martes, 21 de enero de 2020

Identifican una cincuentena de medicamentos no oncológicos capaces de eliminar células cancerígenas

21-01-2020
Científicos del Broad Institute of MIT y el Harvard and Dana-Farber Cancer Institute descubren que medicamentos desarrollados inicialmente para la diabetes o para reducir el colesterol o la inflamación, son capaces de actuar contra el cáncer.

Los medicamentos para la diabetes, la inflamación, el alcoholismo, e incluso para el tratamiento de la artritis en los perros, también pueden eliminar las células cancerosas en el laboratorio, según un estudio realizado por científicos del Broad Institute of MIT y el Harvard and Dana-Farber Cancer Institute que acaba de ser publicado en la revista Nature Cancer.

Los investigadores analizaron sistemáticamente miles de compuestos farmacológicos ya desarrollados y encontraron cerca de 50 que previamente no habían reconocido la actividad contra el cáncer. Los sorprendentes hallazgos, que también revelaron nuevos mecanismos y objetivos farmacológicos, sugieren una posible forma de acelerar el desarrollo de nuevos medicamentos contra el cáncer o reutilizar los medicamentos existentes para tratar el cáncer.

"Pensamos que tendríamos suerte si encontrábamos un solo compuesto con propiedades anticancerígenas, pero nos sorprendió encontrar tantos", ha explicado Todd Golub, director científico y director del Programa de Cáncer en el Broad Institute, investigador de Genética del Cáncer Humano en Dana-Farber, y profesor de pediatría en la Facultad de Medicina de Harvard.

Se trata del estudio más grande que hasta ahora se ha servido del `Centro de Reutilización de Medicamentos´ (Drug Repurposing Hub) del Broad Institute, una colección que actualmente comprende más de 6.000 medicamentos y compuestos existentes que están aprobados por la FDA o han demostrado ser seguros en ensayos clínicos (en el momento del estudio contenía 4.518 medicamentos).

Históricamente, los científicos han encontrado nuevos usos para algunos medicamentos existentes, como el descubrimiento de los beneficios cardiovasculares de la aspirina. "Creamos el `Centro de Reutilización´ para permitir a los investigadores hacer este tipo de descubrimientos fortuitos de una manera más deliberada", ha declarado el primer autor del estudio Steven Corsello, oncólogo en Dana-Farber, miembro del laboratorio Golub y fundador del Drug Repurposing Hub.

Los investigadores probaron todos los compuestos en el `Centro de Reutilización de Medicamentos´ en 578 líneas celulares de cáncer humano de la Cancer Cell Line Encyclopedia (CCLE) del Broad Institute. Utilizando un método de código de barras molecular conocido como PRISM, que se desarrolló en el laboratorio Golub, los investigadores etiquetaron cada línea celular con un código de barras de ADN, lo que les permitió agrupar varias líneas celulares en cada fuente y realizar un experimento más rápido. Luego, el equipo expuso cada grupo de células con código de barras a un único compuesto de la biblioteca de reutilización, y midió la tasa de supervivencia de las células cancerosas.

Encontraron cerca de 50 medicamentos no oncológicos, incluidos los desarrollados inicialmente para reducir el colesterol o reducir la inflamación, que eliminaron algunas células cancerosas, mientras que dejaron a otras sin efecto.

Algunos de los compuestos actuaron contra el cáncer de maneras inesperadas. "La mayoría de los medicamentos contra el cáncer existentes bloquean las proteínas, pero estamos descubriendo que los compuestos pueden actuar a través de otros mecanismos", ha indicado Corsello. Algunos de los medicamentos identificadod parecen actuar no inhibiendo una proteína sino activando una proteína o estabilizando una interacción proteína-proteína. Por ejemplo, el equipo descubrió que casi una docena de medicamentos no oncológicos mataron las células cancerosas que expresan una proteína llamada PDE3A al estabilizar la interacción entre PDE3A y otra proteína llamada SLFN12, un mecanismo previamente desconocido para algunos de estos medicamentos.

Estos mecanismos inesperados fueron más fáciles de encontrar utilizando el enfoque basado en células del estudio, que mide la supervivencia celular, que a través de los métodos tradicionales de detección de alto rendimiento no basados en células, según Corsello.

La mayoría de los medicamentos no oncológicos que mataron a las células cancerosas en el estudio lo hicieron al interactuar con un objetivo molecular previamente no reconocido. Por ejemplo, el medicamento antiinflamatorio tepoxalina, desarrollado originalmente para su uso en personas pero aprobado para el tratamiento de la osteoartritis en perros, eliminó las células cancerosas al alcanzar un objetivo desconocido en las células que sobreexpresan la proteína MDR1, que comúnmente impulsa la resistencia a los medicamentos de quimioterapia.

Los investigadores también pudieron predecir si ciertos medicamentos podrían matar cada línea celular al observar las características genómicas, como las mutaciones y los niveles de metilación, que se incluyeron en la base de datos CCLE. Esto sugiere que estas características podrían usarse algún día como biomarcadores para identificar a los pacientes que probablemente se beneficiarán de ciertos medicamentos. Por ejemplo, el fármaco de dependencia al alcohol disulfiram (Antabuse) eliminó las líneas celulares que portaban mutaciones que causan el agotamiento de las proteínas de la metalotioneína. Los compuestos que contienen vanadio, desarrollados originalmente para tratar la diabetes, mataron las células cancerosas que expresaban el transportador de sulfato SLC26A2.

"Las características genómicas nos dieron algunas hipótesis iniciales sobre cómo podrían estar actuando los medicamentos, que luego podemos volver a estudiar en el laboratorio", ha indicado Corsello, que ha añadido que "nuestra comprensión de cómo estos medicamentos matan las células cancerosas nos da un punto de partida para desarrollar nuevas terapias".

Los investigadores esperan estudiar los compuestos del `Centro de Reutilización de Medicamentos´ en más líneas celulares de cáncer y hacer crecer el centro para incluir aún más compuestos que se han probado en humanos. El equipo también continuará analizando la gran cantidad de datos de este estudio, que se han compartido abiertamente con la comunidad científica, para comprender mejor qué impulsa la actividad selectiva de los compuestos.