Investigación preclínica para conseguir protección del tejido cerebral isquémico tras ictus

Diferentes líneas de investigación farmacológica buscan nuevos tratamientos para la fase aguda y la crónica tras un accidente cerebrovascular.

Enrique Mezquita. Valencia | 23/09/2015 12:39

María Ángeles Moro, catedrática de la Universidad Complutense de Madrid, y Christian Göritz, del Instituto Karolinska. (Enrique Mezquita)

A pesar del esfuerzo durante los últimos 25 años para encontrar estrategias farmacológicas que protejan el tejido cerebral isquémico tras un ictus, hasta el momento no existe ningún tratamiento efectivo. Una opción investigada son los fármacos que actúen sobre nuevas dianas de neuroprotección en fase aguda o como neurorreparadores en la fase crónica, cuando la única terapia hasta ahora es la rehabilitación. Aunque ambas estrategias aún tienen poco reflejo en los tratamientos, son áreas de investigación preclínica muy activas, según se ha puesto de manifiesto en el XXXVI Congreso de la Sociedad Española de Farmacología.

Una de esas líneas de investigación pasa por el receptor AhR o receptor de hidrocarburos aromáticos. Según ha explicado a DM María Ángeles Moro, catedrática de Farmacología en la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid (UCM), "se conoce también como receptor de dioxina, ya que participa en el desarrollo de tumores en respuesta a contaminantes medioambientales como la dioxina y el benzopireno. Lo quese desconocía hasta la fecha era su papel en el cerebro isquémico".

Un equipo de neurofarmacólogos de la UCM, dirigido por Moro, ha demostrado que un metabolito del triptófano, la quinurenina, cuya participación se ha postulado en la depresión y el estrés, se eleva en el cerebro tras el ictus, y activa el receptor AhR, lo que desemboca en el daño del tejido cerebral por acciones proapoptóticas y antineurotróficas.
"En esta investigación, también demostramos que la enzima triptófano dioxigenasa (TDO) es la responsable la síntesis de quinurenina tras el ictus. Así, este trabajo abre nuevas posibilidades de abordaje farmacológico del ictus, con dos nuevas dianas terapéuticas, el receptor AhR y la enzima TDO".

Ensayos clínicos
No obstante, ha matizado, "son necesarios ensayos clínicos con inhibidores de estas dos dianas en pacientes tras ictus para demostrar la aplicabilidad de estas nuevas estrategias en el tratamiento del ictus".

En este sentido, un derivado flavonoide, la trimetoxiflavona, ha demostrado ser un potente neuroprotector por ser antagonista específico de AhR. "Es posible, por tanto, que productos naturales de esta familia química, de los que se han demostrado propiedades beneficiosas a varios niveles, ejerzan sus efectos por inhibición de este receptor". Otras importantes repercusiones del trabajo se refieren "al posible impacto negativo que puede tener la exposición a contaminantes ambientales, capaces de activar AhR, en el pronóstico de los pacientes que han sufrido un ictus".

Pericitos y astrocitos
En cuanto a la fase crónica del ictus, los pericitos y los astrocitos juegan un papel fundamental en la reparación del cerebro dañado. Como ha demostrado el grupo de Christian Göritz, del Instituto Karolinska, recuperan la integridad del tejido lesionado e inician una programa neurogénico capaz de generar nuevas neuronas que reemplacen las que se han perdido por el daño isquémico.

Dentro de las primeras fases, es bien conocido el papel dañino que juega la inflamación, que se dispara por la activación de receptores de la respuesta inmune innata. En concreto, la activación del receptor TLR4 es uno de los pasos más tempranos en el inicio de la inflamación en modelos experimentales de ictus.

Datos presentados en el congreso han demostrado que esta respuesta dependiente de TLR4 desencadena la infiltración al cerebro de neutrófilos que circulan en el torrente sanguíneo, y que es decisiva en la lesión cerebral isquémica. "El desarrollo de herramientas farmacológicas que bloqueen este receptor se postulan así como una posibilidad terapéutica de gran interés en esta enfermedad", ha expuesto María Ángeles Moro, catedrática de Farmacología en la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid.