Alterar la interferencia por ARN para inhibir proteínas tumorales - DiarioMedico.com

Rubén Ferreira, Alejandra Garibotti, Sonia Pérez, Álvaro Somoza, Margarita Alvira, Santiago Grijalvo, Anna Aviñó y Ramón Eritja. (1 de 2)
Rubén Ferreira, Alejandra Garibotti, Sonia Pérez, Álvaro Somoza, Margarita Alvira, Santiago Grijalvo, Anna Aviñó y Ramón Eritja. (DM)

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ESPAÑA
El potencial terapéutico de esta tecnología es muy alto
Alterar la interferencia por ARN para inhibir proteínas tumorales
Valerse de modificaciones químicas inducidas en el proceso de interferencia por ARN es una de las vías de estudio más prometedoras en cáncer. La inhibición de proteínas directamente vinculadas con el desarrollo tumoral, gracias a esta tecnología, está en el punto de mira.

José A. Plaza - Miércoles, 16 de Junio de 2010 - Actualizado a las 00:00h.


La interferencia por ARN se incorporó al lenguaje científico en 1998, cuando Andrew Fire y Craig Mello publicaron en Nature la descripción de cómo el ARN de doble cadena podía controlar la expresión génica de manera muy eficiente. Doce años después, esta tecnología se ha convertido en uno de los abordajes terapéuticos con más potencial en cáncer gracias a la posibilidad de inhibir completamente una determinada proteína.

El Instituto Madrileño de Estudios Avanzados en Nanociencia (Imdea) ha colaborado con un grupo del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) para mejorar esta técnica. Una publicación en Chemical Communications, que revela una serie de modificaciones químicas que potencian la efectividad del proceso, da una idea de las posibilidades de trabajar con el ARN de interferencia. Álvaro Somoza, que trabajó en el IIBB y que ahora desarrolla su trabajo en el Imdea, es uno de los autores principales, junto a Ramón Eritja, que pertenece al centro catalán.

Cómo es el proceso
El proceso de ARN interferente se inicia cuando una doble cadena de ARN de una longitud pequeña (21 nucleótidos) alcanza el citoplasma, donde es reconocido por el complejo proteico RISC. Partiendo de este doble ARN, conocido como pequeño ARN interferente (pARNi), una de las cadenas (llamada acompañante o pasajera) es cortada por la mitad mediante RISC y sus fragmentos son liberados al citoplasma.

Por el contrario, la otra cadena (denominada guía) es incorporada al complejo RISC y utilizada para localizar el ARN mensajero (ARNm), diana presente en el citoplasma. RISC localiza la secuencia del ARNm, se asocia con él y lo corta en dos fragmentos que, de nuevo, son liberados al citoplasma. Así, el complejo RISC se regenera y puede volver a actuar sobre otra copia del ARNm diana.

Los autores describen cómo una pequeña cantidad de pARNis es capaz de degradar muchas copias de ARNm, llegando a bloquear completamente su traducción a la correspondiente proteína; así, la expresión de un gen se ve completamente inhibida.

El potencial terapéutico de esta tecnología es muy alto, especialmente en cáncer. Genes sobreexpresados en esta enfermedad, como Bcl-2, que evita la apoptosis de células tumorales, ejemplifican sus posibilidades: en su caso, la adición de pARNis diseñados con la secuencia del ARNm del Bcl-2 permitiría reducir su expresión a niveles normales y favorecer la apoptosis tumoral.

Pero la interferencia por ARN tiene algunas limitaciones que impiden su aplicación inmediata como terapia, tal y como ha explicado Eritja a Diario Médico. El mayor problema se debe a la baja estabilidad de los pARNi en un ser vivo, ya que son degradados rápidamente por nucleasas, aunque no es el único: lograr que el ARNi penetre en la célula no es sencillo.

Modificaciones químicas
Para superar estas barreras se está trabajando en la introducción de modificaciones químicas en el ARN que confieran a los pARNi una estabilidad extra, permitiendo así que puedan llegar a las células dianas y llevar a cabo su función antes de que sean degradados. Manejar estas alteraciones no es sencillo, ya que pueden disminuir la actividad de los pARNi o dar lugar a procesos adversos.

La colaboración entre el Imdea y el IIBB ha cristalizado en el desarrollo de cambios bioquímicos "que confieren a los pARNi una mayor estabilidad en suero humano sin que se vea afectada la capacidad de inhibición génica". Los investigadores destacan que, a pesar de la sencillez de las modificaciones utilizadas y de haber sido colocadas únicamente en un extremo de la cadena guía, han dado lugar a unos resultados prometedores, lo que las hace muy interesantes en aplicaciones donde se requiera de pARNs estables en suero.

En este trabajo, además, se ha estudiado la interacción de estas modificaciones con el dominio PAZ del complejo proteico RISC, permitiendo recabar información útil para el futuro diseño de modificaciones químicas.

El uso de estas alteraciones estructurales está siendo fundamental para conferir a los pARNis las características necesarias de un producto terapéutico. La estabilidad, la selectividad y la biodistribución de la tecnología se han visto claramente mejoradas gracias esta vía de estudio.

Actuar localmente
Por el momento, los acercamientos terapéuticos se están centrando en zonas locales como el ojo, explica Eritja, "porque es especialmente complicado dirigir el ARN de forma específica". Ya hay en marcha investigaciones con nanopartículas y liposomas como protagonistas, pero habrá que esperar para perfeccionar este proceso. Hasta ese momento, el camino consistirá en profundizar en el estudio de modificaciones químicas que alteren las propiedades de la interferencia por ARN para lograr más afinidad con la proteína que se desea inhibir.



Representación del complejo RISC asociado a la cadena guía (izquierda) y modificaciones empleadas en el estudio (derecha). (2 de 2)
Representación del complejo RISC asociado a la cadena guía (izquierda) y modificaciones empleadas en el estudio (derecha). (DM)