Identifican qué espesa el moco en la fibrosis quística

27/02/2015 - E.P.

Los hallazgos tienen implicación para el desarrollo de nuevos tratamientos

Un equipo dirigido por el profesor de Medicina en la Universidad de California San Francisco, Estados Unidos, John Fahy, ha descubierto por qué la mucosidad en los pulmones de las personas con fibrosis quística (FQ) es espesa, pegajosa y difícil de expectorar, dejando a estos pacientes más vulnerables a la infección pulmonar, como se detalla en un artículo que se publica en 'Science Translational Medicine'.

Fahy y su equipo encontraron que en la FQ, contrariamente a la creencia anterior, la inflamación provoca la formación de nuevos enlaces moleculares dentro de moco, transformándolo de un estado líquido a un lodo elástico. Los científicos también avanzaron en el laboratorio en la exploración de un nuevo enfoque terapéutico potencial para disolver esos enlaces y volver el moco a un estado líquido que es más fácil para limpiar de los pulmones.

La FQ es una enfermedad hereditaria crónica que afecta a los pulmones y el sistema digestivo y para la cual no hay cura. Alrededor de 30.000 niños y adultos en los Estados Unidos la padecen. Fahy señala que la investigación, un esfuerzo de colaboración entre la UCSF, 'University College Dublin' (UCD), en Irlanda, y la Clínica Cleveland (CC), en Ohio, tiene implicaciones para otras enfermedades pulmonares caracterizadas por espesamiento del moco, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma.

Los polímeros, moléculas de origen natural en el moco que forman largas cadenas, son la clave para el descubrimiento. Hasta ahora, los científicos habían pensado que el moco en la FQ es más grueso que el moco saludable, ya que tiene una mayor concentración de polímeros de ADN. Para probar esta idea, estos científicos expusieron muestras de moco tomadas de pacientes con FQ a dos medicaciones actuales: 'Pulmozyme', un medicamento que disuelve los polímeros de ADN, y N-acetilcisteína (NAC), que se dirige a los enlaces disulfuro entre los polímeros de mucina, una proteína que es el constituyente principal de moco.

"Pensamos que 'Pulmozyme' sería más eficaz que NAC en licuar el moco, porque el esputo de la FQ contiene gran cantidad de ADN --apunta Fahy--. Pero para nuestra sorpresa, NAC funcionaba mucho mejor". Usando microscopía confocal, los investigadores descubrieron por qué: el moco de la FQ consiste en un núcleo denso de mucina con una capa de ADN que lo envuelve, como una manta delgada que cubre una almohada sólida. Así, mientras que 'Pulmozyme' hace al moco menos rígido al eliminar el ADN, NAC logra licuarlo mediante la ruptura de la mucina.

Fahy y su equipo investigaron por qué la mucina en la FQ es tan compacta y vieron que los polímeros de mucina se vinculan entre sí transversalmente por enlaces disulfuro recién formados. Fahy comparó los polímeros con troncos flotando en un río. "Los troncos pueden flotar río abajo, siempre y cuando estén flotando independiente -pone como ejemplo. Pero si se atornilla uno al lado de otro, obstruirán el río".

Los investigadores encontraron que la inflamación hace que se formen enlaces disulfuro adicionales cuando polímeros de mucina están expuestos a las moléculas de oxígeno altamente reactivas liberadas por las células inflamatorias en un proceso llamado estrés oxidativo.

Esta observación fue confirmada por un dispositivo inventado por el investigador principal, Leo Shaopeng Yuan, del Instituto Cardiovascular de la UCSF. En cámaras separadas, se expuso la mucosidad de voluntarios sanos al oxígeno puro y el nitrógeno puro: el moco expuesto al oxígeno se volvió grueso y elástico en cuestión de segundos, mientras el expuesto al nitrógeno permaneció líquido.

"Este cambio cualitativo, impulsado por la oxidación, sucede con otros polímeros naturales --señala Fahy--. Por ejemplo, el látex, que comienza líquido como la savia del árbol. Cuando es vulcanizado, un proceso de entrecruzamiento químico, se convierte en el caucho sólido que utilizamos en los neumáticos".

Fahy recuerda que los pacientes que son tratados con oxígeno puro en unidades de cuidados intensivos del hospital desarrollan moco pegajoso. "Esto podría ser una función del oxígeno que se utiliza para su tratamiento", subraya. Por último, el equipo de investigación centró su atención en la posibilidad de crear nuevos tratamientos para la FQ que tendrían como objetivo enlaces disulfuro en polímeros de mucina directa y eficientemente.

NAC, que se dirige a enlaces de polímero de mucina, ya es un medicamento aprobado utilizado para soltar la mucosidad, pero, según Fahy, "hay problemas" con este fármaco, puesto que es , "relativamente débil y huele a huevos podridos".

El miembro del equipo Stefan Oscarson, un químico médico de UCD, diseñó TDG, un compuesto experimental que se dirige a los enlaces disulfuro. TDG licuó muestras de moco de los pacientes con FQ mucho más eficientemente que NAC. Aunque TDG no se puede dar todavía a los seres humanos, el equipo ha solicitado financiación para desarrollar su nuevo enfoque terapéutico prometedor, por lo que quedan por lo menos cinco años de pruebas por delante antes de poder decir que hay un nuevo medicamento.

Fahy augura que el nuevo hallazgo explicará la razón de una mucosidad espesa en otras enfermedades pulmonares conocidas por estar asociados con el estrés oxidativo, incluyendo la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y el asma. "Estamos muy seguros de que hemos descubierto un mecanismo omnipresente", concluye.