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martes, 7 de enero de 2020
Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez (PDQ®)–Versión para profesionales de salud - Instituto Nacional del Cáncer
Los efectos tardíos neurocognitivos se observan con mayor frecuencia después del tratamiento de neoplasias malignas que exigen tratamientos dirigidos al sistema nervioso central (SNC). Si bien se ha publicado una cantidad considerable de datos probatorios sobre este desenlace, a menudo su calidad está limitada por el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, evaluaciones transversales versus evaluaciones prospectivas y variabilidad en el tiempo de evaluación de las exposiciones al tratamiento. Entre los tratamientos dirigidos al SNC, se incluyen los siguientes:
Radioterapia craneal.
Quimioterapia sistémica con dosis altas de metotrexato o citarabina.
Quimioterapia intratecal.
Los niños con tumores de encéfalo o leucemia linfoblástica aguda (LLA) son quienes más probablemente resulten afectados. Los factores de riesgo de los efectos secundarios neurocognitivos son los siguientes:[1-7]
Sexo femenino.
Edad más temprana en el momento del tratamiento.
Localización del tumor.
Dosis más altas de radiación craneal.
Tratamiento conjunto de radioterapia craneal y quimioterapia (sistémica o intratecal).
Los fenotipos cognitivos observados en los niños sobrevivientes de LLA y tumores del SNC pueden diferir de los trastornos de desarrollo tradicionales. Por ejemplo, el fenotipo de los problemas de atención en la LLA y los sobrevivientes de tumores de encéfalo difiere del trastorno por déficit de atención con hiperactividad, debido a que pocos sobrevivientes muestran hiperactividad o impulsividad importantes, pero tienen dificultades relacionadas con la velocidad de procesamiento y la función ejecutiva.[8,9]
Además de los efectos directos de los tratamientos neurotóxicos, como la radiación craneal, los investigadores del Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) observaron que las afecciones crónicas que resultan de las exposiciones a tratamientos que no son neurotóxicos (por ejemplo, radiación torácica) pueden afectar de modo adverso el funcionamiento neurocognitivo.[10] Formularon la hipótesis de que el deterioro del funcionamiento cardiopulmonar y endocrino que se presenta después del tratamiento interviene en el efecto de las exposiciones neurotóxicas en el funcionamiento neurocognitivo y es posible que lo exacerbe; ello subraya la importancia de promover intervenciones que apoyen el envejecimiento encefálico saludable de los sobrevivientes a largo plazo.
Desenlaces neurocognitivos en sobrevivientes de tumores de encéfalo
Las tasas de supervivencia han aumentado en las últimas décadas en los niños con tumores de encéfalo; sin embargo, los efectos cognitivos a largo plazo causados por la enfermedad y los tratamientos administrados son causa de una morbilidad bien establecida en este grupo de sobrevivientes. En los niños y los adolescentes sobrevivientes de tumores de encéfalo, los factores de riesgo de los efectos neurocognitivos adversos son los siguientes:
Radioterapia dirigida al cráneo. Este tipo de radioterapia se ha relacionado con el riesgo más alto de morbilidad cognitiva a largo plazo; en particular, en los niños más pequeños.[11] Hay una relación establecida entre la dosis y la respuesta: los pacientes que reciben las dosis más altas de radiación craneal sistemáticamente obtienen resultados más adversos en las mediciones intelectuales.[12] Se ha observado que las dosis de radiación dirigidas a regiones específicas del encéfalo como los lóbulos temporales y el hipocampo, afectan de manera importante los puntajes longitudinales del cociente intelectual (CI) y los puntajes de los logros académicos en los niños tratados con irradiación craneoespinal por un meduloblastoma.[13]
El efecto negativo del tratamiento con radiación se ha caracterizado por cambios en los puntajes del CI, en los que se notaron disminuciones entre 2 y 5 años después del diagnóstico; la disminución continúa 5 a 10 años después; sin embargo, se sabe menos sobre la posible estabilización o mayor disminución de los puntajes de CI varias décadas después del diagnóstico.[21-23] La disminución de los puntajes de CI con el paso del tiempo suele reflejar más la incapacidad del niño de adquirir nuevas destrezas o información a una velocidad similar a la de sus pares, que una pérdida progresiva de destrezas y conocimientos.[12] Es posible que los niños afectados también presenten déficits en otras áreas cognitivas, como dificultades académicas (lectura y matemáticas) y problemas de atención, velocidad de procesamiento, memoria, y destrezas motoras, visuales o perceptuales.[22,24,25]
Estos cambios en el funcionamiento cognitivo se explican, en parte, por la reducción del volumen de la sustancia blanca con apariencia normal o la integridad de sus vías evaluada mediante imágenes por resonancia magnética (IRM).[26-28] En efecto, la reducción de la integridad de la sustancia blanca tuvo un vínculo directo con la velocidad de procesamiento cognitivo más lenta en los sobrevivientes de tumores de encéfalo,[29] mientras que un mayor volumen de esta sustancia se relacionó con la mejora de la memoria funcional; sobre todo en las mujeres.[28] Cabe señalar que los datos que emergen de los protocolos actuales muestran que el uso de dosis más bajas de radiación craneal y volúmenes de tratamiento más específicos parecen reducir la gravedad de los efectos neurocognitivos del tratamiento.[14,16,30]
Están surgiendo datos acerca de los desenlaces cognitivos tras la radiación de protones dirigida al SNC.[31-33] Hasta la fecha, estos estudios describen en gran parte los cambios de CI durante el seguimiento temprano (menos de 5 años desde la radiación), se limitan a análisis retrospectivos de desenlaces cognitivos en cohortes relativamente pequeñas de casos de tumores encefálicos infantiles y se comparan grupos de pacientes con antecedentes de tratamiento con fotones o de poblaciones estándar. Debido a que en los resultados de los estudios no se observa diferencia en las pendientes de cambio del CI entre los pacientes tratados con protones o fotones [31] y hay disminuciones significativas en la velocidad de procesamiento cognitivo en los pacientes tratados con radiación de protones,[32] se subraya la importancia del seguimiento longitudinal para determinar si la radiación de protones ofrece un beneficio clínico apreciable en cuanto a la disminución del funcionamiento cognitivo en comparación con la radiación de fotones.
Además, en los estudios se están empezando a examinar los desenlaces cognitivos en subtipos de tumores de encéfalo con características histológicas distintivas. Por ejemplo, en los datos de una muestra de 121 pacientes de meduloblastoma se observó una variación en los desenlaces cognitivos en cuatro subgrupos moleculares distintos y diferencias en los perfiles de cambio con el paso del tiempo.[34] Este estudio enfatiza la necesidad de investigaciones futuras en las que se consideren los desenlaces neurocognitivos de subtipos biológicos característicos de los tumores encefálicos infantiles.
Los estudios de cohortes longitudinales proporcionaron una comprensión clara de la trayectoria y los factores pronósticos del deterioro cognitivo en sobrevivientes de tumores del SNC.
Datos probatorios (factores pronósticos de deterioro cognitivo en sobrevivientes de tumores del SNC):
En el St. Jude Children’s Research Hospital (SJCRH), se estudió a 78 pacientes menores de 20 años (media, 9,7 años) con diagnóstico de glioma de grado bajo.[35]
Se observó deterioro cognitivo después de la administración de 54 Gy de radioterapia craneal conformada (consultar la Figura 7).
En un estudio de 51 niños con gliomas de grado bajo y tumores glioneurales de grado bajo diagnosticados durante el primer año de vida, la media del puntaje de CI fue de 75,5; 75 % de los niños tenían un puntaje de CI menor de 85. Los predictores de un CI bajo fueron localización supratentorial del tumor primario y tratamiento con más regímenes de quimioterapia, pero no uso de radiación. La capacidad del niño de completar tareas apropiadas para la edad se afectó de la misma manera que los puntajes de IC.[36]
En un estudio de 126 sobrevivientes de meduloblastoma tratados con 23,4 Gy o 36 a 39,6 Gy de radiación craneoespinal (con una dosis conformada de refuerzo de 55,8 Gy dirigidos al lecho del tumor primario), se evaluó la velocidad de procesamiento, la atención y el funcionamiento de la memoria.[37]
Los puntajes de velocidad de procesamiento disminuyeron significativamente con el tiempo, pero se observó menos deterioro funcional en la atención y la memoria. Las dosis de radiación más altas y la edad menor en el momento del diagnóstico pronosticaron una velocidad de procesamiento más lenta a lo largo del tiempo.
Los estudios de memoria funcional y logros académicos de pacientes inscritos en el mismo ensayo de meduloblastoma (SJCRH SJMB03/NCT00085202) indicaron que el rendimiento se ubicó, en gran parte, en el intervalo de edad esperado hasta 5 años después del diagnóstico pero,[38,39] en ambos estudios, un síndrome de fosa posterior, una dosis más alta de radiación craneal y una edad menor en el momento del diagnóstico pronosticaron un desempeño más precario con el paso del tiempo. Además, la hipoacusia grave se relacionó con deterioro intelectual y académico con el paso del tiempo.[39]
En un estudio prospectivo se compararon 36 pacientes de meduloblastoma infantil que presentaron síndrome de la fosa posterior y 36 pacientes de meduloblastoma que no presentaron este síndrome emparejados según el tratamiento y la edad en el momento del diagnóstico.[40]
El grupo de síndrome de la fosa posterior presentó una media más baja para los puntajes de capacidad intelectual, velocidad de procesamiento, memoria de trabajo y relaciones espaciales en comparación con el grupo sin síndrome de la fosa posterior después de 1, 3 y 5 años del diagnóstico.
El grupo de síndrome de la fosa posterior exhibió poca recuperación con el tiempo y empeoramiento posterior en algunos dominios (atención y memoria de trabajo) en comparación con el grupo sin síndrome de la fosa posterior.
Un grupo de investigadores canadienses evaluó el efecto de la radiación (volumen de dosis y refuerzo) y las complicaciones neurológicas en modelos de funcionamiento intelectual en una cohorte de 113 sobrevivientes de meduloblastoma (media de edad en el momento del diagnóstico, 7,5 años; media de tiempo desde el diagnóstico hasta la última evaluación, 6 años).[41]
Los sobrevivientes tratados con dosis reducida de radioterapia craneoespinal más un refuerzo al lecho del tumor exhibieron un funcionamiento intelectual estable.
Las complicaciones neurológicas, como la hidrocefalia que requiere derivación del líquido cefalorraquídeo y produce mutismo, y el tratamiento con dosis más altas y volúmenes de refuerzo más grandes produjo una disminución intelectual con trayectorias características.
Aunque se presume que los efectos neurocognitivos adversos observados entre 5 y 10 años después del tratamiento son generalizados y quizás empeoren con el tiempo, se dispone de escasos datos empíricos sobre el funcionamiento neurocognitivo a muy largo plazo en sobrevivientes de tumores del SNC.
De los sobrevivientes adultos que participaron en el CCSS, los sobrevivientes de tumores del SNC (n = 802) notificaron muchos más problemas de atención o velocidad de procesamiento, memoria, control emocional y organización que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas que no estaban ubicadas en el SNC (n = 5937) y los hermanos que sirvieron de controles (n = 382).[4] Por otra parte, una gran proporción de los sobrevivientes de tumores del SNC tratados con irradiación craneal notificó deterioro en las mediciones de atención o velocidad de procesamiento (42,9–73,3 %), y de memoria (14,3–37,4 %), con diferencias observadas según el diagnóstico y la dosis de radiación craneal.[42]
En el estudio del St. Jude Lifetime Cohort con 224 sobrevivientes de tumores de encéfalo, se observó que 20 a 30 % de los sobrevivientes exhibieron deterioro neurocognitivo grave (definido como un mínimo de dos desviaciones estándar por debajo de la media de referencia) en las pruebas de inteligencia, memoria y funcionamiento ejecutivo (por ejemplo, planificación, organización y flexibilidad).[14] Entre los adultos de la población general, la tasa de deterioro esperada en este umbral es de 2 %. Los sobrevivientes que recibieron irradiación craneal a todo el encéfalo tuvieron entre 1,5 y 3 veces más probabilidades de deterioro neurocognitivo grave que los sobrevivientes que no la recibieron. La hidrocefalia con colocación de una derivación y las convulsiones también se relacionaron con un aumento del riesgo de deterioro. Es importante destacar que este estudio se basó en la evaluación directa de las destrezas neurocognitivas, mientras que el informe anterior del CCSS se basó en la autonotificación de los problemas.[14]
En el CCSS, los investigadores compararon los desenlaces a largo plazo de aspectos neuropsicológicos y de posición socioeconómica de 181 adultos sobrevivientes de gliomas infantiles de grado bajo con los desenlaces del grupo de comparación compuesto por hermanos emparejados por edad y sexo. Los sobrevivientes tratados con cirugía y radioterapia (mediana de edad en el momento del diagnóstico,7 años; mediana de edad en el momento de la evaluación, 41 años) tuvieron un puntaje más bajo en el CI calculado que los sobrevivientes tratados con cirugía sola, que tuvieron un puntaje más bajo que los hermanos (cirugía y radioterapia, 93.9; cirugía sola, 101,2; hermanos, 108,5; todos los valores de P < 0,0001). La edad más temprana en el momento del diagnóstico predijo puntuaciones bajas en todos los resultados neuropsicológicos, excepto la velocidad de atención o procesamiento. Los sobrevivientes tratados con cirugía y radioterapia tuvieron puntajes de empleo, ingreso y educación que fueron más del doble que los sobrevivientes tratados con cirugía sola.[43]
Las consecuencias neurocognitivas de la enfermedad en el SNC y su tratamiento pueden tener un efecto considerable en los desenlaces funcionales de los sobrevivientes de tumores de encéfalo.
En la niñez y la adolescencia, los déficits neurocognitivos se relacionaron con un ajuste social deficiente, que incluye problemas para relacionarse con los pares, aislamiento social y disminución de habilidades sociales.[44,45]
Es más probable que los sobrevivientes de tumores del SNC necesiten recibir servicios de educación especial que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas.[46]
Es menos probable que los sobrevivientes adultos de tumores del SNC vivan de modo independiente, se casen y se gradúen de la universidad que los sobrevivientes de otras neoplasias malignas y los hermanos.[46-48]
Desenlaces neurocognitivos en sobrevivientes de leucemia linfoblástica aguda
El aumento de las tasas de curación de los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) en las últimas décadas aumentó el grado de atención prestado a la morbilidad neurocognitiva y la calidad de vida de los sobrevivientes. La meta actual del tratamiento de la LLA es reducir al mínimo los efectos tardíos adversos al mismo tiempo que se mantienen tasas altas de supervivencia. A fin de reducir al máximo el riesgo de secuelas tardías, los pacientes se estratifican para el tratamiento según su riesgo de recaída. Se reserva la irradiación craneal para menos de 20 % de los niños que se consideran con riesgo alto de recaída en el SNC.[49]
Aunque los pacientes de riesgo bajo y estándar, y la mayoría de los pacientes de riesgo alto se tratan con protocolos de quimioterapia sola, los primeros informes de efectos neurocognitivos tardíos descritos para los pacientes de LLA se basaron en grupos heterogéneos de sobrevivientes tratados con combinaciones (simultáneas o secuenciales) de quimioterapia intratecal, radioterapia y dosis altas de quimioterapia; ello dificulta establecer la diferencia del efecto de los componentes individuales del tratamiento. Sin embargo, se dispone cada vez más de datos de resultados sobre el riesgo de efectos tardíos neurocognitivos en los sobrevivientes de LLA tratados con quimioterapia sola.
Leucemia linfoblástica aguda y radiación craneal
En los sobrevivientes de leucemia linfoblástica aguda (LLA), la radiación craneal quizás produzca secuelas neurológicas clínicas y radiográficas tardías como las siguientes:
Leucoencefalopatía clínica. La leucoencefalopatía clínica, caracterizada por espasticidad, ataxia, disartria, disfagia, hemiparesia y convulsiones, no es frecuente después del tratamiento contemporáneo de la LLA. Por el contrario, las neuroimágenes suelen mostrar anomalías en la sustancia blanca en sobrevivientes tratados con irradiación craneal o dosis altas de metotrexato. Se notificó leucoencefalopatía radiográfica en hasta 80 % de los niños que recibieron algunos regímenes de tratamiento. Se informó que las dosis más altas y los ciclos más numerosos de metotrexato intravenoso aumentan el riesgo de leucoencefalopatía.[50] En muchos pacientes, las anomalías en la sustancia blanca son transitorias y su prevalencia, grado e intensidad disminuyen cuando pasa más tiempo después de completar el tratamiento.[50] La leucoencefalopatía produce volúmenes reducidos de sustancia blanca que se correlacionaron con deficiencias cognitivas. Aunque estas anomalías son leves en los pacientes irradiados (disminución general del CI de casi 10 puntos), quienes recibieron dosis más altas a una edad temprana tal vez presenten dificultades de aprendizaje importantes.[51,52]
Déficits neuropsicológicos. Hay informes sobre déficits de funcionamiento neuropsicológico, como de integración visomotora, velocidad de procesamiento, atención y memoria a corto plazo, en niños tratados con 18 a 24 Gy.[51,53,54] Las mujeres y los niños tratados en edades más tempranas son más vulnerables a los efectos adversos de la radiación craneal en el encéfalo en desarrollo.[55] El deterioro del funcionamiento intelectual parece ser progresivo, con mayor disminución del funcionamiento cognitivo a medida que aumenta el tiempo transcurrido desde la administración de la radioterapia.[55,56] En pocos estudios se indica que los sobrevivientes a largo plazo de LLA infantil tratados con irradiación craneal tengan riesgo de deterioro cognitivo progresivo compatible con un deterioro cognitivo leve de inicio temprano; este riesgo es más elevado en los pacientes tratados con dosis de 24 Gy de radiación craneal.[57,58]
Leucemia linfoblástica aguda y tratamiento del sistema nervioso central con quimioterapia sola
Debido a su capacidad de penetración en el sistema nervioso central (SNC), se ha utilizado el metotrexato sistémico en una variedad de regímenes profilácticos de dosis bajas y altas para tratar la leucemia del SNC. El metotrexato sistémico en dosis altas, combinado con radioterapia o sin esta puede conducir a una leucoencefalopatía que se relacionó con deterioro cognitivo; esta situación, aunque infrecuente, está bien descrita.[50] Cuando se hace una comparación directa de los desenlaces neurocognitivos posteriores a los regímenes de radioterapia sola con la quimioterapia sola, se aprecia un mejor resultado para los pacientes que se trataron con quimioterapia sola, aunque en algunos estudios no se observa una diferencia significativa.[59,60] En un análisis longitudinal de 210 sobrevivientes de LLA infantil, la presentación de leucoencefalopatía aguda durante la terapia del SNC con quimioterapia sola predijo riesgos más altos de problemas neuroconductuales a largo plazo (por ejemplo, déficits en la organización e iniciación de tareas [componentes de la función ejecutiva]) y reducción de la integridad de la sustancia blanca en las regiones frontales del encéfalo.[61]
En comparación con la irradiación craneal, la quimioterapia sola dirigida al SNC produce déficits neurocognitivos que comprometen los procesos de atención, la rapidez de procesamiento de la información, la memoria, la comprensión verbal, las destrezas visoespaciales, el funcionamiento visomotriz y el funcionamiento ejecutivo; se suele preservar el funcionamiento intelectual general.[53,59,62-65] Se dispone de pocos estudios longitudinales en los que se evalúen los desenlaces neurocognitivos a largo plazo y notifiquen datos adecuados sobre el deterioro del CI general después del tratamiento con quimioterapia sola.[63] Los logros académicos a largo plazo de los sobrevivientes de LLA se ubican en general en el promedio de lectura y ortografía, con un déficit que afecta sobre todo el desempeño en aritmética.[59,66,67] Los factores de riesgo de un desenlace neurocognitivo adverso después de recibir quimioterapia sola dirigida al SNC son la edad temprana y el sexo femenino.[65,68,69]
Se ha observado un estado de limitación cognitiva relacionado con una integridad reducida de las regiones neuroanatómicas esenciales para la formación de recuerdos (por ejemplo, volumen hipocámpico disminuido con aumento de la activación y cortezas parietales más delgadas). No obstante, aún se investiga de forma activa el efecto a largo plazo de estas anomalías neurocognitivas y de neuroimágenes prevalentes en el estado funcional en adultos en proceso de envejecimiento tratados por una LLA infantil; en particular, aquellos tratados con abordajes contemporáneos de quimioterapia sola.
Datos probatorios (funcionamiento neurocognitivo en cohortes grandes de sobrevivientes de cáncer infantil):
En el CCSS se examinaron los problemas cognitivos, de comportamiento y aprendizaje notificados por los padres de 1560 adolescentes sobrevivientes de LLA infantil que se trataron con quimioterapia sola entre 1970 y 1999.[70]
Los sobrevivientes tratados con irradiación craneal tuvieron una frecuencia significativamente más alta de problemas de ansiedad-depresión, desatención-hiperactividad y aislamiento social que los pacientes que no se trataron con irradiación craneal.
En comparación con los hermanos, fue más probable que los sobrevivientes tratados con quimioterapia sola exhibieran testarudez (19 % de los sobrevivientes vs. 14 % de los hermanos, P = 0,010), desatención-hiperactividad (19 vs. 14 %, P < 0,0001), aislamiento social (18 vs. 12 %, P = 0,002) y tasas más altas de problemas de aprendizaje (28 vs. 14 %, P < 0,0001).
En modelos multivariantes aplicados a los sobrevivientes, el aumento de la dosis acumulada de metotrexato intravenoso (es decir, >4,3 g/m2) confirió un aumento de riesgo de desatención-hiperactividad (riesgo relativo [RR], 1,53).
Fue más probable que los sobrevivientes adolescentes con problemas cognitivos o de comportamiento, y aquellos con problemas de aprendizaje se graduaran en la universidad mientras eran adultos jóvenes que los sobrevivientes adolescentes sin esos problemas.
Los problemas de desatención e hiperactividad se relacionaron con un riesgo más alto de recibir educación especial durante la adolescencia. La participación en educación especial durante la adolescencia no mejoró los logros educativos durante la edad adulta.
En el ensayo del SJCRH Total XV (NCT00137111), en el que se omitió la irradiación craneal profiláctica, una prueba cognitiva integral de 243 participantes realizada en la semana 120 se descubrió lo siguiente:[71]
Un riesgo más alto de funcionamiento inferior al promedio en la medición de la atención sostenida, pero no en la del funcionamiento intelectual, las habilidades académicas o la memoria.
El riesgo de déficits cognitivos se correlaciona con la intensidad del tratamiento, pero no con la edad ni el sexo en el momento del diagnóstico.
El seguimiento prolongado (promedio de 7,7 años desde el diagnóstico) de esta cohorte permitió demostrar que la inteligencia estaba dentro de los límites normales en comparación con las expectativas poblacionales, pero las mediciones de la función ejecutiva, velocidad de procesamiento y memoria estuvieron por debajo de las medias poblacionales. Las concentraciones sanguíneas más altas de metotrexato se relacionaron con disfunción ejecutiva, corteza cerebral más gruesa y actividad más alta de las regiones frontales del encéfalo en la IRM funcional.
Estos resultados resaltan la necesidad de un seguimiento continuo a medida que esta población envejece, con el fin de caracterizar mejor la prevalencia y la magnitud de los déficits cognitivos después de un tratamiento dirigido al SNC con quimioterapia sola.[72]
En un estudio prospectivo grande sobre desenlaces neurocognitivos en niños con LLA recién diagnosticada, se asignó al azar a 555 niños a recibir terapia dirigida al SNC según el grupo de riesgo.[73]
Grupo de riesgo bajo: metotrexato intratecal vs. dosis altas de metotrexato.
Grupo de riesgo alto: dosis altas de metotrexato vs. 24 Gy de radioterapia craneal.
Se observó una reducción importante en los puntajes de CI (4–7 puntos) en todos los grupos de pacientes cuando se compararon con los controles, con independencia del tratamiento administrado al SNC.
Fue más probable que los niños menores de 5 años en el momento del diagnóstico tuvieran CI inferiores a 80 a los 3 años del tratamiento que los niños mayores de 5 años en el momento del diagnóstico, cualquiera sea el tratamiento asignado; esto indica que los niños más pequeños son más vulnerables a los efectos tóxicos neurológicos relacionados con el tratamiento.
Se han observado déficits cognitivos persistentes y deterioro intelectual progresivo en cohortes de adultos tratados por LLA en la niñez que se relacionan con una reducción de logros educativos y desempleo.[52,55,58] Los resultados de un estudio de más de 500 sobrevivientes adultos de LLA infantil (promedio, 26 años después del diagnóstico) mostraron lo siguiente:[52]
Los sobrevivientes exhibieron mayores tasas de deterioro en todos los dominios neurocognitivos (oscilaron entre 28,6 y 58,9 % en cada dominio).
La tasa de deterioro grave aumentó de acuerdo con la dosis de radiación craneal, pero fue común entre los sobrevivientes tratados con dosis más bajas de radiación craneal y quimioterapia sola.
El deterioro de las habilidades de la función ejecutiva aumentó con el tiempo a partir del diagnóstico según la dosis de radiación craneal; el deterioro intelectual, académico y de la memoria aumentó de forma progresiva a medida que bajaba la edad en el momento de administración de la radiación craneal y según la dosis; el deterioro neurocognitivo se relacionó con desenlaces funcionales en la edad adulta, incluso la graduación universitaria y el empleo a tiempo completo.
Se necesita que los profesionales de la salud mantengan un control continuo para identificar los problemas neurocognitivos que quizá surjan con el tiempo.
Leucemia linfoblástica aguda y terapia con corticoesteroides
El tipo de corticoesteroide que se usa para el tratamiento sistémico de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) puede afectar el funcionamiento cognitivo. En un estudio que incluyó pruebas neurocognitivas a largo plazo (media de seguimiento, 9,8 años) realizadas a 92 niños con antecedentes de LLA de riesgo estándar que recibieron dexametasona o prednisona durante el tratamiento, no se observaron diferencias significativas en los puntajes medios del rendimiento neurocognitivo y académico.[74] En contraste, en un estudio de 567 sobrevivientes adultos de leucemia infantil (media de edad, 33 años; media de tiempo desde el diagnóstico, 26 años), la exposición a la dexametasona se relacionó con un aumento de riesgo de déficit de atención (RR, 2,12; intervalo de confianza [IC] 95 %, 1,11–4,03) y del funcionamiento ejecutivo (RR, 2,42; IC 95 %, 1,20–4,91), independientemente de la exposición al metotrexato. La hidrocortisona intratecal también aumentó el riesgo de problemas de atención (RR, 1,24; IC 95 %, 1,05–1,46).[52]
Otros cánceres
Se notificaron anomalías neurocognitivas en otros grupos de sobrevivientes de cáncer. En un estudio de sobrevivientes adultos de cánceres infantiles fuera del SNC (n = 5937, incluso LLA), entre 13 y 21 % de los sobrevivientes notificó un deterioro en la eficiencia para las tareas, la organización, la memoria o la regulación emocional. Esta tasa de deterioro fue casi 50 % más alta que la notificada en el grupo de control de hermanos. Los factores relacionados con el deterioro fueron un diagnóstico anterior a los 6 años de edad, sexo femenino, radioterapia craneal y deterioro de la audición.[54] Además, los datos recientes indican que la presentación de afecciones crónicas en la edad adulta tal vez contribuyan a los deterioros cognitivos en los sobrevivientes a largo plazo de cánceres fuera del SNC.
Se notificaron anomalías neurocognitivas como resultado de los siguientes cánceres:
Osteosarcoma. En un estudio en el que se evaluó el funcionamiento neurocognitivo de 80 sobrevivientes a largo plazo de osteosarcoma (media de tiempo desde el diagnóstico, 24,7 años), los sobrevivientes presentaron puntajes medios más bajos en las habilidades de lectura, atención, memoria y velocidad de procesamiento que los controles de la comunidad. La presencia de afecciones cardíacas, pulmonares y endocrinas se relacionó en gran medida con un peor desempeño en las mediciones de memoria y velocidad de procesamiento.[75]
Retinoblastoma. Los primeros estudios del funcionamiento intelectual en sobrevivientes de retinoblastoma indicaron una inteligencia superior al promedio en los sobrevivientes de retinoblastoma bilateral en comparación con los hermanos no afectados y la población en general, en especial quienes estaban ciegos como resultado de su enfermedad.[76-78]
En estudios posteriores se obtuvieron resultados contradictorios. Por ejemplo, la evaluación en serie del funcionamiento cognitivo y adaptativo en un grupo de sobrevivientes menores de 6 años reveló una disminución en el desarrollo funcional a lo largo del tiempo. Las disminuciones más pronunciadas se observaron en pacientes con deleción de 13q.[79] En contraste, en un estudio de sobrevivientes adultos a largo plazo, 33 años después del diagnóstico en promedio, se demostró funcionamiento cognitivo en gran parte en promedio en los dominios de inteligencia, memoria, atención y función ejecutiva.[80] Es posible que estos hallazgos contradictorios se atribuyan, en parte, a la baja confiabilidad de las mediciones de las pruebas y la repetición de las pruebas utilizadas para evaluar los desenlaces cognitivos a una edad muy temprana, así como las diferencias temporales en las exposiciones al tratamiento.
Linfoma. En el pasado, los sobrevivientes de linfoma no se consideraban en riesgo de presentar efectos tardíos neurocognitivos. Sin embargo, los informes indican que más de dos tercios de los sobrevivientes de linfoma no Hodgkin infantil experimentan por lo menos un leve deterioro neurocognitivo, como déficits graves en la función ejecutiva (13 %), la atención (9 %) y la memoria (4 %).[81] De manera similar, en un estudio de 62 sobrevivientes adultos de linfoma de Hodgkin infantil, los sobrevivientes tuvieron un peor desempeño en las mediciones de atención sostenida, memoria a corto y largo plazo, y fluidez cognitiva en comparación con datos normativos nacionales.[82] Es importante destacar que las mediciones del funcionamiento cardíaco y pulmonar también se vincularon con deterioro neurocognitivo en este grupo de sobrevivientes.
Trasplante de células madre
También se evaluaron las consecuencias cognitivas y académicas de un trasplante de células madre en niños. Ellas incluyen, pero no se limitan, a las siguientes:
En un informe del St. Jude Children's Research Hospital de 268 pacientes tratados con trasplante de células madre, se observó un riesgo mínimo de secuelas cognitivas y académicas tardías.[83]
Hubo subgrupos de pacientes con un riesgo relativamente más alto, como los sometidos a un trasplante de donante no emparentado, que recibieron irradiación corporal total y presentaron enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Sin embargo, estas diferencias fueron pequeñas en relación con las del funcionamiento premórbido; en particular, aquellas relacionadas con la situación socioeconómica.
En una serie de 38 pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) y que recibieron quimioterapia intratecal, se observaron deterioros importantes en las destrezas visomotoras y los puntajes de memoria en el primer año posterior al trasplante.[84]
A los 3 años del trasplante, hubo una mejora en los puntajes del desarrollo visomotor y la memoria, pero se hicieron evidentes nuevos déficits en los puntajes de memoria a largo plazo.
A los 5 años del trasplante, hubo deterioros progresivos en las destrezas verbales y de desempeño, y se observaron nuevos déficits en los puntajes de memoria verbal a largo plazo.
El mayor deterioro del funcionamiento neurocognitivo se presentó en pacientes que recibieron irradiación craneal como parte de su tratamiento inicial o de su acondicionamiento para el TCMH.
Se piensa que la mayoría de los efectos tardíos neurocognitivos después de un trasplante de células madre se relacionan con el daño de la sustancia blanca del encéfalo. Esto se investigó en niños con leucemia tratados con TCMH. En una serie de 36 pacientes, se comparó el desempeño entre las mediciones neurocognitivas que en general se relacionan con la sustancia blanca y el de las mediciones que se pensó que se correlacionaban con la función de la sustancia gris. Los puntajes compuestos de la sustancia blanca fueron significativamente más bajos que los puntajes compuestos de la sustancia gris; así, esto respalda la creencia de que el daño de la sustancia blanca contribuye a los efectos tardíos neurocognitivos en esta población.[85]
Secuelas neurológicas
Es posible que el riesgo de complicaciones neurológicas lo determinen los siguientes aspectos:
En los niños con tumores en el SNC, es posible que el efecto de la masa, la infiltración tumoral y el aumento de la presión intracraneal produzcan déficits motrices o sensoriales, disfunción cerebelar y efectos secundarios, como crisis convulsivas y complicaciones cerebrovasculares. En numerosos informes se describen anomalías en la integridad y el funcionamiento del SNC, pero tales estudios suelen tener limitaciones por el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, la determinación transversal de los resultados y el período variable de tiempo de evaluación desde las exposiciones al tratamiento. Por el contrario, en relativamente pocos estudios se determinan de modo integral o sistemático los desenlaces relacionados con el funcionamiento del sistema nervioso periférico.
Los sobrevivientes de tumores del SNC siguen teniendo un riesgo más alto de nuevas complicaciones neurológicas adversas a lo largo de su vida que los hermanos. No se ha alcanzado una meseta para las nuevas secuelas adversas, incluso 30 años después del diagnóstico, según un estudio longitudinal de 1876 sobrevivientes de tumores del SNC a 5 años del CCSS. La mediana de tiempo desde el diagnóstico fue de 23 años y la mediana de edad de los pacientes estudiados fue de 30,3 años.[86]
La radiación craneal, el accidente cerebrovascular, la recidiva del tumor y la presentación de un meningioma se relacionaron de modo independiente con la presentación tardía de secuelas neurológicas (convulsiones, disfunción neurológica focal y anomalías neurosensoriales).
Este hallazgo apoya la necesidad de hacer un control cuidadoso de estos pacientes con seguimiento neurológico continuo en el marco o en estrecha asociación con una clínica multidisciplinaria para sobrevivientes de cáncer.
Las complicaciones neurológicas que a veces se presentan en los sobrevivientes adultos de cáncer infantil son las siguientes:
Crisis convulsivas. Es posible que la presentación de crisis convulsivas sea secundaria al efecto de la masa tumoral dentro del SNC o el resultado de terapias neurotóxicas dirigidas al SNC.
En 1876 sobrevivientes a 5 años de tumores del SNC del estudio CCSS, la incidencia de crisis convulsivas aumentó de 27 % en sobrevivientes a 5 años desde el diagnóstico a 41 % en sobrevivientes a 30 años desde el diagnóstico. Las crisis convulsivas de aparición tardía se relacionaron con radiación de 50 Gy dirigidos al lóbulo frontal (coeficiente de riesgos instantáneos [CRI], 1,8) y radiación dirigida al lóbulo temporal de manera dependiente de la dosis (CRI, 1,9 para 1–49 Gy; CRI, 2,2 para >50 Gy). Otros factores de riesgo relacionados con crisis convulsivas de aparición tardía incluyeron recidiva (CRI, 2,3), presentación de un meningioma (CRI, 2,6) y antecedentes de accidente cerebrovascular (CRI, 2,0). El riesgo de crisis convulsivas fue más elevado en los sobrevivientes que en los hermanos (CRI, 12,7).[86]
Entre los sobrevivientes de leucemia infantil en el estudio de CCSS (N = 4151; 64,5 % tratados con irradiación craneal), 6,1 % notificaron la presentación de un trastorno convulsivo y que las crisis convulsivas ocurrieron más de 5 años después del diagnóstico en 51 % de estos pacientes.[87]
Leucoencefalopatía. Se notificó leucoencefalopatía clínica o radiográfica después de la irradiación craneal y la administración de dosis altas de metotrexato sistémico. Los pacientes más jóvenes y aquellos tratados con dosis de radiación craneal mayores de 24 Gy son más vulnerables a presentar volúmenes reducidos de sustancia blanca relacionados con la leucoencefalopatía.[53,58,88,89] Los cambios en la sustancia blanca a veces se acompañan de otras anomalías en las neuroimágenes, como calcificaciones distróficas, lagunas y atrofia encefálicas.
Neuropatía periférica. Los alcaloides de vinca (vincristina y vinblastina) y el cisplatino pueden causar neuropatía periférica.[90-92] Esta afección se presenta durante el tratamiento, y suele mejorar o desaparecer después de su conclusión.[90] Sin embargo, las dosis acumuladas más altas de vincristina o metotrexato intratecal se relacionaron con deficiencias neuromusculares en los sobrevivientes a largo plazo de LLA infantil; ello indica que los efectos persistentes de estos fármacos pueden afectar el estado funcional de los sobrevivientes que envejecen.[90]
En los sobrevivientes adultos de tumores extracraneales sólidos en la niñez (mediana de tiempo desde el diagnóstico, 25 años), la evaluación estandarizada del funcionamiento neuromuscular reveló insuficiencias motoras relacionadas con la exposición a la vincristina y deterioro sensorial en relación con la exposición al cisplatino.[91] En los sobrevivientes con discapacidades sensoriales, se observó una prevalencia más alta de limitaciones en el desempeño funcional, relacionadas con restricciones en la capacidad de resistencia y movilidad. Estos estudios ponen de relieve la importancia de la evaluación y la derivación a servicios de rehabilitación para optimizar los desenlaces funcionales en los sobrevivientes a largo plazo.
Accidente cerebrovascular. Los sobrevivientes de tumores del SNC en la niñez tienen un riesgo 43 veces más elevado de accidentes cerebrovasculares en comparación con los hermanos.[42,93] La radioterapia craneal (dependiente de la dosis), los valores iniciales de arteroesclerosis, la hipertensión y la etnia afroamericana son factores de riesgo identificados.[94-96] (Para obtener información sobre los accidentes cerebrovasculares, consultar la sección de este sumario sobre Enfermedad cerebrovascular.
Hipersomnia (somnolencia diurna) o narcolepsia). En una revisión retrospectiva de pacientes de tumor de encéfalo tratados en el SJCRH, los investigadores identificaron a 39 de 2336 pacientes con diagnóstico de hipersomnia o narcolepsia, para una tasa de prevalencia de 1670 casos por 100 000, que es mucho más alta que una tasa de prevalencia de 20 a 50 casos por 100 000 notificados en la población general. Es posible que esto sea una subestimación en los sobrevivientes de tumores de encéfalo infantiles porque muchos pacientes con síntomas leves a moderados, como fatiga y trastornos del sueño, a veces no son reconocidos o referidos a un especialista del sueño. La hipersomnia o narcolepsia se diagnosticó en el momento de una mediana de 6 años (amplitud, 0,4–13,2 años) desde el diagnóstico del tumor y 4,7 años (amplitud, 1,5–10,4 años) desde la radiación craneal. La ubicación del tumor en la línea media y el uso de medicamentos antiepilépticos se correlacionaron con hipersomnia o narcolepsia, mientras que una dosis de radiación superior a 30 Gy tendió a ser significativa. La ubicación del tumor en la fosa posterior se relacionó con un riesgo reducido de hipersomnia. El tratamiento de la hipersomnia o narcolepsia se debe individualizar y la intervención farmacológica con estimulantes es, en ocasiones, beneficiosa.[97]
En una evaluación inicial de 82 sobrevivientes de tumores de SNC infantil (mediana de edad, 13,8 años) que participaban en un ensayo controlado aleatorizado sobre neurorretroalimentación, 48 % de los sobrevivientes refirieron problemas para dormir y obtuvieron puntajes significativamente peores que la norma en la Sleep Disturbance Scale for Children en las subescalas de inicio y mantenimiento del sueño, de somnolencia excesiva y en la escala total. Los problemas emocionales y la hiperactividad o falta de atención fueron factores de riesgo potenciales independientes para los problemas de sueño. Los problemas de sueño se relacionaron también con un peor funcionamiento ejecutivo notificado por los padres.[98]
Otras secuelas neurológicas. En un informe del CCSS en el que se compararon los efectos tardíos neurológicos autonotificados de 4151 sobrevivientes adultos de LLA infantil con sus hermanos, los sobrevivientes tuvieron un riesgo elevado de aparición tardía de problemas de coordinación, problemas motrices, crisis convulsivas y cefaleas. La incidencia general acumulada fue de 44 % a los 20 años. Las cefaleas intensas fueron las más frecuentes, con una incidencia acumulada de 25,8 % a los 20 años, seguida de disfunción neurológica focal (21,2 %) y crisis convulsivas (7 %). Los niños tratados con regímenes que incluían irradiación craneal para la LLA y los que presentaron una recaída tuvieron un aumento de riesgo de secuelas neurológicas de aparición tardía.[87]
En un estudio transversal en el que se evaluó la morbilidad neurológica y la calidad de vida de 162 sobrevivientes de LLA infantil (mediana de edad en el momento de la evaluación, 15,7 años; mediana de tiempo a partir de la conclusión del tratamiento, 7,4 años) de acuerdo con un examen neurológico, se presentaron síntomas neurológicos en 83 % de los sobrevivientes, pero la morbilidad relacionada con los síntomas fue baja y la calidad de vida fue alta en la mayoría de ellos. Los síntomas notificados con más frecuencia fueron neuropatía (63 %), cefalea (46,9 %), mareo (33,3 %) y dorsalgia (22,8 %). El sexo femenino, haber recibido 10 dosis o más de quimioterapia intratecal, la irradiación craneal, leucemia en el SNC en el momento del diagnóstico y antecedentes de recaída de la LLA se relacionaron con morbilidad neurológica.[7]
Los estudios de neuroimaginología de sobrevivientes de LLA que recibieron irradiación y aquellos que no la recibieron exhiben una variedad de anomalías del SNC, como leucoencefalopatía, lagunas encefálicas, atrofia encefálica y calcificaciones distróficas (microangiopatía mineralizante). Entre estas, las anomalías en la integridad y el volumen de la sustancia blanca cerebral se correlacionaron con los desenlaces neurocognitivos.[50,58,88,89]
También se observaron cavernomas en sobrevivientes de LLA infantil tratados con irradiación craneal. Se ha especulado que son el resultado de procesos angiogénicos en oposición a oncogénicos.[99]
En 1876 sobrevivientes a 5 años de tumores del SNC del estudio CCSS, la incidencia acumulada de cefaleas aumentó de 38 % a los 5 años del diagnóstico a 53 % a 30 años del diagnóstico. De modo similar, los problemas de coordinación aumentaron de 21 % a los 5 años a 53 % a los 30 años del diagnóstico; las alteraciones motoras aumentaron de 21 a 35 % durante este período. El aumento de riesgo de alteraciones motoras se relacionó con la recidiva tumoral (CRI, 2,6), presentación de un meningioma (CRI, 2,3) y accidente cerebrovascular (CRI, 14,9). Los desenlaces neurosensoriales adversos también aumentaron durante este período; la incidencia acumulada de hipoacusia aumentó de 9 % a los 5 años a 23 % a los 30 años; la incidencia acumulada de acúfenos aumento de 8 % a los 5 años a 21 % a los 30 años y la incidencia acumulada de vértigo aumento de 9 % a los 5 años a 17 % a los 30 años. Los riesgos de deterioro motor (CRI, 7,6) e hipoacusia (CRI, 18,4) fueron elevados en comparación con los de los hermanos.[86]
En el Cuadro 3 se resumen los efectos tardíos en el SNC y los exámenes de detección del estado de salud relacionados.
Cuadro 3. Efectos tardíos en el sistema nervioso centrala
Tratamiento predisponente
Efectos neurológicos
Evaluación del estado de salud
CI = coeficiente intelectual; IT = intratecal; IV = intravenoso.
Antecedentes: déficits cognitivos, motrices o sensoriales, crisis convulsivas
Examen neurológico
Radiación que afecta las estructuras cerebrovasculares
Complicaciones cerebrovasculares (accidente cerebrovascular, enfermedad de Moyamoya, vasculopatía cerebral oclusiva)
Antecedentes: trastornos neurológicos transitorios o permanentes
Presión arterial
Examen neurológico
Neurocirugía en el encéfalo
Déficits motrices o sensoriales (parálisis, trastornos del movimiento, ataxia, problemas oculares [parálisis de los nervios oculares, paresia de la mirada, nistagmo, papiledema, atrofia óptica]); crisis convulsivas
Examen neurológico
Evaluación neurológica
Neurocirugía en el encéfalo
Hidrocefalia, disfunción de la derivación
Radiografía del abdomen
Evaluación neuroquirúrgica
Neurocirugía en la columna vertebral
Vejiga neurogénica, incontinencia urinaria
Antecedentes: hematuria, urgencia o frecuencia urinarias, incontinencia o retención urinaria, disuria, nocturia, flujo urinario anormal
Metotrexato (dosis alta, IV o IT), citarabina (dosis alta, IV o IT), radiación que afecta el encéfalo, neurocirugía en el encéfalo
Déficits neurocognitivos (función ejecutiva, memoria, atención, velocidad de procesamiento, etc.), déficits de aprendizaje, disminución del CI, cambios de comportamiento
Evaluación del progreso educativo y vocacional
Evaluación neuropsicológica formal
Psicosociales
Muchos sobrevivientes de cáncer infantil notifican una reducción de la calidad de vida u otras consecuencias psicosociales adversas. Los datos probatorios de una adaptación psicosocial adversa después del cáncer infantil se derivaron de una variedad de fuentes que abarcan desde desenlaces notificados por pacientes o sus representantes hasta datos de desenlaces de registros poblacionales. Las primeras a veces son limitadas por el tamaño pequeño de la muestra, el sesgo de selección de la cohorte y el sesgo de participación, así como por la variación de métodos y lugares (encuestas clínicas vs. encuestas a distancia) de las evaluaciones. Las últimas a menudo no se correlacionan bien con las características clínicas y de tratamiento para permitir la identificación de sobrevivientes con riesgo alto de déficits psicosociales.
Los sobrevivientes con déficits neurocognitivos son particularmente vulnerables a desenlaces psicosociales adversos que afectan el logro de la idoneidad social esperada en la edad adulta.
En un estudio poblacional de adultos sobrevivientes de tumores del SNC diagnosticados en la niñez o la adolescencia, los sobrevivientes tuvieron desenlaces significativamente más precarios en las funciones de autopercepción y autoestima que la población general. El sexo femenino, las secuelas físicas visibles, el tipo específico de tumor y el tratamiento con radioterapia craneal fueron pronósticos de los desenlaces precarios en la autopercepción.[100]
En una serie de sobrevivientes de neoplasias malignas del SNC (n = 802) notificada por el CCSS, los múltiples indicadores de resultados adversos de adaptación adulta exitosa (logro educativo, ingresos, empleo y estado civil) fueron más prevalentes en los sobrevivientes que notificaron una disfunción neurocognitiva.[4]
En conjunto, en los estudios en los que se evalúan los desenlaces psicosociales de los sobrevivientes de tumores del SNC se indican déficits en competencia social que empeoran con el tiempo.[101] Estos incluyen problemas por el rechazo de pares y el aislamiento en la niñez o la adolescencia, así como la incapacidad para cultivar amistades y mantener relaciones románticas como adultos.
En un estudio del CCSS en el que se evaluaron los factores pronósticos del estado de vida independiente en todos los grupos diagnósticos, fue menos probable que los sobrevivientes adultos de cáncer infantil con efectos tardíos neurocognitivos, psicológicos o físicos llevaran una vida independiente como adultos que los hermanos del grupo de control.[47]
En un estudio de la St. Jude Lifetime Cohort con 224 sobrevivientes de tumores del SNC (mediana de edad actual, 26 años; mediana de tiempo desde el diagnóstico, 18 años), el deterioro neurocognitivo se relacionó de forma significativa con logros educativos inferiores, desempleo y ausencia de vida independiente.[14]
En una serie con 1560 sobrevivientes adolescentes de LLA infantil tratados con quimioterapia sola, en el CCSS se identificó una proporción importante de sobrevivientes que todavía experimentaban problemas de tozudez, desatención-hiperactividad y aislamiento social, que se relacionaron con un aumento de riesgo de necesitar educación especial y predijeron logros educacionales reducidos en la edad adulta.[70]
Los sobrevivientes de cáncer infantil también tienen riesgo de presentar síntomas de sufrimiento psicológico. En un estudio longitudinal de más de 4500 sobrevivientes, se encontraron subgrupos de sobrevivientes con riesgo de presentar síntomas persistentes y crecientes de ansiedad y depresión durante un período de 16 años. Los sobrevivientes que notificaron dolor y empeoramiento del estado de salud estaban en mayor riesgo de presentar, con el tiempo, síntomas de ansiedad, depresión y somatización.[102]
Los sobrevivientes adultos de cáncer infantil también tienen riesgo de presentar ideación suicida en comparación con los hermanos; es más probable que los sobrevivientes de tumores en el SNC notifiquen pensamientos suicidas. En un estudio del CCSS en el que se evaluó la prevalencia de la ideación suicida recurrente en 9128 adultos sobrevivientes a largo plazo de cáncer infantil, estos fueron más propensos a notificar ideas suicidas tardías (oportunidad relativa [OR], 1,9; IC 95 %, 1,5–2,5) e ideas suicidas recurrentes (OR, 2,6; IC 95 %, 1,8–3,8) que sus hermanos. Los antecedentes de crisis convulsivas de los sobrevivientes se relacionaron con el doble de probabilidad de presentar ideación suicida.[103] En un estudio poblacional en el que se evaluó el suicidio entre adultos tratados por cáncer antes de los 25 años, el riesgo absoluto fue bajo (24 casos entre 3375 defunciones), pero los CRI de suicidio aumentaron entre quienes se trataron por cáncer en la niñez (0–14 años; CRI, 2,5 IC 95 %, 1,7–3,8) y en la adolescencia y la adultez temprana (15–24 años; CRI, 2,3; IC 95 %, 1,2–4,6).[104]
Las afecciones crónicas también pueden afectar aspectos de la salud psicológica. En un estudio en el que se evaluaron las consecuencias psicológicas en sobrevivientes a largo plazo tratados con TCMH, 22 % de los sobrevivientes y 8 % de los hermanos del grupo de control notificaron resultados adversos. El sufrimiento somático fue la afección más prevalente y afectó a 15 % de los sobrevivientes de TCMH, lo que representa un riesgo tres veces más alto que el riesgo de los hermanos. Los sobrevivientes de TCMH con afecciones graves potencialmente mortales y EICH activa crónica tuvieron un riesgo doble de sufrimiento somático.[105] En un informe del CCSS, se notificó que la presencia de afecciones pulmonares, endocrinas y cardíacas crónicas en una muestra de 5021 adultos sobrevivientes de cáncer infantil, se vinculó con un aumento de riesgo de síntomas de sufrimiento psicológico.[106]
En una investigación del CCSS en la que se evaluaron los desenlaces psicológicos y educativos a largo plazo en sobrevivientes de neuroblastoma, se observó que los sobrevivientes tenían riesgo elevado de alteraciones psicológicas que se relacionaron con el uso de servicios de educación especial y menores logros académicos. La presencia de 2 o más afecciones crónicas, pero no la presencia de exposiciones terapéuticas comunes, fue predictiva de las alteraciones psicológicas. En concreto, la enfermedad pulmonar predijo alteraciones en los 5 dominios psicológicos, mientras que la enfermedad endocrina y la neuropatía periférica predijo cada una alteraciones en 3 dominios.[107]
La incorporación de exámenes de detección psicológicos en las consultas médicas de los sobrevivientes de cáncer infantil puede ser valiosa; sin embargo, la limitación de tales evaluaciones a quienes vuelven a los consultorios de seguimiento a largo plazo quizás produzca una submuestra sesgada de los sobrevivientes con más dificultades y sea más difícil establecer tasas precisas de prevalencia. En una revisión de la adaptación conductual, emocional y social de los sobrevivientes de tumores encefálicos infantiles, se ilustra este punto: la prevalencia de la adaptación psicológica inadecuada oscila entre 25 y 93 %.[108] En un estudio de 101 sobrevivientes adultos de cáncer infantil, se realizaron exámenes de detección sistemáticos de los aspectos psicológicos durante una evaluación anual de rutina en el consultorio de supervivencia del Dana Farber Cancer Institute. En la Symptom Checklist 90 Revised, 32 personas obtuvieron un resultado positivo (lo que indica sufrimiento psicológico) y 14 personas notificaron por lo menos un síntoma suicida. Los factores de riesgo de sufrimiento psicológico fueron, entre otros, la insatisfacción de las personas con su apariencia física, la salud física precaria y el tratamiento con irradiación craneal. En este estudio, el instrumento demostró ser útil en el entorno de una visita al consultorio porque la evaluación sistemática de los aspectos psicológicos se completó en menos de 30 minutos. Además, 80 % de los sobrevivientes no presentaron dificultades al completar la tarea.[109] Estos datos apoyan la viabilidad y la importancia de la evaluación constante de los trastornos psicosociales en un entorno clínico.
A pesar del exceso de tensiones relacionadas con el diagnóstico de cáncer y su tratamiento, en general, en los estudios se revelan índices bajos de síntomas de tensión postraumática y trastorno por tensión postraumática (TTPT) en niños con cáncer: por lo habitual, estos no son más altos que los de niños sanos en las comparaciones.[110] El estilo de adaptación del paciente y los padres son factores determinantes importantes de TTPT en el entorno de la oncología pediátrica.[111,112]
Se notificó que la prevalencia de TTPT y síntomas de tensión postraumática es de 15 a 20 % en los adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer infantil, con cálculos variables según los criterios utilizados para definir estas afecciones.[113]
Los sobrevivientes con TTPT notificaron más problemas psicológicos y creencias negativas acerca de su enfermedad y estado de salud que aquellos sin este trastorno.[114,115]
Un subconjunto de sobrevivientes adultos (9 %) que participaron en el CCSS notificó deterioro funcional o sufrimiento clínico además del conjunto de síntomas compatibles con un diagnóstico completo de TTPT. Esto fue significativamente más frecuente en los sobrevivientes que en las comparaciones con los hermanos.[116] En este estudio, el TTPT se relacionó estrechamente con ser soltero, tener ingresos anuales inferiores a $20 000, estar desempleado, haber cursado estudios secundarios o inferiores y ser mayor de 30 años. En particular, los sobrevivientes tratados con irradiación craneal antes de los 4 años tuvieron un riesgo alto de TTPT. El tratamiento intensivo del cáncer también se relacionó con un aumento del riesgo de TTPT pleno.
Dado que evitar lugares y personas relacionadas con el cáncer forma parte del TTPT, el síndrome puede interferir con la capacidad de obtener una atención de la salud adecuada. Aquellas personas con TTPT perciben mayores amenazas actuales para su vida o la vida de sus hijos. Otros factores de riesgo son funcionamiento familiar deficiente, disminución del apoyo social y factores de tensión que no se relacionan con el cáncer.[117]
Consecuencias psicosociales en niños, adolescentes y adultos jóvenes sobrevivientes de cáncer
La mayor parte de la investigación sobre los efectos tardíos después del cáncer se centró en personas que presentaron cáncer durante la niñez. Se sabe poco acerca del efecto específico de un diagnóstico de cáncer que se presenta en la adolescencia o del efecto del cáncer infantil en los desenlaces psicosociales de los adolescentes y adultos jóvenes (AAJ).
Datos probatorios (consecuencias psicosociales en sobrevivientes de cáncer AAJ):
Se comparó a sobrevivientes adultos de cáncer diagnosticado durante la adolescencia (entre los 15 y 18 años) (N = 825) con una muestra ajustada por edad de la población general y un grupo de control de adultos sin cáncer.[118]
Las mujeres sobrevivientes de cáncer en la adolescencia alcanzaron menos hitos de desarrollo psicosexual, como tener su primer novio, o lo hicieron más tarde.
Fue más probable que los sobrevivientes vivieran con sus padres que los controles del mismo sexo.
Fue menos probable que los sobrevivientes de cáncer se hubieran casado o tenido hijos. Los sobrevivientes eran mucho más grandes en el momento de casarse por primera vez y en el momento del nacimiento de su primer hijo que aquellos controles de la muestra ajustada por edad.
Los sobrevivientes de esta cohorte estaban mucho menos satisfechos con su vida y su salud en términos generales que las personas de un grupo de control de la comunidad. El deterioro de la satisfacción en general y la relacionada con la salud se vinculó con efectos tardíos somáticos, síntomas de depresión y ansiedad, y tasas más bajas de crecimiento postraumático.[119]
En una encuesta con 4054 AAJ sobrevivientes de cáncer y 345 592 entrevistados sin antecedentes de esta enfermedad, se notificaron los siguientes resultados:[120]
Los sobrevivientes AAJ de cáncer presentaron mayores probabilidades de fumar (26 vs. 18 %), ser obesos (31 vs. 27 %) y sufrir de afecciones crónicas como enfermedad cardiovascular (14 vs. 7 %), hipertensión (35 vs. 9 %), asma (15 vs. 8 %), incapacidades (36 vs 18 %) y salud mental precaria (20 vs. 10 %).
También fue menos probable que recibieran atención médica debido al costo (24 vs. 15 %).
En el CCSS, se evaluaron los desenlaces en 2979 adolescentes sobrevivientes de cáncer y de 649 hermanos de sobrevivientes de cáncer para determinar la incidencia de dificultades en 6 dominios conductuales y sociales (depresión o ansiedad, empecinamiento, déficit de atención, conflicto con los pares o aislamiento social, comportamientos antisociales y aptitudes sociales).[121]
Los sobrevivientes tuvieron una probabilidad 1,5 veces más alta (IC 95 %, 1,1–2,1) que los hermanos de presentar síntomas de depresión o ansiedad, y 1,7 veces más alta de exhibir comportamientos antisociales que los hermanos (IC 95 %, 1,3–2,2).
Los puntajes en los dominios de depresión o ansiedad, déficit de atención y comportamiento antisocial fueron significativamente elevados en los adolescentes tratados por leucemia o tumores del SNC comparados con los puntajes de los hermanos.
Además, los sobrevivientes de neuroblastoma tuvieron dificultades en los dominios de depresión o ansiedad y comportamiento antisocial.
Los tratamientos dirigidos al SNC (radioterapia craneal o metotrexato intratecal) fueron factores de riesgo específicos de desenlaces conductuales adversos.
En otro estudio del CCSS, se evaluó el funcionamiento psicológico y neurocognitivo de 2589 sobrevivientes a largo plazo de un cáncer diagnosticado cuando eran adolescentes o adultos jóvenes.[122]
En comparación con la cohorte de hermanos, los sobrevivientes que recibieron el diagnóstico siendo adolescentes o adultos jóvenes notificaron tasas más altas de depresión (OR, 1,55; IC 95 %, 1,04–2,30) y ansiedad (OR, 2,00; IC 95 %, 1,17–3,43) y más problemas cognitivos que afectaban el rendimiento funcional (OR, 1,72; IC 95 %, 1,21–2,43), la regulación emocional (OR, 1,74; IC 95 %, 1,26–2,40) y la memoria (OR, 1,44; IC 95 %, 1,09–1,89).
Los sobrevivientes de linfoma y sarcoma que recibieron el diagnóstico durante la adolescencia tardía tuvieron menor riesgo de problemas psicosociales y neurocognitivos en comparación con quienes recibieron el diagnóstico antes de los 11 años de edad. Estos desenlaces no difirieron según la edad en el momento del diagnóstico en los sobrevivientes de leucemia o tumores del SNC.
Fue menos probable que aquellos sobrevivientes que recibieron el diagnóstico cuando eran adolescentes o adultos jóvenes obtuvieran una educación universitaria, trabajaran a tiempo completo, contrajeran matrimonio o vivieran de forma independiente en comparación con sus hermanos del grupo de control; los desenlaces en el dominio social se relacionaron con síntomas neurocognitivos.
En un estudio de seguimiento del CCSS se evaluaron los perfiles de síntomas comórbidos de 3993 adolescentes (13–17 años) tratados por cáncer.[123] En el análisis de perfil latente se identificaron cuatro perfiles de síntomas:
Sin síntomas importantes.
Síntomas internalizados elevados (ansiedad o depresión, retraimiento social y problemas de atención).
Síntomas externalizados elevados (comportamiento obstinado y problemas de atención).
Síntomas internalizados y externalizados elevados.
Los resultados generales apoyan la idea de que los síntomas emocionales y sociales de comportamiento se suele presentar en forma simultánea en los adolescentes sobrevivientes, y se vinculan con exposiciones al tratamiento (radiación craneal, corticoesteroides y metotrexato) y efectos tardíos (obesidad, dolor relacionado con el cáncer y alteraciones sensoriales).
El diagnóstico de cáncer infantil a veces afecta los desenlaces psicológicos y el logro de la independencia funcional y social que se espera en los adultos. En varias investigaciones se demostró que los sobrevivientes de tumores del SNC infantil son particularmente vulnerables.[124,125]
Datos probatorios (independencia funcional y social):
En un estudio de 665 sobrevivientes de tumores del SNC (54 % varones; 52% tratados con radioterapia craneal; mediana de edad, 15 años; y 12 años desde el diagnóstico), los investigadores del CCSS observaron los siguientes resultados:[124]
Casi 50 % de los sobrevivientes presentaron dificultades sociales en las relaciones con sus pares que excedían las dificultades de los sobrevivientes de tumores sólidos y de los hermanos del grupo de control.
La exposición a radiación craneal predijo las relaciones sociales y de pares; las alteraciones cognitivas mediaron la relación entre todos los desenlaces sociales y la radiación craneal.
En el St. Jude Lifetime Cohort Study se investigó la independencia funcional y social en 306 sobrevivientes de tumores del SNC (astrocitoma [n = 130], meduloblastoma [n = 77], ependimoma [n = 36], y otros [n = 63]; mediana de edad, 25 años; y tiempo desde el diagnóstico, 16,8 años).[125]
Solo 40 % de los sobrevivientes a largo plazo en esta cohorte lograron la independencia completa como adultos.
Los factores predictores de la falta de independencia fueron la irradiación craneoespinal, los antecedentes de hidrocefalia con derivación, y una menor edad en el momento del diagnóstico.
Además de la alteración en el puntaje de CI, las limitaciones funcionales en la capacidad aeróbica, la flexibilidad y la función física adaptativa se relacionaron de manera significativa con la falta de independencia.
El aislamiento social en la adolescencia se relacionó con obesidad e inactividad física en los adultos.[126] Como resultado, estos problemas psicológicos pueden aumentar el riesgo futuro de afecciones crónicas y sustentan la necesidad de que, de forma rutinaria, se realicen exámenes de detección y se traten los problemas psicológicos después del tratamiento del cáncer.
Debido a los retos que enfrentan los adolescentes y los adultos jóvenes en el momento del diagnóstico del cáncer y durante el seguimiento a largo plazo, quizá sea útil que este grupo acceda a programas que aborden los aspectos psicosociales, educativos y vocacionales únicos que afectan su transición a la supervivencia.[127,128]
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