfiles hormonales en plasma y orina correspondientes. Alrededor de 50 % de los tumores segregantes producen y contienen una mezcla de norepinefrina y epinefrina, mientras la mayoría de los restantes segregan norepinefrina casi de forma exclusiva; hay tumores poco frecuentes que segregan sobre todo dopamina. El diagnóstico de los pacientes con tumores que producen epinefrina es más tardío (mediana de edad, 50 años) que para los tumores que no producen una cantidad considerable de epinefrina (mediana de edad, 40 años). El diagnóstico de los pacientes con síndromes de NEM2 y NF1, todos con tumores que segregan epinefrina, se suele hacer a una edad más avanzada (mediana de edad, 40 años) que para los pacientes con tumores que no producen una cantidad considerable de epinefrina secundaria a las mutaciones en VHL y SDH (mediana de edad, 30 años). Estas variaciones en la edad en el momento del diagnóstico vinculadas con diferentes fenotipos de catecolaminas y sitios tumorales indican que el paraganglioma y el feocromocitoma se originan a partir de diferentes células progenitoras con susceptibilidad variable a mutaciones que causan enfermedades.[66,67]
Imágenes: las técnicas de obtención de imágenes disponibles para la localización de paragangliomas o feocromocitomas son las siguientes:
- Tomografía computarizada (TC).
- Imágenes por resonancia magnética.
- Centellografía con yodo I 123 o yodo I 131 metayodobencilguanidina (123/131I-MIBG).
- Tomografía por emisión de positrones (TEP) con flúor F 18-6-fluorodopamina (18F-6F-FDA).
Para la localización del tumor, la TEP con 18F-6F-FDA y la centellografía con 123/131I-MIBG tienen igual desempeño en pacientes con paraganglioma y feocromocitoma no metastásicos, pero las metástasis se detectan mejor mediante TEP con 18F-6F-FDA, que mediante 123/131I-MIBG.[68,69] Otras alternativas de imágenes funcionales son centellografía con indio In 111-octreotida y TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa, que se pueden combinar con TC para obtener detalles anatómicos más precisos.

Tratamiento

Las opciones de tratamiento del paraganglioma y el feocromocitoma en los niños son las siguientes:

Cirugía.
Quimioterapia para los pacientes con enfermedad metastásica.
Dosis altas de 131I-MIBG.
Terapia con inhibidores de la tirosina cinasa (sunitinib).

El tratamiento del paraganglioma y el feocromocitoma es quirúrgico. Para los tumores segregantes, se debe optimizar el bloqueo adrenérgico α y β antes de la cirugía.

Para los pacientes con enfermedad metastásica, se documentaron respuestas a algunos regímenes quimioterapéuticos con gemcitabina y docetaxel, o diferentes combinaciones de vincristina, ciclofosfamida doxorrubicina y dacarbazina.[70-72] La quimioterapia quizá ayude a aliviar los síntomas y facilite la cirugía, aunque su efecto en la supervivencia general (SG) no es tan claro.

También se obtuvieron respuestas a una dosis alta de 131I-MIBG y sunitinib.[73,74]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).
NCT02961491 (Expanded Access Program of Ultratrace Iobenguane I 131 for Malignant Relapsed/Refractory Pheochromocytoma/Paraganglioma): El propósito del estudio es ampliar el acceso al iobenguano I 131 para los pacientes recién inscritos que tienen metástasis o recidiva de un feocromocitoma o paraganglioma con afinidad al iobenguano, además de recabar datos adicionales de inocuidad.
NCT01163383 (131I-MIBG Therapy for Refractory Neuroblastoma and Metastatic Paraganglioma/Pheochromocytoma): La MIBG es una sustancia que absorben las células tumorales de neuroblastoma, feocromocitoma o paraganglioma. La MIBG se combina con yodo radiactivo (131I) en el laboratorio para formar un compuesto radiactivo, que se llama 131I-MIBG. Este compuesto radiactivo lleva radiación específicamente a las células cancerosas, destruyéndolas. El propósito de este protocolo de investigación es ofrecer un mecanismo de administración para la terapia con MIBG según indicaciones clínicas; por otra parte, también se intenta establecer un mecanismo para continuar la recolección de los datos de eficacia y toxicidad que se notifiquen.
NCT03165721 (A Phase II Trial of the DNA Methyl Transferase Inhibitor, Guadecitabine [SGI-110], in Children and Adults With Wild-Type GIST, Pheochromocytoma and Paraganglioma Associated With Succinate Dehydrogenase Deficiency and HLRCC-associated Kidney Cancer): la mayoría de las personas con TEGI se tratan con imatinib; sin embargo, es posible que no resulte eficaz para muchos niños con TEGI. La hipótesis de los investigadores es que el fármaco SGI-110 quizás sirva para tratar a las personas con TEGI, feocromocitoma y paraganglioma, o cáncer de riñón relacionado con leiomiomatosis y el carcinoma de células renales hereditarios. El objetivo de este ensayo es determinar si SGI-110 logra achicar los tumores o disminuir el crecimiento tumoral y probar cómo actúa en el cuerpo.

Cánceres de piel (melanoma, carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas)

(Para obtener más información en inglés sobre mutaciones génicas específicas y síndromes relacionados con el cáncer, consultar el sumario del PDQ Genetics of Skin Cancer; y consultar la sección sobre Melanoma ocular uveal de este sumario para obtener más información sobre el melanoma uveal en los niños).

Melanoma

Incidencia

El melanoma, aunque poco frecuente, es el cáncer de piel más común en los niños, seguido del carcinoma de células basales (CCB) y el carcinoma de células escamosas (CCE).[75-82] En un estudio retrospectivo de 22 524 informes patológicos de piel de pacientes menores de 20 años, los investigadores identificaron 38 melanomas; entre ellos, 33 en pacientes de 15 a 19 años. Los investigadores del estudio informaron fue necesario resecar 479,8 lesiones para identificar 1 melanoma; esto es 20 veces más que la cantidad necesaria para la población adulta.[83]

Se calcula que, en los Estados Unidos, se diagnostican alrededor de 400 melanomas cada año en pacientes menores de 20 años; cifra que representa menos de 1 % de todos los casos nuevos de melanoma.[84] La incidencia anual de melanoma en los Estados Unidos (2011–2015) aumenta con la edad, según se indica a continuación.[85]

En niños menores de 10 años: menos de 1,8 casos por millón.
En niños de 10 a 14 años: 3,2 casos por millón.
En niños y adolescentes de 15 a 19 años: 10,4 casos por millón.

El melanoma representa alrededor de 4 % de todos los cánceres en niños de 15 a 19 años.[85,86]

La incidencia de melanoma infantil aumentó un promedio anual de 1,7 % entre 1975 y 1994,[85] pero disminuyó 0,6 % por año desde 1995 hasta 2014.[87] El aumento de la exposición a la radiación ultravioleta (UV) ambiental incrementa el riesgo de contraer la enfermedad. Sin embargo, en una revisión de los datos de la United States Surveillance, Epidemiology, and End Results de 2000 a 2010, se indicó que la incidencia del melanoma en niños y adolescentes disminuyó durante ese período.[88]

Factores de riesgo

Las afecciones relacionadas con un aumento del riesgo de melanoma en niños y adolescentes son las siguientes:

Nevo melanocítico gigante.[78]
Xeroderma pigmentoso (un trastorno recesivo poco frecuente caracterizado por una sensibilidad extrema a la luz del sol, queratosis y distintas manifestaciones neurológicas).[78]
Inmunodeficiencia o inmunodepresión.[80]
Retinoblastoma hereditario.[89]
Síndrome de Werner.[90,91]
Melanosis neurocutánea. La melanosis neurocutánea es un trastorno poco habitual que se presenta con los nevos congénitos melanocíticos y se relaciona con nevos congénitos grandes o múltiples de la piel asociados con melanosis o melanoma meníngeo; alrededor de 2,5 % de los pacientes con nevos congénitos grandes padecen esta afección; el riesgo es más alto para quienes tienen muchos nevos satelitales.[92,93]
Los pacientes con melanoma de sistema nervioso central en el entorno del síndrome de nevos melanocíticos congénitos tienen un pronóstico muy desfavorable y 100 % de mortalidad. Muchos de estos pacientes presentarán mutaciones en NRAS; por lo tanto, hay una justificación posible para el tratamiento con inhibidores de la vía de las proteínas cinasas activada por mitógenos (MAPK). Se observó una mejora sintomática transitoria en 4 niños que recibieron un inhibidor de MEK, pero todos los pacientes murieron debido a la progresión de la enfermedad.[94]

Otros rasgos fenotípicos relacionados con un aumento del riesgo de melanoma en adultos que se documentaron en niños y adolescentes con melanoma son los siguientes:[95-101]

Exposición a rayos solares UV.
Cabello pelirrojo.
Ojos azules.
Incapacidad de broncearse.
Pecas.
Nevo displásico.
Aumento del número de nevos melanocíticos.
Antecedentes familiares de melanoma.

El melanoma familiar representa 8 a 12 % de los casos de melanoma. Se describieron mutaciones de la línea germinal en p16 en hasta 7 % de las familias con 2 parientes de primer grado con melanoma y en hasta 80 % de las familias con 1 miembro con múltiples melanomas primarios.[102]

En un estudio prospectivo de 60 familias con más de 3 miembros con melanoma,[103] la mitad de las 60 familias que se estudiaron presentaron una mutación de la línea germinal en CDKN2A. Con independencia del estado de CDKN2A, las familias con predisposición al melanoma tuvieron un porcentaje de miembros con melanoma infantil entre 6 y 28 veces más alto en comparación con la población general de pacientes con melanoma en los Estados Unidos. En las familias que expresaban mutaciones en CDKN2A, los pacientes pediátricos de melanoma tuvieron una probabilidad más alta de tener melanomas múltiples en comparación con sus parientes mayores de 20 años de edad en el momento del diagnóstico (71 vs. 38 %; P = 0,004). Las familias que expresaban mutaciones en CDKN2Acontaban con un número más alto de miembros en edad pediátrica con melanoma en comparación con las familias que no expresaban mutaciones en CDKN2A (11,1 vs. 2,5 %; P = 0,004).

Pronóstico y factores pronósticos

El melanoma infantil comparte muchas similitudes con el melanoma en adultos y el pronóstico depende del estadio.[104] Del mismo modo que en los adultos, la mayoría de los casos pediátricos (cerca de 75 %) están localizados y tienen un desenlace excelente.[87,98,105] Se espera que más de 90 % de los niños y adolescentes con melanoma estén vivos 5 años después de su diagnóstico inicial.[98,104,106,107]

El desenlace para los pacientes con enfermedad ganglionar es intermedio: se espera que cerca de 60 % sobrevivan a largo plazo.[98,105,106] En un estudio, el desenlace para los pacientes con enfermedad metastásica fue favorable,[98] pero no se logró duplicar este resultado en otro estudio de la National Cancer Database.[106]

Los niños menores de 10 años con melanoma a menudo tienen características de pronóstico precario, con más frecuencia no son blancos, tienen tumores primarios de cabeza y cuello, lesiones primarias más gruesas, incidencia más alta de morfología spitzoide, invasión vascular y metástasis ganglionares y, más a menudo, síndromes que predisponen al melanoma.[98,104,106,108]

El uso de una biopsia del ganglio linfático centinela para la estadificación del melanoma infantil está generalizado; el grosor del tumor primario, así como la ulceración, se correlacionaron con una incidencia más alta de compromiso ganglionar.[109] Los estudios sobre el compromiso ganglionar y la ausencia de efecto en el desenlace incluyen los siguientes:

Los pacientes más jóvenes presentan una incidencia más alta de compromiso ganglionar; este hallazgo no parece afectar de modo significativo el desenlace clínico en esta población.[108,110]
En otra serie de melanoma infantil, una incidencia más alta de compromiso ganglionar no afectó la supervivencia.[111-113]
En un estudio retrospectivo de cohorte de la National Cancer Database, se revisaron todos los registros de los pacientes con un diagnóstico inicial de melanoma entre 1998 y 2011. Los datos se obtuvieron de registros médicos, informes operatorios o quirúrgicos, e informes de patología y no se sometieron a revisión central. Se identificaron 350 928 pacientes con información adecuada; 306 pacientes tenían entre 1 y 10 años (niños), y 3 659 pacientes tenían entre 11 y 20 años (adolescentes).[114] Los niños tuvieron una SG más larga que los adolescentes (cociente de riesgos instantáneos [CRI], 0,50; intervalo de confianza [IC] 95 %, 0,25–0,98) y los adultos mayores de 20 años (CRI, 0,11; IC 95 %, 0,06–0,21). Los adolescentes tuvieron una SG más larga que los adultos. No se encontraron diferencias en la SG entre los niños con compromiso ganglionar y sin este. En los niños, la biopsia del ganglio linfático centinela y la disección ganglionar completa no se relacionaron con un aumento de la SG. En los adolescentes, el compromiso ganglionar fue un factor de pronóstico adverso significativo (CRI, 4,82; IC 95 %, 3,38–6,87).[114]

La relación del grosor con el desenlace clínico del melanoma infantil es objeto de controversia.[98,105,106,115-119] Además, no resulta claro por qué algunas variables que se correlacionan con la supervivencia en los adultos no se repiten en los niños. Una explicación de esta diferencia podría ser la inclusión de pacientes con lesiones que no son verdaderos melanomas en la serie con adultos si se considera la problemática distinción histológica entre un melanoma verdadero y las lesiones melanocíticas con potencial maligno desconocido (MELTUMP); estos pacientes no se incluyen en los ensayos pediátricos.[120,121]

Evaluación diagnóstica

La evaluación diagnóstica incluye los siguientes procedimientos:

Biopsia o escisión. La biopsia o escisión son necesarias para determinar el diagnóstico de cualquier cáncer de piel. El diagnóstico es necesario para las decisiones relativas a un tratamiento adicional. Aunque los carcinomas CCB y CCE por lo general se curan con cirugía sola, el tratamiento del melanoma exige mayor consideración por su potencial de metástasis. El ancho de los márgenes quirúrgicos del melanoma se determina por el sitio, el tamaño y el grosor de la lesión; oscila entre 0,5 cm para las lesiones in situ a 2 cm o más para las lesiones más gruesas.[78] Para lograr márgenes limpios en los niños, en algunos casos seleccionados se indica una escisión amplia con injerto de piel.
Evaluación de los ganglios linfáticos. El examen ganglionar regional con biopsia del ganglio linfático centinela se ha vuelto un procedimiento de rutina en muchos centros [122,123] y se recomienda para pacientes con lesiones que miden más de 1 mm de grosor, o aquellos cuyas lesiones tienen 1 mm o menos de grosor y características desfavorables como ulceración, o tasa mitótica de 1 por mm2o más alta.[122,124,125] No obstante, las indicaciones para este procedimiento en pacientes con melanomas spitzoides no se han definido con claridad. En una revisión sistemática de 541 pacientes con tumores de Spitz atípicos, 303 (56 %) se sometieron a biopsia del ganglio centinela y 119 (39 %) tenían compromiso de un ganglio centinela; la disección ganglionar adicional en 97 de estos pacientes reveló más ganglios con cáncer en 18 pacientes (19 %).[126] A pesar de la alta incidencia de metástasis ganglionares, sólo 6 pacientes presentaron enfermedad diseminada; ello cuestiona el beneficio pronóstico y terapéutico de este procedimiento en los niños con estas lesiones. En el futuro, los marcadores moleculares quizá ayuden a identificar cuáles pacientes se podrían beneficiar de este procedimiento.
La función que desempeña la disección ganglionar completa después del hallazgo de compromiso en un ganglio linfático centinela y el valor de las terapias adyuvantes en estos pacientes se describe en la sección que sigue sobre Tratamiento.
Los pacientes de melanoma convencional o melanoma de tipo adulto deben someterse a evaluaciones de laboratorio y por imágenes de acuerdo con las recomendaciones (para obtener más información sobre el melanoma en adultos, consultar la sección Información sobre los estadios del melanoma en el sumario Tratamiento del melanoma en adultos). Por el contrario, los pacientes con diagnóstico de melanomas spitzoides presentan un riesgo bajo de recidiva y desenlaces clínicos excelentes y no requieren evaluación radiográfica exhaustiva en el momento del diagnóstico ni durante el seguimiento.[127]

El diagnóstico del melanoma infantil puede ser difícil y muchas de estas lesiones se confunden con los llamados MELTUMP.[128] Estas lesiones son biológicamente diferentes del melanoma y el nevo benigno.[128,129] Los términos nevo de Spitz y melanoma spitzoide, que también se usan mucho, crean más confusión. En un estudio retrospectivo se encontró que los niños de 10 años o más eran más propensos a presentar lesiones amelanóticas, hemorragia, color uniforme, diámetro y elevación variables (como una protuberancia de novo).[130][Grado de comprobación: 3iiA]

Características moleculares

Las afecciones relacionadas con el melanoma que tienen potencial maligno y surgen en la población infantil se clasifican en los siguientes tres grupos generales:[131]

Nevo melanocítico congénito gigante.
Tumores melanocíticos spitzoides, que incluyen desde los tumores de Spitz atípicos hasta los melanomas spitzoides.
Melanoma que surge en adolescentes mayores y comparte características con el melanoma en adultos (es decir, melanoma clásico).

Las características genómicas de cada tipo de tumor se resumen en el Cuadro 7.

El panorama genómico del melanoma clásico en niños se caracteriza por muchas de las alteraciones genómicas que se encuentran en los adultos con melanoma.[131] En un informe del Pediatric Cancer Genome Project se describió que 15 casos de melanoma clásico presentaron una cantidad alta de variaciones somáticas de un solo nucleótido, mutaciones en el promotor de TERT (12 de 13) y mutaciones activadoras tipo BRAF V600 (13 de 15), así como una variedad de mutaciones características que son compatibles con el daño de la luz ultravioleta. Además, dos tercios de los casos presentaban variantes de MC1R relacionadas con aumento de la susceptibilidad al melanoma.

El panorama genómico de los melanomas spitzoides se caracteriza por fusiones de los genes de cinasas que afectan varios genes, entre ellos, RET, ROS1, NTRK1, ALK, MET y BRAF.[132-134] Se notificaron estos genes de fusión en alrededor de 50 % de los casos y se presentan de manera mutuamente excluyente.[131,133] Las mutaciones en el promotor de TERT son poco frecuentes en las lesiones melanocíticas spitzoides y solo se observaron en 4 de 56 pacientes evaluados en una serie. No obstante, los cuatro casos con mutaciones en el promotor de TERT presentaron metástasis hematógenas y murieron por su enfermedad. Este hallazgo apoya la posibilidad de que las mutaciones en el promotor de TERTpronostiquen una evolución clínica de gran malignidad en niños con neoplasias melanocíticas spitzoides; sin embargo, se necesitan más estudios para definir la función del estado del promotor de TERT de tipo natural en la predicción de la evolución clínica de pacientes con tumores spitzoides primarios.

Se informó que el nevo melanocítico congénito gigante tienen mutaciones activadoras tipo NRAS Q61 sin otras mutaciones recurrentes notorias.[135] También se notificó mosaicismo somático de las mutaciones tipo NRAS Q61 en pacientes con nevos melanocíticos congénitos y neuromelanosis.[136]

Cuadro 7. Características de las lesiones melanocíticas

Tumor	Genes afectados
Melanoma	BRAF, NRAS, KIT, NF1
Melanoma spitzoide	Fusiones de cinasas (RET, ROS, MET, ALK, BRAF, NTRK1); pérdida de BAP1 acompañada de mutación en BRAF
Nevo de Spitz	HRAS; BRAF y NRAS (infrecuentes); fusiones de cinasas (ROS, ALK, NTRK1, BRAF, RET)
Nevo adquirido	BRAF
Nevo displásico	BRAF, NRAS
Nevo azul	GNAQ
Melanoma ocular	GNAQ
Nevo congénito	NRAS

Tratamiento

Las opciones de tratamiento del melanoma infantil son las siguientes:

Cirugía, en algunos casos acompañada de biopsia de ganglio linfático centinela y disección ganglionar.
Inhibidores de puntos de control inmunitario o inhibidores de BRAF y MEK.

Cirugía

La cirugía es el tratamiento preferido para pacientes con melanoma localizado. Las directrices actuales recomiendan los siguientes márgenes de resección:

0,5 cm para el melanoma in situ.
1 cm para el melanoma de menos de 1 mm de grosor.
1 a 2 cm para el melanoma de 1,01 a 2 mm de grosor.
2 cm para un tumor de más de 2 mm de grosor.

Se deberá considerar una biopsia de ganglio linfático centinela para los pacientes con lesiones delgadas (≤1 mm) y ulceración, tasa mitótica mayor de 1 mm2y edad temprana, así como para los pacientes con lesiones que midan más de 1 mm, con características adversas o sin ellas. Los pacientes jóvenes tienen una incidencia más alta de cáncer en el ganglio linfático centinela y esta característica afecta de manera adversa los desenlaces clínicos.[109,113]

Si el ganglio linfático centinela está comprometido, se deberá conversar sobre la opción de una disección ganglionar completa. En un ensayo aleatorizado con adultos se asignó a 1934 pacientes con compromiso de ganglio linfático centinela identificado mediante prueba inmunohistoquímica o de reacción en cadena de la polimerasa, a una disección ganglionar completa o a observación. La supervivencia específica para el melanoma a 3 años fue similar para ambos grupos (86 %), mientras que la supervivencia sin enfermedad (SSE) fue un poco más alta para el grupo de disección (68 % vs. 63 %; P = 0,05). Esta ventaja de SSE se relacionó con una disminución en la tasa de recidiva ganglionar debido a que no hubo diferencia en las tasas de supervivencia sin metástasis a distancia. Se desconoce la forma en que estos resultaron influirán en la determinación en el futuro del tratamiento quirúrgico para niños y adolescentes con melanoma.[137]

Inhibidores de puntos de control inmunitario o inhibidores de BRAF y MEK

Para los pacientes de melanoma cutáneo primario de riesgo alto, así como para aquellos con compromiso ganglionar regional, es posible ofrecer la opción de recibir terapia adyuvante con inhibidores de puntos de control inmunitario o de BRAF, como se describió hace poco para los adultos.[138-140] No se han llevado a cabo ensayos en los que se evalúan estas terapias adyuvantes en pacientes pediátricos.

Las terapias dirigidas y la inmunoterapia que han demostrado eficacia para los adultos deberían probarse en pacientes pediátricos con melanoma convencional y con enfermedad metastásica, recidivante o progresiva.

Datos probatorios (terapia dirigida e inmunoterapia):

En un ensayo de fase I de ipilimumab en niños y adolescentes, que usaron una dosis de 5 mg/kg o 10 mg/kg cada 3 semanas por 4 ciclos, se inscribió a 12 pacientes con melanoma.[141]
- Este tratamiento exhibió un perfil de toxicidad similar al que se observó en los adultos.
Un estudio de fase II de ipilimumab para adolescentes con melanoma no logró cumplir con las metas de inscripción y se suspendió; sin embargo, se notificó actividad en pacientes con melanoma de entre 12 años y menos de 18 años, con un perfil de inocuidad similar al observado en los adultos.[142][Grado de comprobación: 2Div]
- Después de 1 año, 3 de 4 pacientes que recibieron 3 mg/kg y 5 de 8 pacientes que recibieron 10 mg/kg estaban con vida.
- Hubo respuesta parcial en 2 pacientes que recibieron 10 mg/kg, y 1 paciente que recibió 3 mg/kg tuvo enfermedad estable.
- En los adultos, se administró ipilimumab en dosis de 10 mg/kg cada 3 semanas durante 4 dosis, seguidas de 1 dosis cada 3 meses hasta un máximo de 3 años; se demostró que esta terapia prolonga la SSE y SG de pacientes con melanoma cutáneo en estadio III sometidos a resección completa, con poca alteración de la calidad de vida relacionada con la salud.
En la actualidad, el uso de ipilimumab y nivolumab o de nivolumab solo, al igual que las combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK para el melanoma con mutación en BRAF, es el estándar de atención para los pacientes adultos con melanoma en estadio avanzado.[137,143-146]

Se investiga la actividad de los inhibidores dirigidos de BRAF, inhibidores de MEK e inhibidores de PDL-1 en los pacientes pediátricos con melanoma en los estudios que se describen a continuación.[147,148]

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del melanomaen adultos).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación se presentan ejemplos de ensayos clínicos nacionales o institucionales en curso:

APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).
NCT02332668 (A Study of Pembrolizumab [MK-3475] in Pediatric Participants With Advanced Melanoma or Advanced, Relapsed, or Refractory PD-L1-Positive Solid Tumors or Lymphoma [MK-3475-051/KEYNOTE-051]): este es un estudio de dos partes de pembrolizumab en niños que presentan melanoma en estadio avanzado, o un tumor sólido o linfoma en estadio avanzado, que recayó o es resistente al tratamiento y expresan el ligando 1 (PDL-1) de muerte celular programada. En la parte 1 se tratará de encontrar la dosis máxima tolerada o la dosis máxima administrada, confirmar la dosis, y hallar la dosis recomendada de fase II para el tratamiento con pembrolizumab. En la parte 2 se evaluará en más profundidad la inocuidad y la eficacia de la dosis pediátrica de fase II recomendada.
NCT02304458 (Nivolumab With or Without Ipilimumab in Treating Younger Patients With Recurrent or Refractory Solid Tumors or Sarcomas): en este ensayo se evalúan los efectos secundarios y la mejor dosis de nivolumab cuando se administra con ipilimumab o sin este para verificar su eficacia en el tratamiento de pacientes jóvenes con tumores sólidos.
NCT01677741 (A Study to Determine Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Oral Dabrafenib In Children and Adolescent Subjects): en este estudio de dos partes se trata de determinar la inocuidad, la tolerabilidad y las características farmacocinéticas del dabrafenib oral administrado a niños y adolescentes con tumores sólidos en estadio avanzado que expresan la mutación BRAF V600. En la parte 1, se identificarán la dosis y el régimen recomendado de un procedimiento con aumento gradual de las dosis. En la parte 2, se tratarán 4 cohortes de pacientes con enfermedad específica de tumores con activación BRAF V600 (gliomas infantiles de grado bajo, gliomas infantiles de grado alto, histiocitosis de células de Langerhans y otros tumores, como melanoma y carcinoma de tiroides medular), utilizando la dosis y el régimen determinados en la parte 1.

Carcinomas de células basales y carcinomas de células escamosas

Incidencia y factores de riesgo

Los cánceres de piel no melanoma son muy infrecuentes en niños y adolescentes. En un informe de 7814 casos de cáncer de piel primario en personas menores de 30 años registradas en la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) de 2000 a 2008, los carcinomas representaron 0,008 % de todos los casos.[149]

En una serie de 28 pacientes, cerca de la mitad de los pacientes tenían afecciones predisponentes, como el síndrome del carcinoma nevoide de células basales (síndrome de Gorlin), y la mitad de los pacientes se expusieron a condiciones yatrógenas, como la inmunodepresión prolongada o la radiación.[150] El síndrome de Gorlin es un trastorno poco frecuente de predisposición a la formación temprana de neoplasias, como el carcinoma de células basales (CCB), el fibroma de ovario y el meduloblastoma desmoplásico.[151-154]

Cuadro clínico inicial

Los carcinomas de células basales (CCB) aparecen por lo general en forma de bultos elevados o lesiones ulceradas, por lo habitual, en áreas expuestas al sol con anterioridad.[155] Estos tumores pueden ser múltiples y empeoran con la radioterapia.[156] Los carcinomas de células escamosas (CCE) se suelen manifestar como lesiones rojizas con grados variados de escamas o costras, y una apariencia semejante a un eccema, una infección, un traumatismo o la psoriasis.

Evaluación diagnóstica

La biopsia o escisión son necesarias para determinar el diagnóstico de cualquier cáncer de piel. El diagnóstico es necesario para las decisiones relativas a un tratamiento adicional. Por lo general, los carcinomas CCB y CCE son curables con cirugía sola y no se indican más exámenes de diagnóstico.

Tratamiento

La opción de tratamiento del cáncer de piel no melanoma es la siguiente:

Cirugía.

El tratamiento del cáncer de piel no melanoma es predominantemente quirúrgico, ya sea por escisión local o cirugía micrográfica de Mohs.[150]

La mayoría de los CCB tienen una activación de la vía del erizo sónico ("hedgehog") que, por lo general, se origina en mutaciones en PTCH1.[157] El vismodegib (GDC-0449), un inhibidor de la vía del erizo sónico, se aprobó para el tratamiento de pacientes adultos con CCB metastásico o en estadio avanzado.[158-160] Este fármaco también reduce la carga tumoral en los pacientes de síndrome del nevo de células basales.[161]

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del cáncer de piel en adultos).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Melanoma ocular uveal

Incidencia y factores de riesgo

El melanoma uveal (iris, cuerpo ciliar y coroides) es la neoplasia maligna ocular primaria más común (se diagnostican alrededor de 2000 casos anuales en los Estados Unidos) y representa 5 % de todos los casos de melanoma.[162] El tumor se diagnostica con mayor frecuencia en pacientes mayores y la incidencia es máxima a los 70 años.[163]

El melanoma uveal infantil es muy infrecuente y representa entre 0,8 y 1,1 % de los casos de melanoma uveal.[164] En un estudio retrospectivo multicéntrico realizado por el European Ophthalmic Oncology Group entre 1968 y 2014, se identificaron 114 niños (1–17 años) y 185 adultos jóvenes (18–25 años) con melanoma ocular en 24 centros.[164] La mediana de edad en el momento del diagnóstico fue de 15,1 años. La incidencia de la enfermedad aumentó 0,8 % por año entre los 5 y 10 años de edad, y 8,8 % por año entre los 17 y 24 años de edad. En otras series también se documentó una incidencia más alta de la enfermedad en los adolescentes.[165,166]

Otros factores de riesgo son los siguientes:[167-169]

Ojos claros.
Piel blanca.
Incapacidad de broncearse.
Melanocitosis oculodérmica.
Presencia de nevos cutáneos.

En el estudio del European Oncology Group, 57 % de los participantes eran niñas y 4 de ellas tenían un trastorno preexistente: melanocitosis oculodérmica (n = 2) y neurofibromatosis (n = 2).[164] En una revisión de 13 casos de melanoma durante los 2 primeros años de vida, 4 de los pacientes tenían el síndrome de melanoma familiar con lunares atípicos, 1 paciente tenía el síndrome del nevo displásico y 1 paciente tenía manchas de color café con leche.[170]

Características moleculares

El melanoma uveal se caracteriza por mutaciones activadoras en GNAQ y GNA11, que conducen a la activación de la vía de las proteínas cinasas activada por mitógenos (MAPK). Por otra parte, las mutaciones en BAP1 se observan en 84 % de los tumores metastásicos, mientras que las mutaciones en SF3B1 y EIF1AX se relacionan con un buen pronóstico.[171-176]

Tratamiento y desenlace

Las opciones de tratamiento del melanoma ocular uveal son las siguientes:

Cirugía.
Radioterapia.
Cirugía láser.

(Para obtener más información sobre el tratamiento del melanoma uveal en adultos, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del melanoma ocular uveal).

Según parece, la supervivencia es más favorable en los niños que en los adultos jóvenes y adultos de más edad; esto podría indicar que las características biológicas del melanoma maligno ocular de los niños son distintas.[164,165]

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Cordoma

Incidencia

El cordoma es un tumor óseo muy infrecuente que se origina en restos del notocordio dentro del clivus, la columna vertebral o el sacro; el sitio de presentación más común en los niños es el cráneo.[177] La incidencia anual en los Estados Unidos es de cerca de 1 caso por millón de personas y solo 5 % de todos los cordomas se presentan en pacientes menores de 20 años.[178,179] La mayoría de los pacientes pediátricos presentan condroma convencional o la variante condroide, mientras que la variante desdiferenciada es muy infrecuente en niños.[178,180]

Pronóstico

Los niños más pequeños tienen un pronóstico más precario que los pacientes de más edad.[178,181-185] La tasa de supervivencia para el cordoma de cráneo en niños y adolescentes oscila entre 50 y 80 %.[178,182,184] En una revisión retrospectiva de la bibliografía y una revisión institucional de pacientes, se identificaron 682 pacientes con cordomas de columna vertebral, con una mediana de edad de 57 años.[186][Grado de comprobación: 3iiiA] La edad menor a 18 años, la localización en el sacro, el tipo patológico desdiferenciado y la quimioterapia se relacionaron con una probabilidad más baja de supervivencia sin progresión (SSP). La edad temprana (<18 años), la edad avanzada (>65 años), la disfunción de vejiga o estómago en el momento de presentación, el tipo patológico desdiferenciado, la recidiva o la progresión y las metástasis se relacionaron con una supervivencia general más desfavorable. Las características histopatológicas también son un factor pronóstico importante; el tipo patológico atípico o condroide presenta desenlaces más desfavorables que el tipo clásico.[187][Grado de comprobación: 3iiiA]

En un análisis retrospectivo se identificaron 7 niños con cordomas poco diferenciados.[188][Grado de comprobación: 3iiA] La mediana de supervivencia de todos los pacientes inscritos fue de 9 meses. Todos los cordomas poco diferenciados exhibieron pérdida de expresión de SMARCB1 en el análisis inmunohistoquímico. Los perfiles del número de copias se derivaron de las mediciones de intensidad de las sondas de metilación e indicaron pérdidas de 22q que afectaron la región de SMARCB1 en todos los cordoma poco diferenciados.

Cuadro clínico inicial

Los pacientes suelen presentar dolor, con déficits neurológicos o sin estos, como deficiencia de nervios craneales o de otros nervios. El diagnóstico es obvio cuando están presentes las células fisalíferas características (que tienen burbujas jabonosas). El diagnóstico diferencial a veces es difícil e incluye el cordoma desdiferenciado y el condrosarcoma. El cordoma infantil se relacionó con el complejo de la esclerosis tuberosa.[189]

Tratamiento

Las opciones de tratamiento del cordoma son las siguientes:

Cirugía.
Radioterapia.

El tratamiento estándar incluye cirugía y radioterapia externa; a menudo se usa radiación con haz de protón.[184,190] Por lo común, la cirugía no es curativa en niños y adolescentes por la dificultad de obtener márgenes sin compromiso tumoral y la probabilidad de que el cordoma surja en la base del cráneo en lugar del sacro, lo que lo hace relativamente inaccesible a la escisión quirúrgica completa. Sin embargo, si es posible realizar una resección macroscópica total, el desenlace mejora.[191][Grado de comprobación: 3iiA]

Los mejores resultados se obtuvieron con terapia con haz de protón (radioterapia con partículas cargadas) porque estos tumores son relativamente resistentes a la radiación; la conformación de la dosis de radiación con protones permite dirigir dosis más altas al tumor y, al mismo tiempo, no se afectan los tejidos normales adyacentes importantes.[192,193]; [184,194][Grado de comprobación: 3iiA]; [195][Grado de comprobación: 3iiiDiii]

Solo se cuenta con informes anecdóticos del uso de quimioterapia citotóxica después de la cirugía sola o de la cirugía más radioterapia. Se notificó con algún éxito el tratamiento combinado de ifosfamida y etopósido o de vincristina, doxorrubicina y ciclofosfamida.[196,197] La función de la quimioterapia para el tratamiento de esta enfermedad no está clara.

El mesilato de imatinib se estudió para adultos con cordoma a partir de la sobreexpresión de PDGFR α y β, y KIT en esta enfermedad.[198,199] Entre 50 adultos con cordoma tratados con imatinib y evaluables según las directrices de Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST), hubo 1 respuesta parcial y otros 28 pacientes tenían estabilizada la enfermedad a los 6 meses.[199] La tasa baja de respuesta según los criterios RECIST y la posibilidad de que la enfermedad tenga una evolución natural lenta complican la evaluación de la eficacia del imatinib para el cordoma.[199] Se estudiaron en adultos otros inhibidores de la tirosina cinasa y combinaciones que incluyen inhibidores de cinasas.[200-202] En un estudio retrospectivo multicéntrico francés se notificaron 5 casos de pacientes que tuvieron respuestas parciales al tratamiento con imatinib, sorafenib o erlotinib, con una mediana de SSP de 36 meses.[203]

Las recidivas suelen ser locales, pero se pueden presentar metástasis a distancia, pulmonares u óseas.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
Es posible que a los pacientes con cordomas y mutaciones en SMARCB1 se les ofrezca tratamiento con tazemetostat en el grupo de tratamiento APEC1621C (NCT03213665)de este ensayo.
El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

Cáncer de sitio primario desconocido

Incidencia y cuadro clínico inicial

Los niños presentan menos de 1 % de todos los cánceres sólidos de sitio primario desconocido y, debido a la incidencia relacionada con la edad de este tipo de tumor, los tumores con características histológicas embrionarias son los más comunes en este grupo de edad.[204]

Los cánceres de sitio primario desconocido se manifiestan como un cáncer metastásico para el que no se logra determinar el sitio preciso del tumor primario.[205] Por ejemplo, es posible que surjan adenopatías en la base del cráneo debido a un tumor en la cara o en el cuero cabelludo que no es evidente en el examen físico ni en las imágenes radiográficas. En consecuencia, las técnicas modernas de obtención de imágenes quizá indiquen el grado de la enfermedad, pero no su sitio primario. Es posible que los tumores como los adenocarcinomas y melanomas, y los tumores embrionarios como los rabdomiosarcomas y neuroblastomas se manifiesten de esta manera.

Evaluación diagnóstica

En todos los pacientes que presentan tumores de sitio primario desconocido, el tratamiento se dirige a las características histopatológicas específicas del tumor y debe ser apropiado para la edad con respecto al tipo general de cáncer, independientemente del sitio o sitios comprometidos.[205]

Los estudios realizados en adultos indican que las TEP quizás sean beneficiosas para identificar los cánceres de sitio primario desconocido; en particular, para los pacientes con tumores de cabeza y cuello.[206] Se informó que el uso de la TC y TEP con flúor F 18-fludesoxiglucosa (18F-FDG) permitió identificar 42,5 % de los tumores primarios en un grupo de cánceres de sitio primario desconocido en adultos.[207]

Además, el uso de perfiles de expresión génica y la secuenciación de última generación puede mejorar la capacidad de identificar el presunto tejido de origen y orientar la selección de fármacos dirigidos a mutaciones específicas.[208-212] Hasta la fecha no se han realizado estudios en el ámbito pediátrico.

Tratamiento

Los tratamientos de quimioterapia, terapia dirigida y radioterapia resultan apropiados e importantes para la categoría general de carcinoma o sarcoma (según los hallazgos histológicos, los síntomas y la diseminación del tumor) y se inician lo antes posible.[213]

(Para obtener más información, consultar el sumario del PDQ Tratamiento del carcinoma de sitio primario desconocido en adultos).

Opciones de tratamiento en evaluación clínica

A continuación, se presenta un ejemplo de ensayo clínico nacional o institucional en curso:

APEC1621 (NCT03155620) (Pediatric MATCH: Targeted Therapy Directed by Genetic Testing in Treating Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Advanced Solid Tumors, Non-Hodgkin Lymphomas, or Histiocytic Disorders): en el NCI–Children's Oncology Group Pediatric Molecular Analysis for Therapeutic Choice (MATCH), que se conoce como Pediatric MATCH, se emparejarán fármacos de terapia dirigida con cambios moleculares específicos identificados mediante ensayo de secuenciación dirigida de última generación para más de 4000 mutaciones en más de 160 genes presentes en tumores sólidos resistentes al tratamiento o recidivantes. Los niños y adolescentes de 1 a 21 años son aptos para participar en este ensayo.
El tejido tumoral de la enfermedad progresiva o recidivante debe estar disponible para la caracterización molecular. Se ofrecerá tratamiento del Pediatric MATCH a los pacientes con tumores de variantes moleculares comprendidas en los grupos de tratamiento del ensayo. Para obtener más información, consultar el portal de Internet del NCI y el portal de Internet ClinicalTrials.gov (en inglés).

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Rombi B, Ares C, Hug EB, et al.: Spot-scanning proton radiation therapy for pediatric chordoma and chondrosarcoma: clinical outcome of 26 patients treated at paul scherrer institute. Int J Radiat Oncol Biol Phys 86 (3): 578-84, 2013. [PUBMED Abstract]
Rutz HP, Weber DC, Goitein G, et al.: Postoperative spot-scanning proton radiation therapy for chordoma and chondrosarcoma in children and adolescents: initial experience at paul scherrer institute. Int J Radiat Oncol Biol Phys 71 (1): 220-5, 2008. [PUBMED Abstract]
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Lebellec L, Chauffert B, Blay JY, et al.: Advanced chordoma treated by first-line molecular targeted therapies: Outcomes and prognostic factors. A retrospective study of the French Sarcoma Group (GSF/GETO) and the Association des Neuro-Oncologues d'Expression Française (ANOCEF). Eur J Cancer 79: 119-128, 2017. [PUBMED Abstract]
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Gatalica Z, Millis SZ, Vranic S, et al.: Comprehensive tumor profiling identifies numerous biomarkers of drug response in cancers of unknown primary site: analysis of 1806 cases. Oncotarget 5 (23): 12440-7, 2014. [PUBMED Abstract]
Morris GJ, Greco FA, Hainsworth JD, et al.: Cancer of unknown primary site. Semin Oncol 37 (2): 71-9, 2010. [PUBMED Abstract]

Modificaciones a este sumario (07/12/2019)

Los sumarios del PDQ con información sobre el cáncer se revisan con regularidad y se actualizan a medida que se obtiene nueva información. Esta sección describe los cambios más recientes introducidos en este sumario a partir de la fecha arriba indicada.

Cánceres de cabeza y cuello

Se añadió texto para indicar que el desenlace de los pacientes con carcinoma nasofaríngeo recidivante es precario y la mayoría de los pacientes presentan metástasis a distancia. Sin embargo, se pueden conseguir remisiones a largo plazo con la quimioterapia convencional. En una revisión retrospectiva de 14 pacientes pediátricos con carcinoma nasofaríngeo recidivante que se trataron con diferentes regímenes de quimioterapia, la supervivencia sin complicaciones a 3 años fue de 34 % y la supervivencia general fue de 44 % (se citó a DeRenzo et al. como referencia 21).

Se añadió texto para indicar que en un análisis retrospectivo de 80 pacientes brasileños menores de 18 años de edad con carcinoma de tiroides papilar se encontraron fusionesAGK-BRAF y mutaciones puntuales BRAF V600E. Las fusiones AGK-BRAF, que se encuentran en 19 % de los pacientes pediátricos con carcinoma de tiroides papilar, se relacionaron con metástasis a distancia y menor edad. Las mutaciones BRAF V600E, que se encuentran en 15 % de los pacientes con carcinoma de tiroides papilar pediátrico, se relacionaron con mayor edad y tumores más grandes (se citó a Sisdelli et al. como referencia 80).

Se añadió texto sobre las mutaciones en DICER1 para indicar que se encontraron alteraciones convencionales en 12 de 30 carcinomas de tiroides papilar. Las mutaciones patógenas en el gen DICER1 se encontraron en aproximadamente 10 % de los carcinomas de tiroides papilar (se citó a Wasserman et al. como referencia 81).

Se añadió texto sobre los resultados de un análisis retrospectivo en el que se identificaron 167 niños con mutaciones en el gen RET que se sometieron a tiroidectomía profiláctica (se citó a Machens et al. como referencia 101).

Cánceres de tórax

Se añadió texto para indicar que en un informe posterior de la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) se encontraron 91 niñas de 10 a 20 años con cáncer de mama, en su mayoría carcinomas y sarcomas. La tasa de mortalidad de las pacientes de este estudio fueron más altas que las de las mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas, aunque el tamaño de la muestra fue pequeño (se citó a Murphy et al. como referencia 14 y un grado de comprobación 3iiA).

Se revisó el texto para indicar que la penetrancia de las mutaciones en DICER1 asociadas con cada afección patológica no se conoce bien, pero los quistes pulmonares, el blastoma pleuropulmonar y los nódulos tiroideos son las manifestaciones que se notifican con más frecuencia en personas con mutaciones de pérdida de función.

Se revisó el texto para indicar que los tumores cardiacos primarios malignos en los niños incluyen varios sarcomas como el rabdomiosarcoma, el angiosarcoma, el sarcoma pleomórfico indiferenciado, el leiomiosarcoma, el condrosarcoma, el sarcoma sinovial y el fibrosarcoma infantil (se citó a Ostrowski et al. como referencia 107).

Se revisó texto para indicar que la radioterapia es una opción de tratamiento poco común para los pacientes con enfermedad irresecable. La radioterapia se usa con la intención de prevenir la progresión ya que es improbable que se logre la resolución completa de la enfermedad (se citó a Movsas et al., Simpson et al, Mery et al. y Zerkowski et al. como referencias 120, 121, 122 y 123, respectivamente).

Cánceres de abdomen

Se añadió a Gupta et al. como referencia 26.

Se añadió texto para indicar que en una revisión retrospectiva de la National Cancer Database se identificaron 21 pacientes pediátricos y 348 pacientes adultos con neoplasias sólidas pseudopapilares de páncreas. Al compararlos con sus homólogos adultos, los niños con neoplasias sólidas pseudopapilares de páncreas tuvieron una gravedad de la enfermedad semejante en el momento de la presentación, recibieron tratamientos similares y presentaron desenlaces posoperatorios equivalentes (se citó a Leraas et al. como referencia 61).

Se añadió texto para indicar que se observaron tasas altas de respuesta con ipilimumab y nivolumab en pacientes pediátricos de 12 años o más de cáncer colorrectal metastásico con inestabilidad de microsatélites alta o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento, que presentaron progresión de la enfermedad después del tratamiento con una fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán (se citó a Overman et al. como referencia 106).

Se añadieron Hampel y Briggs et al. como referencias 112 y 113, respectivamente.

Se añadió Broderick et al. como referencia 114.

Tumores genitourinarios

Se añadió texto para indicar que se debe verificar si los pacientes con tumores de células de Sertoli-Leydig presentan mutaciones de la línea germinal en DICER1. Si se encuentra una mutación de la línea germinal en DICER1, se debe considerar el seguimiento regular de los tumores de ovario y para detectar otros tumores relacionados con enfermedad tiroidea, también se debe considerar el asesoramiento genético (se citó a Schultz et al. como referencia 62).

Se añadió Baykara et al. como referencia 75.

Otros cánceres poco frecuentes en la niñez

Se añadieron Vannucci et al. y Thakker et al. como referencias 8 y 9, respectivamente.

Se añadió texto para indicar que el melanoma familiar abarca 8 a 12 % de los casos de melanoma. Se describieron mutaciones de la línea germinal en p16 en hasta 7 % de las familias con 2 parientes de primer grado con melanoma y en hasta 80 % de las familias con 1 miembro con múltiples melanomas primarios (se citó a Soufir et al. como referencia 102).

Se añadió texto para indicar que los pacientes de melanoma convencional o melanoma de tipo adulto deben someterse a evaluaciones de laboratorio y por imágenes de acuerdo con las recomendaciones. Por el contrario, los pacientes con diagnóstico de melanomas spitzoides presentan un riesgo bajo de recidiva y desenlaces clínicos excelentes, y no requieren evaluación radiográfica exhaustiva en el momento del diagnóstico ni durante el seguimiento.

Este sumario está redactado y mantenido por el Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, que es editorialmente independiente del NCI. El sumario refleja una revisión independiente de la bibliografía y no representa una declaración de políticas del NCI o de los NIH. Para mayor información sobre las políticas de los sumarios y la función de los consejos editoriales del PDQ que mantienen los sumarios del PDQ, consultar en Información sobre este sumario del PDQ y la página sobre Banco de datos de información de cáncer - PDQ®.

Información sobre este sumario del PDQ

Propósito de este sumario

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud proporciona información integral revisada por expertos y con fundamento en datos probatorios sobre el tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez. El propósito es servir como fuente de información y ayuda para los médicos que atienden a pacientes de cáncer. No ofrece pautas ni recomendaciones formales para tomar decisiones relacionadas con la atención sanitaria.

Revisores y actualizaciones

El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico, cuya función editorial es independiente del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), revisa con regularidad este sumario y, en caso necesario, lo actualiza. Este sumario refleja una revisión bibliográfica independiente y no constituye una declaración de la política del Instituto Nacional del Cáncer ni de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH).

Cada mes, los miembros de este Consejo examinan artículos publicados recientemente para determinar si se deben:

tratar en una reunión,
citar textualmente, o
sustituir o actualizar, si ya se citaron con anterioridad.

Los cambios en los sumarios se deciden mediante consenso, una vez que los integrantes del Consejo evalúan la solidez de los datos probatorios en los artículos publicados y determinan la forma en que se incorporarán al sumario.

Los revisores principales del sumario sobre Tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez son:

Denise Adams, MD (Children's Hospital Boston)
Karen J. Marcus, MD (Dana-Farber Cancer Institute/Boston Children's Hospital)
Paul A. Meyers, MD (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)
Thomas A. Olson, MD (Aflac Cancer and Blood Disorders Center of Children's Healthcare of Atlanta - Egleston Campus)
Alberto S. Pappo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
Arthur Kim Ritchey, MD (Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC)
Carlos Rodriguez-Galindo, MD (St. Jude Children's Research Hospital)
Stephen J. Shochat, MD (St. Jude Children's Research Hospital)

Cualquier comentario o pregunta sobre el contenido de este sumario se debe enviar mediante el formulario de comunicación en Cancer.gov/espanol del NCI. No comunicarse con los miembros del Consejo para enviar preguntas o comentarios sobre los sumarios. Los miembros del Consejo no responderán a preguntas del público.

Grados de comprobación científica

En algunas referencias bibliográficas de este sumario se indica el grado de comprobación científica. El propósito de estas designaciones es ayudar al lector a evaluar la solidez de los datos probatorios que sustentan el uso de ciertas intervenciones o enfoques. El Consejo editorial del PDQ sobre el tratamiento pediátrico emplea un sistema de jerarquización formal para establecer las designaciones del grado de comprobación científica.

Permisos para el uso de este sumario

PDQ (Physician Data Query) es una marca registrada. Se autoriza el libre uso del texto de los documentos del PDQ. Sin embargo, no se podrá identificar como un sumario de información sobre cáncer del PDQ del NCI, salvo que se reproduzca en su totalidad y se actualice con regularidad. Por otra parte, se permitirá que un autor escriba una oración como “En el sumario del PDQ del NCI de información sobre la prevención del cáncer de mama se describen, en breve, los siguientes riesgos: [incluir fragmento del sumario]”.

Se sugiere citar la referencia bibliográfica de este sumario del PDQ de la siguiente forma:

PDQ® sobre el tratamiento pediátrico. PDQ Tratamiento de los cánceres poco comunes en la niñez. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Actualización: <MM/DD/YYYY>. Disponible en: https://www.cancer.gov/espanol/tipos/infantil/pro/canceres-infantiles-poco-comunes-pdq. Fecha de acceso: <MM/DD/YYYY>.

Las imágenes en este sumario se reproducen con el permiso del autor, el artista o la editorial para uso exclusivo en los sumarios del PDQ. La utilización de las imágenes fuera del PDQ requiere la autorización del propietario, que el Instituto Nacional del Cáncer no puede otorgar. Para obtener más información sobre el uso de las ilustraciones de este sumario o de otras imágenes relacionadas con el cáncer, consultar Visuals Online, una colección de más de 2000 imágenes científicas.

Cláusula sobre el descargo de responsabilidad

Según la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se clasifican como “estándar” o “en evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben fundamentar ninguna decisión sobre reintegros de seguros. Para obtener más información sobre cobertura de seguros, consultar la página Manejo de la atención del cáncer disponible en Cancer.gov/espanol.

Para obtener más información

En Cancer.gov/espanol, se ofrece más información sobre cómo comunicarse o recibir ayuda en ¿En qué podemos ayudarle?. También se puede enviar un mensaje de correo electrónico mediante este formulario.